Somatuline Autogel Inj Loes 120 Mg Fertigspr

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lanreotid, als Acetat

Hilfsstoffe: Wasser für Injektionszwecke, Eisessig (zur pH-Einstellung)

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze

Weisse bis blassgelbe, viskose, übersättigte Lösung

60 mg, 90 mg, 120 mg Lanreotid, als Acetat

Jede Fertigspritze enthält eine übersättigte Lanreotidacetatlösung entsprechend einer Konzentration von 0,246 mg Lanreotidbase/mg Lösung, so dass eine Menge von 60 mg, 90 mg bzw. 120 mg Lanreotid pro Injektion gewährleistet ist.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Somatuline Autogel wird angewendet zur

•Behandlung der Akromegalie bei Patienten, bei denen eine chirurgische Behandlung und/oder eine Radiotherapie keine Normalisierung der Wachstumshormonsekretion bringt oder nicht angewendet werden kann.

•Behandlung von Symptomen bei neuroendokrinen (insbesondere karzinoiden) Tumoren.

•Behandlung von gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET G1 und einer Teilgruppe G2 (Ki67-Index bis zu 10%)) mit Ursprung im Mitteldarm, Pankreas oder unbekannter Primärlokalisation (Enddarm ausgeschlossen) bei erwachsenen Patienten mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Akromegalie

Für Patienten, die erstmals mit einem Somatostatin-Analogon behandelt werden, wird eine Anfangsdosis von 60 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.

Danach sollte die Dosis je nach Ansprechen des Patienten (beurteilt anhand der Besserung der Symptome und/oder einer Reduktion der GH- und/oder IGF-1-Spiegel) angepasst werden.

Wenn die gewünschte therapeutische Wirkung nach 3 Monaten nicht erreicht wird, kann die Dosis erhöht werden. Als Maximaldosis werden 120 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.

Wenn eine vollständige therapeutische Wirkung erreicht wurde (GH-Spiegel unter 1 ng/ml, normaler IGF-1-Spiegel und/oder Verschwinden der Symptome) kann die Dosis verringert werden.

Patienten, die gut auf ein Somatostatin-Analogon eingestellt sind, können mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 oder 56 Tage behandelt werden.

Zum Beispiel können Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 60 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage behandelt werden und Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 90 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage behandelt werden.

Es sollte eine Langzeitüberwachung der Symptome, der GH- und IGF-1-Spiegel durchgeführt werden, soweit klinisch angezeigt. Die Grösse des Tumors ist mittels radiologischer Untersuchungen der Hypophyse regelmässig zu überprüfen.

Symptome bei neuroendokrinen Tumoren

Für Patienten, die erstmals mit einem Somatostatin-Analogon behandelt werden, wird eine Anfangsdosis von 60 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.

Danach sollte die Dosis je nach Besserung der Symptome angepasst werden. Als Maximaldosis werden 120 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.

Patienten, die gut auf ein Somatostatin-Analogon eingestellt sind, können mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 oder 56 Tage behandelt werden.

Zum Beispiel können Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 60 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage behandelt werden und Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 90 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage behandelt werden.

Es sollte eine enge Überwachung der Symptome durchgeführt werden, wenn die Behandlung auf das verlängerte Dosierungsintervall umgestellt wird.

Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore (GEP-NET)

Das empfohlene Dosierungsintervall ist eine Injektion Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage. Zur Tumorkontrolle sollte die Behandlung mit Somatuline Autogel solange wie nötig fortgesetzt werden.

Nieren-/Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Kinder und Jugendliche

Somatuline Autogel wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mangels Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Somatuline Autogel sollte vom medizinischen Fachpersonal tief subkutan in den oberen äusseren Quadranten des Gesässes injiziert werden.

Patienten, die gegen Akromegalie oder Symptome bei neuroendokrinen Tumoren behandelt werden und eine gleich bleibende Dosis Somatuline Autogel erhalten, können sich nach einem angemessenen Training durch das medizinische Fachpersonal das Arzneimittel selbst tief subkutan in den oberen Abschnitt der Oberschenkelaussenseite injizieren oder von einer entsprechend unterwiesenen Person tief subkutan in den oberen äusseren Quadranten des Gesässes verabreichen lassen.

Die Entscheidung, ob die Injektion durch den Patienten selbst oder eine entsprechend unterwiesene Person verabreicht werden kann, liegt beim Arzt.

Unabhängig von der Injektionsstelle, sollte die Haut bei der Injektion nicht gefaltet werden und die Injektionsnadel zügig in ihrer gesamten Länge, senkrecht zur Haut eingeführt werden.

Folgeinjektionen sollten abwechselnd in die rechte oder linke Seite erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Somatostatin oder ähnlichen Peptiden oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lanreotid kann die Motilität der Gallenblase verringern und zur Bildung von Gallensteinen führen, daher sollten Patienten regelmässig diesbezüglich überwacht werden. Es empfiehlt sich eine Ultraschall-Untersuchung der Gallenblase sowie eine Pankreasuntersuchung zu Beginn der Behandlung und danach in 6-monatigen Intervallen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Pharmakologische Studien bei Tieren und Menschen zeigen, dass Lanreotid, wie Somatostatin und andere Somatostatin-Analoga, die Insulin- und Glucagon-Sekretion hemmt. Daher kann bei Patienten, die mit Lanreotid behandelt werden, Hypoglykämie oder Hyperglykämie auftreten. Der Blutzuckerspiegel sollte zu Beginn der Lanreotid-Behandlung, oder wenn die Dosis verändert wird, kontrolliert werden. Bei Diabetikern sollte die Diabetesbehandlung entsprechend angepasst werden.

Während der Lanreotid-Behandlung von Akromegalie-Patienten wurde ein leichtes Absinken der Schilddrüsenfunktion beobachtet, wobei eine klinisch manifeste Hypothyreose selten ist. Falls klinisch erforderlich, sollten Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden.

Lanreotid kann bei Patienten ohne vorbestehendes Herzproblem zu einem Absinken der Herzfrequenz führen, ohne notwendigerweise die Schwelle zur Bradykardie zu erreichen. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Lanreotid-Behandlung an Herzerkrankungen leiden, kann eine Sinusbradykardie auftreten. Bei Patienten mit Bradykardie ist zu Beginn der Lanreotid-Behandlung Vorsicht geboten.

Interaktionen

Die pharmakologischen gastrointestinalen Wirkungen von Lanreotid können eine Reduktion der intestinalen Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel einschliesslich Ciclosporin zur Folge haben.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin mit Lanreotid kann die relative Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verringern, wodurch eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis erforderlich sein kann, um den Therapiespiegel aufrecht zu erhalten.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit hoher Plasmabindung sind aufgrund der mässigen Bindung von Lanreotid an Serumproteine unwahrscheinlich.

Wenige publizierte Daten deuten an, dass eine gleichzeitige Gabe von Somatostatin-Analoga und Bromocriptin die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöhen kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z.B. Beta-Blocker) kann eine zusätzliche Wirkung auf die mit Lanreotid in Verbindung gebrachte geringe Herabsetzung der Herzfrequenz haben. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Die wenigen verfügbaren publizierten Daten deuten an, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen herabsetzen können, für die bekannt ist, dass sie von Cytochrom P450-Enzymen metabolisiert werden. Dies kann mit der Unterdrückung des Wachstumshormons in Zusammenhang stehen. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Lanreotid diesen Effekt haben könnte, müssen andere Arzneimittel, die im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert werden und die einen niedrigen therapeutischen Index besitzen (z.B. Chinidin, Terfenadin) mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien ergaben keinen Befund von teratogenen Wirkungen im Zusammenhang mit Lanreotid während der Organogenese. Verminderte Fertilität wurde bei weiblichen Ratten aufgrund der Hemmung der GH-Ausschüttung bei Dosen höher als solchen, die beim Menschen bei therapeutischer Dosierung erreicht werden können, beobachtet.

Daten einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nicht auf Nebenwirkungen von Lanreotid auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schliessen. Bislang sind keine anderen epidemiologischen Daten verfügbar.

Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer aussagekräftig bezüglich des Ansprechens beim Menschen sind, sollte bei Schwangeren Lanreotid nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, dass dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Da viele Arzneimittel über die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn Lanreotid während der Stillzeit angewendet wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obwohl kein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, nachgewiesen wurde, wurde unter Anwendung von Somatuline Autogel über Schwindel berichtet. Wenn ein Patient davon betroffen ist, sollte er keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien von Akromegalie- und GEP-NET-Patienten unter Lanreotid-Behandlung berichtet wurden, werden unter der entsprechenden Systemorganklasse gemäss folgenden Kategorien aufgeführt:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥ 1/10.000, <1/1.000).

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Behandlung mit Lanreotid sind Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (am häufigsten berichtet wurden: Diarrhoe (35,8% (Akromegalie), 19,3% (GEP-NET) und abdominale Schmerzen (17,1% (Akromegalie), 9% (GEP-NET), die gewöhnlich mild oder mässig und vorübergehend waren, Cholelithiasis (oft ohne Symptome) (20,2% (Akromegalie), 5,8% (GEP-NET) und Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Knötchen und Verhärtung).

Das Nebenwirkungsprofil ist für alle Indikationen ähnlich.

Systemorganklasse

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig(≥1/100, <1/10)

Gelegentlich(≥1/1.000, <1/100)

Selten(≥ 1/10.000, <1/1.000)

Untersuchungen

ALAT erhöht*, ASAT abnorm*, ALAT abnorm*, Bilirubinspiegel erhöht*, Blutzuckerspiegel erhöht*, glykosyliertes Hämoglobin erhöht*, Gewichtsabnahme, pankreatisches Enzym erniedrigt**

ASAT erhöht*, alkalische Phosphatase erhöht*, Bilirubinspiegel abnorm*, Natriumspiegel erniedrigt*

Herzerkrankungen

Sinusbradykardie*

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie**

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe, Schmerzen im Bauchraum

Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Flatulenz, abdominale Distension, abdominales Unbehagen, Dyspepsie, Steatorrhoe**

Entfärbter Stuhl*

Pankreatitis

Erkankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes

Alopezie, Hypotrichose*

Allergische Hautreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie, verringerter Appetit**, Hyperglykämie, Diabetes mellitus

Gefässerkrankungen

Hitzewallungen*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Verdickung, Verhärtung, Knötchen, Pruritus)

Leber- und Gallenerkrankungen

Cholelithiasis

Biliäre Dilatation*

Cholezystitis

Psychiatrische Erkrankungen

Insomnie*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Schmerzen des Bewegungs-apparates**, Myalgie**

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, Anaphylaxie und Über-empfindlichkeit)

* Basiert auf Studien (Pool) mit Akromegalie-Patienten

** Basiert auf Studien (Pool) mit GEP-NET-Patienten

Überdosierung

Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte sie symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CB03

Wirkungsmechanismus

Lanreotid ist ein Octapeptidanalogon des natürlichen Somatostatins. Wie Somatostatin ist Lanreotid ein Hemmer verschiedener endokriner, neuroendokriner, exokriner und parakriner Funktionen.

Pharmakodynamik

Lanreotid zeigt eine gute Affinität für die peripheren (hypophysären und pankreatischen) Somatostatinrezeptoren. Da seine Affinität für die zentralen Rezeptoren sehr viel geringer ist, weist es sowohl bezüglich der Wachstumshormonsekretion als auch der Ausschüttung von gastrointestinalen Hormonen eine hohe Wirkungsspezifität auf.

Lanreotid ist deutlich aktiver als das natürliche Somatostatin und weist eine wesentlich längere Wirkungsdauer auf. Weiterhin verfügt es über eine höhere Selektivität auf die Wachstumshormonsekretion als auf die Sekretion von Insulin und eignet sich somit zur Behandlung der Akromegalie. Lanreotid besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu den humanen Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) 2 und 5 und eine verminderte Bindungsaffinität zu den humanen Rezeptoren SSTR 1, 3 und 4. Die Aktivität an den Rezeptoren 2 und 5 ist als der primäre Mechanismus für die Hemmung der GH-Sekretion anzusehen.

Wie Somatostatin zeigt Lanreotid eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, von GIP (gastric inhibitory peptide) und von pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine bedeutenden Auswirkungen auf die Bindung von Sekretin oder die Gastrinausscheidung. Zusätzlich senkt es die Spiegel an Serum-Chromogranin A und urinärem 5-HIAA (5-Hydroxyindolessigsäure) in den meisten GEP-NET-Patienten mit erhöhten Spiegeln dieser Laborwerte. Lanreotid hemmt den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des arteriellen Blutflusses im oberen Mesenterium und des portalen venösen Blutflusses. Lanreotid senkt die durch Prostaglandin E1 stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid im Dünndarm deutlich. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung des Prolaktinspiegels.

Klinische Wirksamkeit

Akromegalie

Es wurde eine offene multizentrische klinische Studie mit 133 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit dreier wiederholter tief subkutaner Verabreichungen von Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg oder 120 mg) in konstanten Dosen bei Akromegalie-Patienten zu beurteilen, die zuvor mit Somatuline L.P., der 30 mgMikropartikel-Darreichungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, behandelt worden waren.

Diese Studie war als Switch Design-Studie geplant. In einer ersten Phase erhielten die Akromegalie-Patienten die 30 mg-Mikropartikel-Formulierung in dem vor Eintritt in die Studie angewendeten Dosierungsintervall. In einer zweiten Phase wurden diese Patienten auf Somatuline Autogel umgestellt. In dieser Phase erhielten die Patienten drei Monate lang entweder Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg oder 120 mg, abhängig vom jeweiligen Dosierungsintervall der in der ersten Phase verabreichten 30 mg-Mikropartikel-Formulierung.

Die Lanreotid-Serum-Konzentrationen der Patienten am Ende des 3. Intervalls der Somatuline Autogel-Verabreichung und am Ende des 4. Intervalls nach Verabreichung der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung betrugen 2,17 ± 0,92 µg/l (alle Wirkungsstärken kombiniert) bzw. 2,37 ± 1,13 µg/l.

Die Studie zeigt, dass die Wirksamkeit von Somatuline Autogel nach 3 Injektionen, die alle 28 Tage erfolgten, nicht unter der Wirksamkeit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung (verabreicht alle 5 bis 16 Tage) nach 4 Injektionen liegt. Der Median des GH-Spiegels und der Median des IGF-1-Spiegels waren am Ende des 3. Somatuline Autogel-Intervalls mit denen am Ende des 4. Intervalls der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung vergleichbar. Es wurde ein vergleichbares Sicherheitsprofil nach 3 Somatuline Autogel-Injektionen und nach 4 Injektionen der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung beobachtet.

In einer weiteren klinischen Studie bei 93 Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung wurde eine Erweiterung des Dosierungsintervalls mit Somatuline Autogel unter Kontrolle der GH- und IGF-1-Spiegel untersucht. Dabei wurden Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung alle 5 - 7 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage, Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung alle 8 - 11 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage, und Patienten unter Behandlung mit der 30 mg- Mikropartikel-Formulierung alle 12 - 16 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage umgestellt. Dabei blieben die GH- und IGF-1-Werte stabil.

In einer unverblindeten Studie wurden 90 zuvor unbehandelte Patienten mit Akromegalie und diagnostiziertem Makroadenom der Hypophyse mit Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage über 48 Wochen behandelt. Patienten, für die voraussichtlich eine Hypophysen-Operation oder Strahlentherapie während der Studiendauer erforderlich geworden wäre, waren von der Studie ausgeschlossen.

Eine Reduktion des Tumorvolumens von ≥20% wurde bei 63% der Patienten (95% CI: 52% -73%) beobachtet. In Woche 48, in der die mittlere prozentuale Reduktion des Tumorvolumens 26,8% betrug, waren die GH-Spiegel bei 77,8% der Patienten unter 2,5 µg/l und die IGF-1-Spiegel bei 50% der Patienten normalisiert. Normalisierte IGF-1-Spiegel kombiniert mit GH-Spiegeln unter 2,5 µg/l wurden bei 43,5% der Patienten beobachtet. Die meisten Patienten berichteten über einen deutlichen Rückgang der mit Akromegalie verbundenen Symptome wie Müdigkeit, übermässiges Schwitzen, Gelenkschmerzen und Weichteilschwellung. Ab Woche 12 wurde eine frühe und anhaltende Reduktion des Tumorvolumens sowie der GH- und IGF-1-Spiegel beobachtet.

Symptome bei neuroendokrinen Tumoren

In einer offenen multizentrischen Dosisanpassungsstudie wurden 55 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren einmal monatlich über 6 Monate mit Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg oder 120 mg) behandelt. Bei allen drei Wirkungsstärken konnte eine Reduktion der durch die neuroendokrinen Tumoren bedingten Symptome Schwitzen und Durchfälle nachgewiesen werden. Eine kontrollierte vergleichende Studie mit einem zugelassenen Präparat wurde nicht durchgeführt. In Studien mit Somatuline waren nur wenige Patienten mit Symptomen eines anderen Tumors als demjenigen eines Karzinoids eingeschlossen worden.

Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore (GEP-NET)

Eine auf 96 Wochen zeitlich festgelegte randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie wurde mit Somatuline Autogel bei Patienten mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren durchgeführt, um die antiproliferative Wirkung von Lanreotid zu beurteilen.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage (n = 101) oder Placebo (n = 103). Die Randomisierung wurde zu Beginn der Behandlung auf Basis früherer Therapien und des Vorhandenseins/Fehlens einer Progression (Baseline), die mittels RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) während der 3-6-monatigen Screening-Phase bestimmt wurde, stratifiziert.

Die Patienten hatten metastasierte und/oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankungen mit histologisch bestätigten, gut oder mässig differenzierten, Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren, die primär in Bauchspeicheldrüse (44,6% der Patienten), Mitteldarm (35,8%), Enddarm (6,9%) oder mit anderer/unbekannter Lokalisation des Primärtumors (12,7%) vorkamen.

69% der Patienten mit GEP-NET hatten Tumorgrad 1 (G1), definiert durch einen Proliferationsindex Ki67≤2% (50,5% der gesamten Patientenpopulation) oder einen Mitoseindex <2 Mitosen/10 HPF (18,5% der gesamten Patientenpopulation). 30% der Patienten mit GEP-NET hatten Tumoren im unteren Bereich des Tumorgrads 2 (G2), definiert durch einen Ki67-Index >2% - ≤10%). Der Tumorgrad war für 1% der Patienten nicht verfügbar. Patienten mit GEP-NET G2 mit einem höheren Zellproliferationsindex (Ki67-Index >10% - ≤20%) und GEP neuroendokrinen Karzinomen G3 (Ki67-Index >20%) waren aus der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt hatten 52,5% der Patienten eine hepatische Tumorlast von ≤10%, 14,5% hatten eine hepatische Tumorlast von >10% und ≤25% und 33% hatten eine hepatische Tumorlast von >25%.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das innerhalb 96 Wochen nach der ersten Injektion zur Behandlung entweder als Zeit bis zur Progression der Erkrankung mittels RECIST 1.0 oder als Zeit bis zum Tod bestimmt wurde. Zur Analyse des PFS wurden unabhängige, zentral begutachtete radiologische Bewertungen der Progression verwendet.

Die monatlichen Behandlungen mit Somatuline Autogel zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, infolgedessen eine 53%ige Reduktion bezüglich Progression oder Tod im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio: 0,47, 95% CI: 0,30, 0,73, p = 0,0002) auftrat. Das mediane PFS war für Somatuline Autogel in Woche 96 nicht erreicht, während das mediane PFS für Placebo bei 72 Wochen lag.

Ein klinisch-relevanter Nutzen der Behandlung mit Somatuline Autogel 120 mg wurde bei Patienten mit Tumoren der Bauchspeicheldrüse, des Mitteldarms und anderer/unbekannter Primärlokalisation gesehen, wie auch in der gesamten Studienpopulation. Die begrenzte Anzahl von Patienten mit Tumoren im Enddarm (14/204) führte zu Schwierigkeiten bei der Interpretation der Ergebnisse in dieser Untergruppe. Die zur Verfügung stehenden Daten deuten darauf hin, dass Lanreotid bei diesen Patienten nicht von Nutzen ist.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden steigen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 4,3, 8,4 und 6,8 ng/ml an. Diese Cmax-Werte werden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 8, 12 und 7 Stunden (Mediane) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 73,4, 69,0 und 78,4%.

Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten steigen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 1,6, 3,5 und 3,1 ng/ml an. Diese Cmax-Werte werden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 6, 6 und 24 Stunden erreicht.

Das Fliessgleichgewicht der Lanreotid-Serumspiegel wurde im Mittel nach 4 Injektionen im 4-wöchigen Abstand erreicht. Nach wiederholter Verabreichung alle 4 Wochen lagen die mittleren Cmax-Werte im Fliessgleichgewicht bei 3,8, 5,7 und 7,7 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg. Der Peak-Trough-Fluctuation-Index lag in einem mittleren Bereich zwischen 81 und 108%.

Somatuline Autogel zeigte bei Akromegalie-Patienten eine lineare Pharmakokinetik, sowohl nach Einmaldosis als auch im Fliessgleichgewicht, für einen Dosisbereich von 60 mg bis 120 mg.

In der Populationen-PK-Analyse mit 290 GEP-NET-Patienten, die Somatuline Autogel 120 mg erhielten, wurde nach einer Injektion eine schnelle initiale Freisetzung mit einem mittleren Cmax-Wert von 7,5 ± 7,6 ng/ml innerhalb des ersten Tages beobachtet. Steady-State-Konzentrationen wurden nach 5 Injektionen Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage erreicht und wurden bis zur letzten Beurteilung (bis zu 96 Wochen nach der ersten Injektion) aufrechterhalten. Im Steady-State waren die mittleren Cmax-Werte 13,9 ± 7,4 ng/ml.

Distribution

Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden kommt es zu einer begrenzten Verteilung ausserhalb der Gefässe mit einem Verteilungsvolumen von 16,1 l im Fliessgleichgewicht.

Elimination

Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden betrug die Gesamtclearance 23,7 l/h, die terminale Halbwertszeit betrug 1,14 Stunden und die mittlere Verweildauer 0,68 Stunden.

Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden fallen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 23,3, 27,4 bzw. 30,1 Tagen. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,9, 1,11 und 1,69 ng/ml.

Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten fallen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,7, 1,0 und 1,4 ng/ml. Nach wiederholter Verabreichung alle 4 Wochen lagen die mittleren Cmin-Werte im Fliessgleichgewicht bei 1,8, 2,5 und 3,8 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg.

Die Minima der Lanreotid-Serumspiegel nach 3 tief subkutanen Injektionen von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg oder 120 mg nach 28 Tagen gleichen den Minima der Lanreotid-Serumspiegel im Fliessgleichgewicht bei Akromegalie-Patienten, bei denen zuvor die 30 mg-Mikropartikel-Formulierung alle 14 bzw. 10 oder 7 Tage intramuskulär appliziert wurde.

Bei GEP-NET Patienten waren die mittleren Trough-Serumspiegel von Somatuline Autogel 6,6 ± 2,0 ng/ml und die mittlere terminale Halbwertszeit 50 ± 28 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nieren-/Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zeigt sich eine ungefähr zweifache Verringerung der Gesamtclearance von Lanreotid, verbunden mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der AUC.

Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wurde eine Abnahme (30%) der Clearance beobachtet. Das Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer stiegen bei Patienten mit Leberinsuffizienz aller Grade an.

In der Populationen-PK-Analyse der mit Somatuline Autogel behandelten 165 GEP-NET-Patienten mit milder und moderater Nierenbeeinträchtigung (106 bzw. 59) wurde kein Effekt auf die Clearance von Lanreotid festgestellt. GEP-NET-Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung wurden nicht untersucht.

Es wurden keine GEP-NET-Patienten mit Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klassifikation) untersucht.

Es ist nicht notwendig, bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen die Anfangsdosierung zu ändern, da erwartet werden kann, dass die Lanreotid-Serumkonzentrationen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentrationen liegen, die von Gesunden gut toleriert werden.

Ältere Patienten

Ältere Menschen zeigen im Vergleich zu gesunden jungen Menschen einen Anstieg der Halbwertszeit und der mittleren Verweildauer.

Es ist nicht notwendig, bei älteren Patienten die Anfangsdosierung zu ändern, da erwartet werden kann, dass die Lanreotid-Serumkonzentrationen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentrationen liegen, die von Gesunden gut toleriert werden.

In der Populationen-PK-Analyse mit 122 GEP-NET-Patienten im Alter von 65 bis 85 Jahren wurde keine Auswirkung des Alters auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Lanreotid beobachtet.

Präklinische Daten

Toxikologische Studien in vitro und am Tier haben kein spezifisches toxisches Potential für Lanreotid ergeben. Die beobachteten Wirkungen auf das endokrine System sind auf die pharmakologischen Eigenschaften von Lanreotid zurückzuführen.

Lanreotid zeigte in der Standardbatterie von in vitro- und in vivo-Untersuchungen kein genotoxisches Potential.

In Studien zur Kanzerogenität an Ratten und Mäusen wurden keine systemischen neoplastischen Änderungen bei Expositionen höher als solchen, die beim Menschen bei therapeutischer Dosierung erreicht werden können, beobachtet. Ein erhöhtes Auftreten von subkutanen Tumoren wurde an den Injektionsstellen, wahrscheinlich aufgrund der häufigeren Anwendung (täglich) bei Tieren im Vergleich zur monatlichen Dosierung beim Menschen, beobachtet und ist deshalb möglicherweise nicht klinisch relevant.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Nach dem Öffnen des Beutels muss das Arzneimittel sofort angewendet werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf den Etiketten und der Faltschachtel mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern. In der Originalverpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Injektionslösung in der Fertigspritze ist gebrauchsfertig.

Nach dem Öffnen sofort und nur als Einmaldosis anwenden.

Es ist wichtig, dass die Injektion des Arzneimittels entsprechend den Anwendungshinweisen in der Packungsbeilage erfolgt.

Nicht anwenden, wenn der beschichtete Beutel beschädigt oder geöffnet ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

56148 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Herstellerin

Ipsen Pharma Biotech SAS, F-83870 Signes

Stand der Information

Februar 2016

Verwendung dieser Informationen

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