Exjade Disp Tabl 125 Mg 84 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Deferasirox.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dispergierbare Tabletten zu 125 mg/250 mg/500 mg Deferasirox.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der transfusionsbedingten Hämosiderose.

Behandlung von chronischer Eisenüberladung, die eine Chelattherapie erfordert, bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie ab 10 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Transfusionsbedingte Eisenüberladung

Die Ziele der Eisenchelattherapie bestehen in der Entfernung der Eisenmenge, die transfundiert wird, und, wenn erforderlich, in der Reduzierung der vorhandenen Eisenüberladung. Die Entscheidung zur Anwendung einer Eisenchelattherapie sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigen.

Die empfohlene Anfangsdosis von Exjade ist 1mal täglich 20 mg/kg Körpergewicht.

Die Einnahme von Exjade soll auf nüchternen Magen mindestens 30 Minuten vor dem Essen erfolgen, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit.

Die Tabletten sind durch Rühren in Wasser, Apfelsaft ohne Kohlensäure oder Orangensaft (100-200 ml) zu dispergieren, bis eine feine Dispersion entsteht. Nach dem Schlucken der Dispersion ist ein etwaiger Rest in einer kleinen Menge Wasser oder Saft nochmals zu dispergieren und zu schlucken. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oder undispergiert geschluckt werden.

Es wird empfohlen, bei Patienten, welche regelmässige Bluttransfusionen (mehr als 8 Einheiten Erythrozytenkonzentrate pro Jahr) erhalten, die Therapie mit Exjade nach der Transfusion von ungefähr 20 Einheiten Erythrozytenkonzentrat (entspricht ca. 100 ml/kg) und bei klinischen Hinweisen auf eine chronische Eisenüberladung (Serumferritin >1000 µg/l bzw. einem Eisengehalt der Leber von >2 mg/g Trockengewicht) zu beginnen.

Eine Anfangsdosis von 30 mg/kg/d kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die mehr als 14 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat (d.h. mehr als 4 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten und bei denen eine Reduktion der bestehenden Eisenbelastung angestrebt wird.

Eine Anfangsdosis von 10 mg/kg/d kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die weniger als 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat (d.h. weniger als 2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten und bei denen das Körpereisen weder weiter ansteigen noch abnehmen soll.

Für Patienten, die bereits gut auf die Behandlung mit Deferoxamin eingestellt sind, sollte eine Exjade-Anfangsdosis in Erwägung gezogen werden, welche numerisch der Hälfte der Dosis von Deferoxamin entspricht (z.B. ein Patient, der 40 mg/kg/d Deferoxamin an 5 Tagen in der Woche (oder äquivalent) erhält, könnte auf eine tägliche Anfangsdosis von 20 mg/kg/d Exjade umgestellt werden).

Dosisanpassung

Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen, und die Dosis von Exjade in Schritten von 5 bis 10 mg/kg/d alle 3-6 Monate anzupassen. Bei Patienten, die mit einer Dosis von 30 mg/kg/d nur unzureichend kontrolliert sind (z.B. Serumferritinspiegel persistierend über 2500 µg/l und keine Tendenz zur Reduktion zeigend) können Dosen von bis zu 40 mg/kg/d in Erwägung gezogen werden.

Eine Dosierung über 40 mg/kg/d wird nicht empfohlen, da man nur über limitierte Erfahrung mit Dosen über 40 mg/kg/d verfügt.

Bei Patienten, deren Serumferritinspiegel den Zielwert erreicht hat (i.a. zwischen 500 und 1000 µg/l), sollten Dosis-reduzierungen in Schritten von 5 bis 10 mg/kg in Erwägung gezogen werden, um die Serumferritinspiegel im Zielbereich zu halten.

Bei mehreren aufeinander folgenden Werten von Serumferritin unter 500 µg/l, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Die Eisenausscheidung im Urin ist zur Verlaufskontrolle nicht geeignet (s. «Pharmakokinetik»).

Wie unter Behandlung mit anderen Eisenkomplexbildnern kann das Toxizitätsrisiko von Exjade erhöht sein, wenn bei Patienten mit niedriger Eisenbelastung oder mit nur leicht erhöhtem Serumferritinspiegel zu hohe Dosen verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie

Eine Chelattherapie sollte nur begonnen werden, wenn nachweislich eine Eisenüberladung vorliegt (Lebereisenkonzentration (LIC) ≥5 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin durchweg >800 µg/l). LIC ist die bevorzugte Methode zur Bestimmung der Eisenüberladung und sollte wenn immer verfügbar angewendet werden. Bei allen Patienten ist während der Chelattherapie Vorsicht geboten, um das Risiko einer Überchelierung zu minimieren.

Die empfohlene Anfangsdosis von Exjade beträgt einmal täglich 10 mg/kg Körpergewicht.

Dosisanpassung

Es wird empfohlen, das Serumferritin monatlich und wenn verfügbar, das LIC alle 6 Monate zu kontrollieren. Während der Behandlung sollte alle 3 bis 6 Monate eine Dosiserhöhung in Schritten von 5 bis 10 mg/kg in Betracht gezogen werden, sofern die LIC des Patienten ≥7 mg Fe/g Trockengewicht beträgt oder wenn das Serumferritin an 2 Messungen im Abstand von mindestens 1 Monat bei >2000 Mikrogramm/l liegt und kein Trend nach unten erkennbar ist und sofern der Patient das Arzneimittel gut verträgt. Andere Gründe für erhöhte Serumferritinwerte als Eisenüberladung sollten ausgeschlossen werden, bevor eine Dosiserhöhung aufgrund erhöhtem Ferritin in Betracht gezogen wird.

Dosierungen über 20 mg/kg werden nicht empfohlen, da bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen keine Erfahrung mit höheren Dosen vorliegt.

Bei Patienten ohne Bestimmung der LIC und bei denen das Serumferritin bei ≤2'000 Mikrogramm/l liegt, sollte die Dosierung nicht mehr als 10 mg/kg betragen.

Für Patienten, bei welchen die Dosis auf >10 mg/kg erhöht wurde, wird eine Dosisreduktion auf nicht mehr als 10 mg/kg empfohlen, wenn der LIC <7 mg Fe/g Trockengewicht oder das Serumferritin ≤2'000 Mikrogramm/l beträgt.

Sobald ein zufriedenstellender Eisenspiegel im Körper erreicht ist (LIC <3 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin <300 Mikrogramm/l), sollte die Behandlung unterbrochen werden. Die Behandlung sollte dann wieder aufgenommen werden, wenn durch klinische Überwachung nachgewiesen wird, dass eine chronische Eisenüberladung vorliegt.

Spezielle Dosierungsempfehlung

Ältere Patienten

Keine spezielle Dosisempfehlung.In klinischen Studien entwickelten ältere Patienten häufiger Nebenwirkungen als jüngere Patienten und sollten daher aufmerksam auf Nebenwirkungen beobachtet werden, die eine Dosisanpassung erforderlich machen könnten.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern <10 Jahren mit Thalässamie ohne Transfusionsbedürfnis liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung vor.

Bei transfusionsbedingter Eisenüberladung ist folgendes bei Kindern <6 Jahren zu berücksichtigen:

Bei Kindern von 2-<6 Jahren ist die Exposition niedriger als bei Erwachsenen. Daher sind ev. höhere Dosen als bei Erwachsenen erforderlich. Die Anfangsdosis sollte jedoch die gleiche sein wie bei Erwachsenen, gefolgt von einer individuellen Dosistitration.

Bei Kindern <2 Jahren liegen keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Deferasirox vor, daher wird die Behandlung hier nicht empfohlen (s. «Pharmakokinetik»).

Niereninsuffiziente Patienten

Exjade wurde bei niereninsuffizienten Patienten nicht untersucht. Exjade muss bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Niereninsuffizienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min gelten dieselben Anfangsdosen wie oben. Für Verlaufskontrolle und Dosisanpassung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf ungefähr 50% reduziert werden. Exjade sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht verabreicht werden.

Die Leberfunktion sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn, dann alle 2 Wochen im ersten Monat der Behandlung und danach monatlich kontrolliert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Kreatinin-Clearance <60 ml/min.

Patienten mit Hochrisiko-MDS (myelodysplastisches Syndrom) und Patienten mit anderen hämatologischen und nicht-hämatologischen Tumorkrankheiten, die aufgrund des raschen Fortschreitens ihrer Krankheit voraussichtlich nicht von einer Chelattherapie profitieren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Entscheidung zur Anwendung einer Eisenchelattherapie sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit MDS (myelodysplastischem Syndrom) und bei älteren Patienten sind Ereignisse wie Nierenversagen, potentiell fatale Magen-Darm-Blutungen und Todesfälle häufiger aufgetreten als bei jüngeren Patienten unter Exjade. Da diese Ereignisse bei den erwähnten Patienten öfter auftreten als bei jüngeren Patienten, ist es schwierig, auf eine kausale Ursache von Exjade zu schliessen. Das Nutzen/Risiko-Verhältnis bei diesen Patienten soll vor Beginn der Therapie mit einem Chelatbildner sorgfältig bedacht werden. Gemäss MDS-Richtlinien ist eine Fe-Chelator-Therapie nur bei Patienten mit regelmässigem Transfusionsbedarf und niedrigerem MDS-Risiko, die eine Lebenserwartung von über 1 Jahr haben, empfohlen.

Bei Patienten mit angeborenen Störungen der Glukuronidierung ist Exjade mit Vorsicht anzuwenden.

Niere

Während klinischer Studien wurde bei einem Teil der mit Exjade behandelten Patienten ein dosisabhängiger Anstieg des Serumkreatinins beobachtet. In einer solchen klinischen Studie wurde bei 38% der Patienten unter Deferasirox (Exjade) und bei 14% der Patienten unter Deferoxamin ein Anstieg des Serumkreatinins von >33% an zwei aufeinander folgenden Messungen festgestellt. Nach Markteinführung von Exjade wurde über Fälle von akutem (auch Dialyse-pflichtigem) Nierenversagen, teils mit fatalem Ausgang, berichtet.

In den Fällen mit tödlichem Verlauf kann ein Zusammenhang zwischen Exjade und der Nierenfunktionsstörung zwar nicht vollständig ausgeschlossen werden, allerdings ist der fatale Ausgang bei diesen schwerkranken Patienten wahrscheinlich Folge der zugrunde liegenden Erkrankungen. Die Tatsache, dass es nach Abbruch der Behandlung in den meisten der nicht tödlich verlaufenden Fälle zu einer Verbesserung der Nierenfunktion kam, weist auf eine Beteiligung von Exjade bei dem akuten Nierenversagen hin.

Es wird empfohlen, das Serumkreatinin und/oder die Kreatinin-Clearance vor Einleitung der Therapie zweimal zu bestimmen. Während des ersten Monats der Behandlung oder nach Modifikationen der Behandlung sollte das Serumkreatinin wöchentlich, danach monatlich kontrolliert werden. Auf Proteinurie sollte monatlich getestet werden. Patienten mit bestehender Nierenerkrankung oder Patienten mit Medikamenten, welche die Nierenfunktion einschränken können, können ein erhöhtes Komplikationsrisiko aufweisen.

Es sind Fälle von renaler Tubulopathie unter Behandlung mit Exjade aufgetreten. Bei der Mehrzahl dieser Patienten handelte es sich um Kinder und Jugendliche mit Beta-Thalassämie und einem Serumferritinspiegel <1500 Mikrogramm/l.

Es sind Fälle von renaler tubulärer Nekrose unter Behandlung mit Exjade aufgetreten.

Unter Behandlung mit Exjade wurde nach Markteinführung über das Auftreten von metabolischer Azidose berichtet. Die Mehrzahl dieser Patienten hatten Niereninsuffizienz, renale Tubulopathie (Fanconi-Syndrom), Diarrhö oder Zustände, in denen ein Ungleichgewicht des Säure-Basen-Haushalts als bekannte Komplikation auftreten kann. Bei diesen Patientengruppen sollte der Säure-Basen-Haushalt wenn klinisch indiziert kontrolliert werden. Bei Patienten, welche eine metabolische Azidose entwickeln, sollte ein Unterbruch der Exjade-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit Diarrhoe oder Erbrechen muss auf eine ausreichende Hydrierung geachtet werden.

Bei erwachsenen Patienten kann die Dosis von Exjade um 10 mg/kg reduziert werden, wenn an zwei aufeinander folgenden Messungen ein nicht progressiver Anstieg des Serumkreatinins um >33% über dem Mittel der beiden Messungen vor Therapiebeginn festgestellt wird, sofern sich dieser Anstieg nicht auf andere Ursachen zurückführen lässt.

Zu beachten ist, dass in klinischen Studien bei 11% der Patienten solche Dosisanpassungen auf Grund eines Kreatininanstiegs vorgenommen werden mussten. Bei den meisten Patienten, in denen die Dosis reduziert werden musste, ging der Serumkreatininwert nicht auf den Ausgangswert zurück. Bei 60% der Patienten mit einer Dosisreduktion blieb der Serumkreatininwert um >33% erhöht, ohne weitere Zunahme.

Ist der Anstieg des Serumkreatinins progressiv, sollte die Therapie mit Exjade unterbrochen werden. Ebenfalls unterbrochen werden sollte die Therapie mit Exjade, wenn das Serumkreatinin über 33% bleibt, oder wenn die Kreatinin- Clearance unter den altersentsprechenden Normbereich fällt. Die Wiederaufnahme richtet sich nach der individuellen klinischen Situation.

Bei Kindern sollte die Dosis um 10 mg/kg reduziert werden, wenn das Serumkreatinin an zwei aufeinander folgenden Messungen über den altersentsprechenden oberen Normwert steigt.

Leber

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist Exjade nicht empfohlen.

Die Behandlung mit Exjade wurde nur bei Patienten begonnen, deren Lebertransaminasen vor Behandlungsbeginn auf nicht mehr als den 5-fachen oberen Normalwert erhöht waren. Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde durch solche Transaminasespiegel nicht beeinflusst. Deferasirox wird hauptsächlich durch Glukuronidierung ausgeschieden, und es wird in sehr geringem Masse (etwa 8%) durch oxidative Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert (s. «Pharmakokinetik»).

Gelegentlich (0.3%) wurden in klinischen Studien auf Hepatitis hinweisende Transaminaseerhöhungen auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert beobachtet. Nach Markteinführung von Exjade wurde über Fälle von Leberversagen berichtet. Die meisten Fälle von Leberversagen traten bei Patienten mit bedeutenden Komorbiditäten, einschliesslich Leberzirrhose und Multiorganversagen, auf, und in einigen Fällen wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase sollten vor Behandlungsbeginn, dann alle 2 Wochen im ersten Monat der Behandlung und danach monatlich kontrolliert werden. Tritt ein anhaltender und progressiver Anstieg der Serumtransaminasen auf, der sich nicht anderen Ursachen zuordnen lässt, so sollte Exjade abgesetzt werden. Nachdem die Ursache der pathologischen Leberfunktionstests geklärt ist oder nach deren Normalisierung kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit Exjade mit niedrigerer Dosis und allmählicher Dosissteigerung in Erwägung gezogen werden.

Gastrointestinaltrakt

Unter der Behandlung mit Exjade können gastrointestinale Reizungen auftreten. Ulcera und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt wurden bei Patienten, einschliesslich Kindern und Jugendlichen, die mit Exjade behandelt wurden, berichtet. Es liegen seltene Berichte über tödliche Magendarmblutungen vor, besonders bei älteren Patienten mit hämatologischen Tumorkrankheiten im fortgeschrittenen Stadium und/oder niedrigen Plättchenzahlen. Bei einigen Patienten wurden multiple Ulcera beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte und Patienten sollten während einer Exjade-Behandlung aufmerksam auf Symptome von Gastrointestinalulcera und Blutungen achten. Bei Verdacht auf ein schwerwiegendes unerwünschtes gastrointestinales Ereignis sollten umgehend weitere Abklärungen und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Es liegen Berichte vor über Ulzera mit Komplikation einer gastrointestinalen Perforation (einschliesslich fataler Ausgang).

Es wurden Fälle schwerer akuter Pankreatitis mit und ohne dokumentierter zugrunde liegender Gallenerkrankung beobachtet.

Bei Patienten, welche Exjade in Kombination mit Medikamenten mit bekanntem ulcerogenem Potential wie NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Biphosphonate einnehmen, bei Patienten unter Antikoagulantien und bei Patienten mit Plättchenzahlen <50× 109/l ist Vorsicht angezeigt (s. «Interaktionen»).

Haut

Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden während der Post-Marketing-Zeit berichtet. Das Risiko anderer Hautreaktionen, einschliesslich Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf schweren Hautreaktionen sollte Exjade unverzüglich abgesetzt und nicht mehr erneut verabreicht werden.

Es liegen Berichte über seltene Fälle von Erythema multiforme unter Exjade-Behandlung vor.

Unter der Behandlung mit Exjade kann ein Hautausschlag auftreten. Bei einem leichten bis mittelschweren Hautausschlag kann man die Behandlung mit Exjade ohne Dosisanpassung fortsetzen, da sich der Hautausschlag oft spontan zurückbildet. Ein schwerer Hautausschlag kann die Unterbrechung der Behandlung erfordern; nach Rückbildung des Hautausschlages kann die Behandlung mit Exjade mit niedrigerer Dosis und allmählicher Dosissteigerung wieder aufgenommen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter Behandlung mit Exjade wurden seltene Fälle von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem) berichtet, welche in den meisten Fällen während des ersten Behandlungsmonats auftraten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren Reaktionen müssen die üblichen, geeigneten medizinischen Massnahmen ergriffen werden und die Behandlung mit Exjade muss abgebrochen werden. Exjade darf bei Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Deferasirox gezeigt haben, aufgrund des Risikos eines anaphylaktischen Schocks nicht erneut angewendet werden.

Augen und Ohren

Unter Behandlung mit Exjade wurden Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Augenstörungen (Linsentrübung) gemeldet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Hörtest und eine augenärztliche Untersuchung einschliesslich Spiegelung des Augenhintergrunds vor Beginn der Behandlung mit Exjade und danach in regelmässigen Abständen (alle 12 Monate) werden empfohlen. Beim Auftreten von Störungen ist eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.

Hämatologische Störungen

Unter Behandlung mit Exjade wurden nach Markteinführung (sowohl als Spontanmeldungen als auch als Meldungen aus klinischen Studien) über das Auftreten von Zytopenien berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende hämatologische Störungen, welche mit Knochenmarksversagen einhergehen können. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Behandlung mit Exjade ist ungewiss. Gemäss klinischem Standardmanagement solcher hämatologischer Störungen sollten regelmässige periphere Blutbilder gemacht werden. Ein Unterbruch der Exjade-Behandlung sollte bei Patienten, welche eine unerklärte Zytopenie entwickeln, in Betracht gezogen werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Exjade kann erwogen werden, wenn der Grund für die Zytopenie geklärt ist und ein Zusammenhang mit Exjade mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden konnte.

Allgemeine Vorsichtsmassnahmen

Wie unter Behandlung mit anderen Eisenkomplexbildnern kann das Toxizitätsrisiko von Exjade erhöht sein, wenn bei Patienten mit niedriger Eisenbelastung oder mit nur leicht erhöhtem Serumferritinspiegel zu hohe Dosen verabreicht werden.

Als allgemeine Vorsichtsmassnahme soll bei pädiatrischen Patienten das Körpergewicht und Längenwachstum in regelmässigen Abständen (alle 12 Monate) kontrolliert werden. Im Verlauf einer 5-jährigen Nachbeobachtung von Kindern im Rahmen klinischer Studien war Exjade nicht mit verzögertem Wachstum assoziiert.

Zur Häufigkeit von Sichelzellkrisen im Vergleich zu nicht mit Chelator-Therapie behandelten Patienten gibt es bisher keine Erfahrungen.

Exjade wurde bei Patienten mit Aluminiumüberladung nicht untersucht und sollte in dieser Indikation nicht eingesetzt werden.

Exjade soll nicht mit anderen Eisenkomplexbildnern (Chelatoren) kombiniert werden, es sei denn,dies wird vom Behandler nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung für notwendig erachtet. Ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen unter Kombination von Exjade mit anderen Chelatoren kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht ausgeschlossen werden.

Die Tabletten enthalten Laktose (1.1 mg Laktose pro mg Deferasirox). Dieses Arzneimittel wird nicht für Patienten mit der seltenen erblich bedingten Galaktose-Intoleranz, hochgradigem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption empfohlen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Exjade und Aluminium-haltigen Antazida ist nicht systematisch untersucht worden. Obwohl Deferasirox eine geringere Affinität zu Aluminium als zu Eisen hat, ist die Einnahme von Exjade-Tabletten und Aluminium-haltigen Antazida innerhalb von 2 h zu vermeiden.

In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Exjade und Midazolam (ein CYP3A4-Substrat) zu einer um 17% verminderten Exposition von Midazolam. In der klinischen Praxis kann dieser Effekt ausgeprägter sein. Es ist daher wegen einer möglichen Wirksamkeitsverminderung auch Vorsicht angezeigt, wenn Deferasirox mit Substanzen kombiniert wird, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, Simvastatin, hormonale Kontrazeptiva).

In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Exjade (Einzeldosis von 30 mg/kg) und Rifampicin (wiederholte Dosis von 600 mg/Tag), einem potenten Induktor der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT), zu einer Verminderung der Deferasirox-Exposition um 44% (90% CI: 37%-51%). Demzufolge kann die gleichzeitige Verabreichung von Exjade mit potenten UGT-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Ritonavir) zu einer verminderten Wirksamkeit von Exjade führen, und es sollte entsprechend dem Ansprechen auf die Therapie eine Dosiserhöhung von Exjade in Erwägung gezogen werden.

Bei Hemmung der Reabsorption durch Cholestyramin ist die Deferasirox-Exposition um 45% verringert.

In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Exjade (wiederholte Dosis von 30 mg/kg) und dem CYP2C8-Substrat Repaglinid (Einzeldosis von 0.5 mg) zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Repaglinid um 131% (90% CI: 103%-164%) resp. 62% (90% CI: 42%-84%). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Exjade mit Repaglinid sollten die Glukosespiegel sorgfältig überwacht werden. Bei Kombination von Exjade mit anderen CYP2C8-Substraten wie z.B. Paclitaxel ist Vorsicht geboten.

In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Exjade (wiederholte Dosis von 30 mg/kg/Tag) und dem CYP1A2-Substrat Theophyllin (Einzeldosis von 120 mg) zu einer Erhöhung der AUC von Theophyllin um 84% (90% CI: 73%-95%). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Exjade mit Theophyllin sollten die Theophyllinspiegel überwacht und eine Dosisreduktion von Theophyllin in Erwägung gezogen werden. Interaktionen von Exjade mit anderen CYP1A2-Substraten sind möglich.

Es zeigte sich keine Interaktion zwischen Exjade und Digoxin.

Die gleichzeitige Gabe von Exjade und Vitamin C ist nicht systematisch untersucht worden.

Interaktionen zwischen Exjade und Gallium-Kontrastmitteln wurden nicht untersucht. Es ist bekannt, dass Resultate bildgebender Gallium-67-Untersuchungen durch den Eisenkomplexbildner Deferoxamin, wegen der Chelatbildung von Gallium-67 verzerrt werden können. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Exjade mindestens 5 Tage vor einer Gallium-67-Scintigraphie wird empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Exjade in Kombination mit Medikamenten mit bekanntem ulcerogenem Potential wie NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Biphosphonate, und die Verabreichung bei Patienten unter Antikoagulantien kann das Risiko gastrointestinaler Reizungen erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für Deferasirox liegen keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung an Schwangeren vor. Untersuchungen an Tieren zeigten eine gewisse toxische Wirkung auf die reproduktive Funktion bei für das Muttertier toxischen Dosen. Aus diesen Gründen wird empfohlen, Exjade in der Schwangerschaft nur dann anzuwenden, wenn dies absolut erforderlich ist.

Stillzeit

In Tierstudien tritt Deferasirox schnell und ausgiebig in die Muttermilch über. Es zeigte sich keine Auswirkung auf die Nachkommen. Es ist nicht bekannt, ob Deferasirox beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Stillen während der Einnahme von Exjade wird nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zur Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen die gelegentliche Nebenwirkung Schwindel auftritt, sollten beim Lenken eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Als häufigste unerwünschte Wirkungen während der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und Kindern mit Exjade wurden bei ungefähr 26% der Patienten gastrointestinale Störungen (hauptsächlich Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe oder Bauchschmerzen) und bei ungefähr 7% ein Hautausschlag beobachtet. Diese Reaktionen sind dosisabhängig, meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, im Allgemeinen vorübergehend und bilden sich auch unter fortschreitender Behandlung mit Exjade meistens zurück. Eine leichte, nicht progressive Zunahme des Serumkreatinins, meistens im normalen Bereich, kommt bei etwa 36% der Patienten vor. Diese ist dosisabhängig, bildet sich oft spontan zurück und lässt sich manchmal durch Dosisreduktion vermindern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Anstieg der Lebertransaminasen wurde bei ungefähr 2% der Patienten beobachtet. Dieser Anstieg war nicht dosisabhängig, und die meisten dieser Patienten hatten schon vor Behandlung mit Exjade erhöhte Transaminasen. Eine auf Hepatitis hinweisende Transaminasenerhöhung auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert ist gelegentlich (0.3%) aufgetreten. Nach Markteinführung von Exjade wurde über Fälle von Leberversagen berichtet. Die meisten Fälle von Leberversagen traten bei Patienten mit bedeutenden Komorbiditäten, einschliesslich Leberzirrhose und Multiorganversagen, auf, und in einigen Fällen wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben.

Wie mit anderen Eisenkomplexbildnern gab es auch unter der Behandlung mit Exjade gelegentlich Berichte über einen Hörverlust im hohen Frequenzbereich und Linsentrübung (frühzeitiger Katarakt) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer 5-jährigen Beobachtungsstudie wurden 267 Kinder im Alter von 2 bis <6 Jahren (bei Aufnahme) mit transfusionsbedingter Eisenüberladung mit Deferasirox behandelt. Es waren keine bislang unbekannten Sicherheitsergebnisse bezüglich unerwünschter Ereignisse (UE) oder Anomalien in Labortests zu beobachten. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat vermutet wurde, waren ein Anstieg der ALT/GPT (21,1%), ein Anstieg der AST/GOT (11,9%), Erbrechen (5,4%), Hautausschlag (5,0%), ein Anstieg der Serum-Kreatininwerte (3,8%), Abdominalschmerz (3,1%) und Diarrhö (1,9%).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien nach Behandlung mit Exjade berichtet. Unerwünschte Wirkungen sind mit abnehmender Häufigkeit wie folgt aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind unerwünschte Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien:

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Angst, Schlafstörungen.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerz.

Gelegentlich: Schwindel.

Augen

Gelegentlich: Katarakt, Makulopathie.

Selten: Optische Neuritis.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Taubheit.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen, Nausea, Bauchschmerzen, Blähungen, Dyspepsie.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Magenulcera (einschliesslich multipler Ulcera), Duodenalulcera, Gastritis, Kehlkopfschmerz, akute Pankreatitis.

Selten: Oesophagitis.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhte Transaminasen.

Gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasis.

Haut

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz.

Gelegentlich: Pigmentierungsstörung.

Selten: Erythema multiforme.

Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie, erhöhtes Serumkreatinin (>ULN aber <2× ULN).

Gelegentlich: Nierentubuluserkrankung (Fanconi-Syndrom).

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Fieber, Ödeme, Müdigkeit.

Spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen werden freiwillig berichtet, und es ist daher nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang zur Behandlung genau zu bestimmen.

Unerwünschte Wirkungen von Spontanmeldungen (Häufigkeit nicht bekannt)

Blut- und Lymphsystem

Unter Behandlung mit Exjade wurden nach Markteinführung Zytopenien einschliesslich Neutropenien, Thrombozytopenien und Panzytopenien sowie verschlechterte Anämie gemeldet (sowohl Spontanmeldungen als auch Meldungen aus klinischen Studien). Die meisten dieser Patienten hatten bereits hämatologische Störungen, welche häufig mit Knochenmarkversagen verbunden sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Behandlung mit Exjade ist ungewiss.

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria).

Gastrointestinale Störungen

Gastrointestinale Perforation.

Leber und Galle

Leberversagen.

Haut

Stevens-Johnson-Syndrom, Hypersensitivitaetsvaskulitis, Urtikaria, Alopezie, toxische epidermale Nekrolyse.

Nieren und Harnwege

Renale tubuläre Nekrose.

Fälle von akutem Nierenversagen, teils mit fatalem Ausgang, wurden beschrieben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), tubulointerstitielle Nephritis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unter Behandlung mit Exjade wurden Fälle von metabolischer Azidose berichtet, meistens bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Nierentubuluserkrankung (Fanconi-Syndrom) oder Diarrhö (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrische Population

Es sind Fälle von renaler Tubulopathie unter Behandlung mit Exjade aufgetreten. Bei der Mehrzahl dieser Patienten handelte es sich um Kinder und Jugendliche mit Beta-Thalassämie und einem Serumferritinspiegel <1.500 Mikrogramm/l.

Überdosierung

Fälle von Überdosierung (2-3mal die verschriebene Dosis über mehrere Wochen) wurden berichtet. In einem Fall resultierte dies in einer subklinischen Hepatitis, welche ohne Langzeitfolgen nach einem Dosierungsunterbruch ausheilte. Einzeldosen von 80 mg/kg bei Eisen-überladenen Patienten mit Thalassämie wurden vertragen, lediglich leichte Übelkeit und Diarrhoe traten auf. Einzeldosen bis zu 40 mg/kg bei Gesunden waren gut verträglich.

Als akute Zeichen der Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz und Diarrhoe auftreten. Eine Überdosierung kann durch Auslösen von Erbrechen oder mittels Magenspülung, und mit symptomatischen Massnahmen behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AC03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Deferasirox ist ein oral wirksamer Chelator mit hoher Selektivität für dreiwertiges Eisen. Es handelt sich um einen dreiarmigen Liganden, der mit hoher Affinität Eisen im Verhältnis 2:1 bindet. Deferasirox fördert die Ausscheidung von Eisen über die Galle. Deferasirox hat auch eine geringere Affinität zu Aluminium und eine viel geringere Affinität zu Zink und Kupfer.

Exjade führte bei Patienten mit transfusionsbedingter Hämosiderose bei unterschiedlichen Grunderkrankungen wie Beta-Thalassämie, Sichelzellänamie, myelodysplastisches Syndrom, Diamond-Blackfan-Syndrom zu ähnlichen Ergebnissen.

Klinische Wirksamkeit

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Beta-Thalassämie und häufigen Transfusionen führte die tägliche Behandlung mit Exjade in der Dosierung 20 und 30 mg/kg während eines Jahres zur Abnahme des Gesamtkörpereisens, gemessen an der Eisenkonzentration in der Leber nahm diese durchschnittlich um 0.4 bzw. 8.9 mg Fe/g Leber (Trockengewicht der Biopsie) ab, und das Serumferritin um durchschnittlich 36 bzw. 926 μg/l. Der Quotient Eisenausscheidung: Eisenzufuhr betrug 1.02 (ausgeglichene Eisenbilanz) bzw. 1.67 (Eisenelimination). Der Verlauf des Serumferritins kann zum Überwachen des Ansprechens auf die Therapie verwendet werden.

Bei Patienten mit Eisenüberladung (erhöhtem Lebereisen) und normaler Herzfunktion zu Studienbeginn (114 Patienten mit kardialer Siderose) war die Eisenkonzentration im Herzen (gemessen in MRT T2) nach 1-jähriger Behandlung verringert und sank kontinuierlich während der 3-jährigen Behandlung mit Exjade.

Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie und Eisenüberladung führte die Behandlung mit Exjade mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag während eines Jahres zu einer Reduktion der mittleren Lebereisenkonzentration um -3.80 mg Fe/g Trockengewicht (LIC) gegenüber dem Ausgangswert, während bei mit Placebo behandelten Patienten eine Erhöhung von 0.38 mg Fe/g Trockengewicht beobachtet wurde. Zusätzlich wurde eine Reduktion des mittleren Serumferritins um -222 µg/l beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Deferasirox wird nach oraler Gabe resorbiert, mit einer durchschnittlichen Zeit von etwa 1.5–4 h bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax). Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox aus Exjade-Tabletten beträgt 73.5±12.8%. Die Gesamtexposition (AUC) war nach Einnahme während eines fettreichen Frühstücks (Fettgehalt >50% der Kalorien) ungefähr doppelt so hoch und nach Einnahme mit einem Standardfrühstück um ungefähr 50% höher. Wurde Deferasirox 30 Minuten vor einer Mahlzeit mit normalem oder hohem Fettgehalt eingenommen, so war seine Bioverfügbarkeit (AUC) mässig (um 13-25%) erhöht. Die Gesamtexposition (AUC) an Deferasirox war nach Dispersion der Tabletten in Orangen- oder Apfelsaft äquivalent zur Exposition nach Dispersion in Wasser (relative AUC ratios 103% resp. 90%).

Distribution

Deferasirox wird in hohem Masse (zu 99%) an Plasmaproteine gebunden - fast ausschliesslich an Serumalbumin - und hat ein kleines Verteilungsvolumen von ungefähr 14 l bei Erwachsenen.

Metabolismus

Die Glukuronidierung mit nachfolgender biliärer Ausscheidung stellt den Hauptstoffwechselweg von Deferasirox dar. Deferasirox wird hauptsächlich durch UGT1A1 und in geringerem Masse durch UGT1A3 glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von Deferasirox ist gering. Es erfolgt wahrscheinlich eine Dekonjugation von Glukuroniden im Darm mit nachfolgender Reabsorption (entero-hepatischer Kreislauf). In einer Studie bei gesunden Freiwilligen bewirkte die Verabreichung von Cholestyramin nach Gabe einer Deferasirox-Einzeldosis eine Verringerung der Deferasirox-Exposition (AUC) um 45%.

Elimination

Deferasirox und seine Metaboliten werden vorwiegend (84% der Dosis) in den Fäzes ausgeschieden. Die renale Exkretion von Deferasirox und seinen Metaboliten ist minimal (8% der Dosis, 6% als hydroxyliertes Deferasirox). Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 8 bis 16 h.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Deferasirox ist nicht dosisproportional.

Die Cmax und AUC0-24h von Deferasirox nehmen im Steady-State annähernd linear zur Dosis zu.

Nach Mehrfachdosierung erhöhte sich die Exposition um den Kumulationsfaktor 1.3-2.3.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Gesamtexposition war bei Jugendlichen (12–18 Jahre) und Kindern (2–11 Jahre) nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Deferasirox geringer als bei erwachsenen Patienten. Bei Kindern unter 6 Jahren war die Exposition ungefähr 50% geringer als bei Erwachsenen.

Bei weiblichen Personen war die apparente Clearance von Deferasirox im Vergleich zu männlichen Personen nicht klinisch relevant verschieden.

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist die Pharmakokinetik von Deferasirox nicht untersucht worden.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Das pharmakokinetische Verhalten von Deferasirox ist bei niereninsuffizienten Patienten nicht untersucht worden.

Die mittlere AUC von Deferasirox war im Vergleich zu 6 Probanden mit normaler Leberfunktion bei Probanden mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh A) um 16%, bei Probanden mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um 76% erhöht.

Die mittlere Cmax von Deferasirox war bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz im Vergleich zur Cmax bei Probanden mit normaler Leberfunktion um 22% erhöht. Die Auswirkungen bei schwerer Leberinsuffizienz (Child- Pugh C) wurde nur bei einem Probanden ausgewertet.

Präklinische Daten

Die wichtigsten Befunde zur Langzeitbehandlung waren Nephrotoxizität, Veränderung der Gallengänge und Trübung der Augenlinse (Katarakt). Bei neugeborenen und jungen Tieren waren die Befunde ähnlich.

In vitro Untersuchungen zur Genotoxizität waren entweder negativ (Ames Test, Chromosomen-Aberations-Test in humanen Lymphozyten) oder positiv (V79 Screen). In vivo verursachte Deferasirox in letalen Dosen die Bildung von Mikronuklei im Knochenmark von nicht eisenbeladenen Ratten. In eisenvorbeladenen Ratten wurden jedoch solche zytotoxischen Effekte weder in der Leber noch im Knochenmark beobachtet. Deferasirox war bei Gabe an Ratten in einer Zweijahresstudie und an transgene p53+/- heterozygote Mäuse in einer Sechsmonatsstudie nicht karzinogen.

Die potenzielle Toxizität auf die reproduktive Funktion wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Deferasirox war nicht teratogen, führte aber in hohen Dosen, die für das nicht Eisen-überladene Muttertier stark toxisch waren, zu einer erhöhten Inzidenz von Skelettveränderungen und Totgeburten bei Ratten. Auf die Fertilität oder die reproduktive Funktion hatte Deferasirox keine weiteren Auswirkungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Dispersion in kohlensäurehaltigen Getränken oder Milch wird wegen Schaumbildung bzw. langsamer Dispersion nicht empfohlen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Exjade soll in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

57466 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

September 2016.

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