Aptivus Kaps 250 Mg 120 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tipranavir.

Hilfsstoffe: Antiox.: Propylgallat (E310), Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält: 250 mg Tipranavir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aptivus wird immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingesetzt und ist angezeigt zur antiretroviralen Kombinationsbehandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren.

Die Anwendung von Aptivus ist nur für Patienten angezeigt, die bereits mehrfach antiretroviral vorbehandelt sind, die mit gegen mehr als einen Protease-Hemmer resistenten HIV-1-Stämmen infiziert sind und für die keine anderen therapeutischen Optionen bestehen.

Diese Indikation beruht auf den Ergebnissen zweier Phase-III-Studien bei mehrfach vorbehandelten erwachsenen Patienten (im Mittel mit 12 vorausgegangenen antiretroviralen Wirkstoffen) mit einer Virusresistenz gegen Protease-Hemmer (Details des HIV-Resistenzprofils der Patienten bei Studienbeginn siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») sowie auf der Pharmakokinetik, der Sicherheit und der Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei 12- bis 18-jährigen Jugendlichen. Letztere Studie wurde meistens an vorbehandelten Patienten mit derzeitiger HIV-1-Replikation durchgeführt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Vor Einleiten einer Therapie mit Aptivus/Ritonavir ist zwingend zu beachten:

  • Aptivus soll ausschliesslich von Ärzten verschrieben oder eingesetzt werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen.
  • Die Anwendung von Aptivus soll nach Möglichkeit durch entsprechende genotypische Untersuchungen und/oder durch die Vorgeschichte der verschiedenen Behandlungen gesteuert werden.
  • Bei therapienaiven Patienten, welche mit dem HIV Wildtypvirus infiziert sind, wird die Anwendung von Aptivus in Kombination mit Ritonavir nicht empfohlen.
  • Es gibt keine Studiendaten, die einen Effekt auf die Progression der HIV-1 Krankheit belegen.
  • Unter Aptivus/Ritonavir wurden Fälle klinischer Hepatitis und Leberversagen und damit verbunden einzelne Todesfälle beobachtet. Transaminasen sollen deshalb in jedem Falle vor Therapiebeginn und dann regelmässig während der Therapie gemessen werden. Bei Patienten mit deutlich erhöhten Transaminasen, Hepatitis B oder Hepatitis C Koinfektion muss wegen potentieller Verschlechterung der Leberfunktion das Nutzen-Risiko-Verhältnis sehr sorgfältig abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Das sehr ausgeprägte Interaktionspotential von Aptivus/Ritonavir mit einer Vielzahl von Arzneimitteln verschiedener Klassen muss vor Einsatz dieses Präparates sorgfältig abgewogen werden. Insbesondere ist die Liste der unter einer Therapie mit Aptivus/Ritonavir absolut kontraindizierten Substanzen zu beachten (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).

Dosierung/Anwendung

Aptivus muss immer zusammen mit dem niedrig dosierten pharmakologischen Booster Ritonavir und in Kombination mit mindestens zwei weiteren antiretroviralen Substanzen angewendet werden. Vor Therapiebeginn sind deshalb neben den Fachinformationen für Aptivus und Ritonavir auch die Fachinformationen der Hersteller der jeweiligen anderen antiretroviralen Arzneimittel zu konsultieren.

Die Patienten sind auf die Notwendigkeit hinzuweisen, Aptivus und Ritonavir täglich wie verordnet einzunehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um mehr als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient bis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt warten und dann die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir einnehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um weniger als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient die vergessene Dosis sofort nachholen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir einnehmen.

Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren

Die empfohlene Dosierung für Aptivus beträgt 500 mg (2 Kapseln) zusammen mit 200 mg Ritonavir jeweils zweimal täglich.

Aufgrund der derzeit begrenzten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Jugendlichen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») ist bei dieser Patientengruppe eine engmaschige Überwachung des virologischen Ansprechens und der Verträglichkeit besonders wichtig.

Für Kinder unter 12 Jahren sind keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aptivus Kapseln verfügbar. Zudem ist für Kinder unter 12 Jahren keine altersgemässe Dosisanpassung mit Aptivus Kapseln möglich.

Allgemein

Aptivus muss gleichzeitig mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden. Dieses sollte zur besseren Verträglichkeit von Ritonavir mit dem Essen eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Leberfunktion: Aptivus/Ritonavir ist bei mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen B und C) absolut kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) kann es mit entsprechender Vorsicht und vermehrter Überwachung der Leberfunktion eingesetzt werden, wenn keine anderen Alternativen zur Verfügung stehen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei milder Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die renale Clearance von Aptivus und von Ritonavir sind vernachlässigbar klein. Deshalb sind bei Niereninsuffizienz keine erhöhten Plasmaspiegel zu erwarten und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Da Aptivus Weichkapseln eine geringe Menge Sorbitol (12,6 mg pro Kapsel) enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Aptivus/Ritonavir ist bei Patienten mit einer mässigen bis starken Leberinsuffizienz (Klassen Child-Pugh B und C) kontraindiziert. Aptivus/Ritonavir sollte Patienten mit einem über das 5-fache der Norm erhöhten Ausgangswert der ASAT und ALAT nicht verabreicht werden, sondern erst nach einer Stabilisierung unterhalb des 5fachen Normwerts.

Sowohl Arzt als auch Patient müssen auf beginnende Zeichen oder Symptome einer Hepatitis achten. Ärzte sollten auf Patienten mit Symptomen wie Müdigkeit, Malaise, Anorexie, Nausea, Ikterus, Bilirubinurie, acholischer Stuhl, Leberschmerz oder Hepatomegalie achten.

Rifampicin darf nicht zusammen mit Aptivus angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem starken Absinken der Tipranavir-Konzentration führen und die therapeutische Wirksamkeit von Aptivus signifikant verringern kann (siehe «Interaktionen»).

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen während der Behandlung mit Aptivus nicht angewendet werden, da das Risiko eines verminderten Plasmaspiegels und einer verringerten therapeutischen Wirksamkeit von Aptivus besteht (siehe «Interaktionen»).

Die Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Abbau in hohem Masse von CYP3A abhängt, und bei denen eine erhöhte Plasmakonzentration mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einhergeht, ist kontraindiziert.

Medikamenten Klasse/Name

Klinische Anmerkung

Antiarrhythmika

wie z.B. Amiodaron, Bepridil, Flecainid, Propafenon, Chinidin

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika Plasmakonzentration.

Antihistaminika

wie z.B. Astemizol, Terfenadin

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.

Antibiotika

Rifampicin

Kann zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu einer möglichen Resistenz gegenüber Tipranavir oder der Klasse der Protease-Hemmer führen.

Mutterkornalkaloide

wie z.B. Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel einer akuten Mutterkorn Toxizität, die sich als peripherer Gefässspasmus und Ischämie der Extremitäten oder anderer Gewebe äussert.

Mittel zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität

wie z.B. Cisaprid

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.

Pflanzliche Arzneimittel

Johanniskraut

Kann zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu einer möglichen Resistenz gegenüber Tipranavir oder der Klasse der Protease-Hemmer führen.

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Lovastatin, Simvastatin

Mögliche schwerwiegende Wirkungen, wie zum Beispiel die Gefahr einer Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse.

Antipsychotika

wie z.B. Pimozide, Sertindol, Quetiapin

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.

Orale Sedativa und Hypnotika

wie z.B. Midazolam, Triazolam

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel verlängerter oder erhöhter Sedation oder Atemdepression.

Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmer

Vardenafil

Kontraindiziert da ein deutlicher Anstieg der PDE5-Hemmer-Konzentration zu erwarten ist.

α-1-Adrenorezeptorblocker zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Alfuzosin, Sildenafil

Kontraindiziert wegen hoher Abhängigkeit der CYP3A Clearance, da hohe Plasmaspiegel von Alfuzosin und Sildenafil mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen assoziiert werden (siehe «Interaktionen»).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Aptivus mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die als Induktoren des Cytochrom 3A4 bekannt sind, ist Vorsicht geboten, weil ein Therapieversagen und eine beschleunigte Resistenzentwicklung möglich sind. Dazu zählen insbesondere Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Topiramat.

Zudem ist die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Arzneimitteln kontraindiziert, deren Abbau stark auf CYP2D6 angewiesen ist wie die Antiarrhythmika Flecainid und Propafenon (siehe «Interaktionen»).

Da Aptivus immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden muss, sollte die Fachinformation für Ritonavir im Hinblick auf Kontraindikationen für Ritonavir beachtet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Aptivus in Kombination mit Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aptivus muss zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, um den therapeutischen Effekt sicherzustellen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls Aptivus nicht korrekt zusammen mit Ritonavir angewendet wird, ist ein erniedrigter Tipranavir-Plasmaspiegel, der möglicherweise für den gewünschten antiviralen Effekt nicht ausreicht, die Folge. Die Patienten sind entsprechend zu instruieren.

Die Ritonavir-Dosierung soll nicht niedriger als 200 mg bei Erwachsenen zweimal täglich sein, weil sonst die Wirksamkeit der Kombinationstherapie verändert sein könnte.

Aptivus kann weder die HIV-1-Infektion noch AIDS heilen. Bei Patienten, die mit Aptivus oder anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, können auch weiterhin opportunistische Infektionen und andere Komplikationen der HIV-1-Infektion auftreten.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass nicht bewiesen ist, dass die gegenwärtig verfügbare antiretrovirale Therapie das Risiko einer HIV-Übertragung auf andere Menschen (über Blut oder sexuellen Kontakt) verhindert. Es sind weiterhin entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Aptivus wurden nicht an einer ausreichenden Zahl von Patienten im Alter von 65 oder darüber durchgeführt, um festzustellen, ob diese Patienten anders auf das Arzneimittel ansprechen als jüngere. Generell sollte Aptivus bei älteren Patienten mit Vorsicht und mit sorgfältiger Überwachung angewendet werden. Dabei ist eine höhere Rate an Einschränkungen der Leber-, der Nieren- und der Herzfunktion, an Begleiterkrankungen und an weiteren Therapiemassnahmen zu berücksichtigen.

Lebererkrankungen

Aptivus ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B oder C) kontraindiziert. Gegenwärtig liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten vor, die zugleich mit Hepatitis B oder C infiziert sind. Für Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und lebensbedrohliche hepatische Nebenwirkungen. Aptivus sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, sofern der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen und der Labor-Parameter. Falls eine antivirale Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C durchgeführt wird, sind die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel zu beachten. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Leberdysfunktion, einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis, treten Leberfunktionsstörungen unter einer Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollen gemäss der Behandlungsstandards kontrolliert werden. Bei Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung ist bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) sollen engmaschig überwacht werden.

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde mit Berichten über klinisch relevante Hepatitis und Leberversagen in Zusammenhang gebracht, darunter einige Fälle mit tödlichem Verlauf. Im Allgemeinen traten diese Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Erkrankung auf, die zahlreiche Begleitmedikamente einnahmen. Es konnte kein Kausalzusammenhang mit Aptivus in Kombination mit Ritonavir festgestellt werden.

Patienten mit Anzeichen einer Hepatitis sollen die Behandlung mit Aptivus/Ritonavir abbrechen und ärztlichen Rat einholen. Vorsicht ist geboten, wenn Aptivus/Ritonavir bei Patienten mit abnormalen Leberenzymwerten oder einer Hepatitis in der Anamnese angewendet werden soll. Bei diesen Patienten empfiehlt sich eine verstärkte Überwachung der ALAT/ASAT-Werte. Bei Patienten mit vorbestehenden ASAT- oder ALAT-Werten über dem 5fachen des oberen Normwertes (5× ULN) soll eine Behandlung mit Aptivus nicht beginnen, ehe sich die ASAT/ALAT-Werte unter dem 5fachen des oberen Normwertes (<5× ULN) stabilisiert haben, sofern nicht der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Die Behandlung mit Aptivus soll abgebrochen werden, wenn die ASAT- oder ALAT-Werte über das 10fache des oberen Normwertes (>10× ULN) steigen, oder wenn während der Therapie Anzeichen einer klinisch relevanten Hepatitis auftreten. Wird eine andere Ursache festgestellt (z.B. akute Virushepatitis A, B oder C, Erkrankung der Gallenblase, andere Arzneimittel), kann – nachdem die ASAT/ALAT-Werte des Patienten auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind – eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Aptivus erwogen werden.

Tipranavir wird hauptsächlich durch die Leber metabolisiert. Deshalb soll Aptivus mit Vorsicht bei Patienten mit Leberschäden angewendet werden, da die Tipranavir Konzentration erhöht sein kann.

Überwachung der Leberfunktion: Die Leberwerte sollten vor Behandlungsbeginn sowie 2, 4 und 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend alle 8-12 Wochen überprüft werden. Eine verstärkte Überwachung (d.h. alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie, danach monatlich) ist geboten, wenn Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten mit erhöhten ASAT- oder ALAT-Werten, leichter Leberfunktionsstörung, chronischer Hepatitis B oder C, oder vorbestehender Lebererkrankung angewendet wird.

Therapienaive Patienten: In einer Studie an therapienaiven erwachsenen Patienten wiesen 16,2% (Kaplan-Meier-Schätzung) der Patienten, welche Aptivus und Ritonavir (500 mg/200 mg) während 48 Wochen erhielten, Grad 3 oder 4 ALAT-Erhöhungen auf. Die Anwendung von Aptivus in Kombination mit Ritonavir bei therapienaiven Patienten, welche mit dem HIV-Wildtypvirus infiziert sind, wird nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Da die renale Clearance von Tipranavir unbedeutend ist, sind keine erhöhten Plasmaspiegel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu erwarten.

Hämophilie

Es gibt Berichte über vermehrte Blutungen, darunter auch spontane Hautblutungen und Hämarthrosen, bei Patienten mit Hämophilie A und B, die mit Protease-Hemmern behandelt wurden. Manche Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit Protease-Hemmern fortgesetzt oder nach einer Unterbrechung wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird angenommen, obwohl die Wirkungsweise nicht geklärt ist. Hämophile Patienten sollen daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen werden.

Intrakranielle Blutung

Bei einigen Patienten ist die Einnahme von Aptivus und niedrig dosiertem Ritonavir mit fatalen und nicht-fatalen intrakraniellen Blutungen (IKB) verknüpft. Viele dieser Patienten hatten noch weitere medizinische Begleitzustände oder erhielten gleichzeitig Arzneimittel, die möglicherweise die IKB verursacht, oder dazu beigetragen haben. In einigen Fällen kann jedoch ein Zusammenhang mit Tipranavir nicht ausgeschlossen werden. Ein Zusammenhang zwischen abnormalen hämatologischen- oder gerinnungs- Parametern konnte weder generell noch im Zusammenhang mit der IKB Entwicklung beobachtet werden. Deshalb ist gegenwärtig keine routinemässige Bestimmung von Blutgerinnungsparametern bei der Behandlung von Patienten mit Aptivus erforderlich.

Analog zu den in den Aptivus Studien behandelten Patienten ist ein erhöhtes IKB Risiko bereits früher bei Patienten mit fortgeschrittener HIV Erkrankung/AIDS beobachtet worden. Bei Patienten, die infolge eines Traumas, einer Operation oder eines anderen medizinischen Zustandes ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, oder die Arzneimittel erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen (z.B. Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer), sollte Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Vorsicht verwendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkung auf die Plättchenaggregation und die Gerinnung

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte bei Patienten, die infolge eines Traumas, einer Operation oder eines anderen medizinischen Zustandes eine erhöhte Blutungsneigung haben, oder Medikamente erhalten, welche das Blutungsrisiko erhöhen (z.B. Plättchenaggregationshemmer und Antikoagulantien, oder Zufuhr hoher Dosen von Vitamin E) mit Vorsicht verwendet werden.

Bei Ratten verstärkte die gleichzeitige Verabreichung eines Vitamin E-Derivats die Auswirkungen von Tipranavir auf Blutungen (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Allerdings zeigte die Auswertung von gelagertem Plasma von Erwachsenen, die Aptivus Kapseln plus niedrig dosiertes Ritonavir erhielten, sowie von Kindern und Jugendlichen, die Aptivus Kapseln oder Tipranavir orale Lösung (die ein Vitamin-E-Derivat enthält) plus niedrig dosiertes Ritonavir erhielten, dass Tipranavir weder mit der in der Vitamin E-haltigen oralen Lösung noch ohne sie Einfluss auf Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren (Faktor II und Faktor VII), Faktor V, Prothrombin oder die aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit hatte.

In vitro-Versuche mit Tipranavir haben gezeigt, dass die humane Plättchenaggregation im gleichen Masse wie bei Patienten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten, gehemmt wird.

Diabetes mellitus/Hyperglykämie

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschliesslich Protease-Hemmer, erhielten, wurde über das Auftreten eines Diabetes mellitus, einer Hyperglykämie oder einer Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Die Hyperglykämien waren zum Teil schwerwiegend und zum Teil auch mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der betroffenen Patienten hatten zugrunde liegende Begleiterkrankungen, welche teilweise eine Behandlung mit Wirkstoffen erforderten, die ihrerseits mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Zusammenhang gebracht werden.

Hyperlipidämie

Bei der Behandlung mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Substanzen kam es zu erhöhten Gesamttriglyzerid- und Cholesterinspiegeln im Plasma. Die Triglyzerid- und Cholesterinwerte sollten vor Therapiebeginn und während der Behandlung mit Aptivus gemessen werden. Im Rahmen der Therapie auftretende erhöhte Lipidwerte sind nach klinischem Ermessen zu behandeln.

Fettumverteilung

Die antiretrovirale Kombinationstherapie ist mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-infizierten Patienten in Verbindung gebracht worden. Die Langzeitauswirkungen dieser Ereignisse sind gegenwärtig nicht bekannt und der Mechanismus ist nur unzureichend aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und Protease-Hemmern sowie zwischen Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern wird diskutiert. Ein erhöhtes Risiko für Lipodystrophie wurde einerseits mit persönlichen Faktoren wie höheres Alter in Zusammenhang gebracht, andererseits mit therapiebedingten Einflüssen wie längerer Dauer der antiretroviralen Therapie und damit verbundenen Stoffwechselstörungen. Die klinische Untersuchung sollte die Suche nach Anzeichen einer Fettumverteilung einschliessen. Messungen der Nüchtern-Serumlipide und des Blutzuckers sind zu erwägen. Lipidstörungen sind nach klinischem Ermessen zu behandeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Der Einsatz von HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Lovastatin und Simvastatin) ist jedoch wegen den potentiell gefährlichen Interaktionen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Immunreaktivierungssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie, einschliesslich mit Aptivus, eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbliebene opportunistische Erreger entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Symptomen oder Verschlechterung der Symptome führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Wichtige Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infekte sowie Pneumocystis iiroveci-Pneumonie. Jegliche Entzündungssymptome sollten beurteilt und, wenn nötig, entsprechend behandelt werden. Zudem wurde in klinischen Studien mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) wurden im Rahmen einer Immun-Reaktivierung beobachtet; die Zeit des Auftretens ist jedoch variabel, die Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Gastrointestinaltrakt

Aptivus Weichkapseln enthalten Macrogolglycerol-Ricinoleat, welches zu Magenverstimmungen und Diarrhoe führen kann.

Hautausschläge

Bei Patienten, die Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einnahmen, wurde über milde bis mittelschwere Hautausschläge, einschliesslich urtikarielle und makulopapulöse Exantheme und Fotosensibilität, berichtet. In Phase-III-Studien wurden bis Woche 48 bei 15,5% der Männer und 20,5% der Frauen, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhielten, verschiedenartige Hautausschläge beobachtet. In einer Interaktions-Studie an gesunden Frauen entwickelten nach einmaliger Gabe von Ethinylestradiol, gefolgt von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir, zudem 33% einen Hautausschlag. Hautausschläge, begleitet von Gelenkschmerzen oder -steifigkeit, Engegefühl im Rachen oder generalisiertem Pruritus, wurde sowohl bei Frauen als auch bei Männern, die Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einnahmen, beobachtet.

In der klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen war die Häufigkeit von Hautausschlägen (alle Schweregrade und Ursachen) während der 48-wöchigen Behandlung höher als bei erwachsenen Patienten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Fertilität

Es liegen keine Studien zur Wirkung von Tipranavir auf die menschliche Fertilität vor. Präklinische Studien zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wechselwirkungen

Das Interaktionsprofil von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist vielschichtig. Für eine Beschreibung der Mechanismen und des Interaktionspotenzials, siehe «Interaktionen».

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus, in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Abacavir oder Zidovudin, führt zu einem deutlichen Abfall der Plasmakonzentrationen dieser nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI). Deshalb wird die gleichzeitige Gabe von Abacavir oder Zidovudin und Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen, ausser wenn sich andere nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer für die Behandlung des Patienten nicht eignen (siehe «Interaktionen»).

Protease-Hemmer: Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit den Protease-Hemmern Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir oder Saquinavir (jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir) führt zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration dieser Protease-Hemmer (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung eines Protease-Hemmers mit Aptivus in Kombination mit Ritonavir wird nicht empfohlen. Patienten, die gleichzeitig Aptivus und Amprenavir, jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir, erhalten, können ein grösseres Risiko einer Erhöhung der Lebertransaminasen des Grads 3 und 4 haben.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration von Atorvastatin (siehe «Interaktionen»). Diese Kombination wird nicht empfohlen. Andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wie z.B. Pravastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin sind in Betracht zu ziehen.

Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmer: Die gleichzeitige Gabe von Vardenafil und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von anderen Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmern (Sildenafil oder Tadalafil) an Patienten geboten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und PDE5-Hemmern ist ein deutlicher Anstieg der PDE5-Hemmer-Konzentration zu erwarten, was zu vermehrten Nebenwirkungen, darunter Blutdruckabfall, Sehstörungen und Priapismus, führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Tadalafil führte zu einer höheren Tadalafil Exposition nach der ersten Gabe von Aptivus/Ritonavir und zu keiner Änderung in der Tadalafil Exposition im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Falls Tadalafil in den ersten Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung angewendet wird, sollte die niedrigste Dosis von Tadalafil verabreicht werden.

Nach 7-10 Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung kann die Tadalafil Dosierung nach klinischem Bedarf erhöht werden (siehe «Interaktionen»).

Orale Kontrazeptiva und Östrogene: Die gleichzeitige Gabe von Aptivus in Kombination mit Ritonavir wird nicht empfohlen, da der Ethinylestradiol-Spiegel abfällt. Alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen sind angezeigt, wenn Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Interaktionen»). Patientinnen unter einer Östrogen-haltigen Hormonersatz-Therapie sollten klinisch betreffend Östrogenmangelerscheinungen überwacht werden. Bei Frauen, die Östrogene einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines nicht schwerwiegenden Hautausschlages bestehen.

Narko-Analgetika: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und einer Einzelgabe Methadon führte zu einer ca. 50%igen Reduktion der Methadon-Konzentrationen (AUC und Cmax). In diesem Fall sind die Patienten im Hinblick auf ein Opiatentzugssyndrom zu überwachen. Eine Steigerung der Methadon-Dosis kann notwendig sein. Bei der Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind verminderte Meperidin-Konzentrationen und erhöhte Konzentrationen des Metaboliten Normeperidin zu erwarten. Eine Dosissteigerung und Langzeitanwendung von Meperidin zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen, da die Konzentrationen des Metaboliten Normeperidin zunehmen. Normeperidin wirkt sowohl analgetisch als auch erregend auf das ZNS (z.B. Krampfanfälle).

Halofantrin/Lumefantrin: Wegen des Stoffwechselprofils und des inhärenten Risikos, Torsades de pointes auszulösen, wird die gleichzeitige Anwendung von Halofantrin oder Lumefantrin und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen.

Antiepileptika

Bei der Verschreibung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, welche diese Wirkstoffe einnehmen, könnte Aptivus auf Grund einer Reduktion der Tipranavir-Plasmakonzentration weniger wirksam sein.

Disulfiram/Metronidazol: Aptivus Weichkapseln enthalten Alkohol (7% Ethanol, was 100 mg pro Kapsel oder bis zu 200 mg pro Dosis entspricht), der Disulfiram-artige Reaktionen auslösen kann, wenn zusammen mit Disulfiram oder anderen Wirkstoffen angewendet, die solche Reaktionen auslösen (z.B. Metronidazol).

Fluticason: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, sofern nicht der mögliche Nutzen die Risiken der systemischen Corticosteroid-Wirkungen (einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierenrinden-Suppression) überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Midazolam

Wird Aptivus in Kombination mit Ritonavir zusammen mit Midazolam parenteral verabreicht, sollten Anzeichen einer Atemdepression und/oder einer anhaltenden Sedation klinisch engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung sollte berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).

Trazodon

Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Trazodon führen. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden nach der gemeinsamen Anwendung von Trazodon und Ritonavir beobachtet. Die Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden und eine Verringerung der Trazodon-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.

Colchicin

Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Salmeterol

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Aptivus/Ritonavir, wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise bezüglich der Hilfsstoffe

Aptivus Weichkapseln enthalten 7% (v/v) Ethanol. Dies sollte in Betracht bezogen werden bei schwangeren oder stillenden Frauen, Kindern und Hochrisiko-Gruppen, wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie. Ethanol könnte bei Alkoholkranken schädlich sein.

Interaktionen

Das Wechselwirkungsprofil von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist komplex. Es erfordert erhöhte Vorsicht, insbesondere bei Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Tipranavir in Kombination mit Ritonavir kann die Plasmawerte anderer Arzneimittel verändern und die anderen Arzneimittel können diejenigen von Tipranavir beeinflussen.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Metabolisches Profil von Tipranavir

Tipranavir ist ein Substrat, ein Aktivator und ein Hemmer von Cytochrom P450 CYP3A. Bei Anwendung in Kombination mit Ritonavir in der empfohlenen Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») resultiert insgesamt eine Hemmung von P450 CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Wirkstoffen, die bevorzugt durch CYP3A metabolisiert werden, kann zu Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Tipranavir oder dieser anderen Wirkstoffe führen und möglicherweise deren therapeutische und unerwünschte Wirkungen verändern (siehe Tabelle und die Details dieser Substanzen weiter unten). Arzneimittel, die aufgrund des erwarteten Ausmasses von Wechselwirkungen und ihres Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen besonders kontraindiziert sind, sind in diesem Abschnitt beschrieben und unter den Kontraindikationen aufgelistet.

Eine phänotypische Studie wurde an 16 gesunden Freiwilligen durchgeführt, um den Einfluss einer 10-tägigen Gabe von Aptivus Kapseln in Kombination mit Ritonavir auf die Aktivität der hepatischen Cytochrome CYP1A2 (Koffein), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol), CYP2D6 (Dextromethorphan) und auf die Aktivität der intestinalen und hepatischen CYP3A4/5 (Midazolam) und P-Glycoprotein (P-gp) (Digoxin) zu messen. Diese Studie untersuchte die Auswirkungen von 500 mg Aptivus in Kombination mit 200 mg Ritonavir in Kapselform zweimal täglich, nach erster Gabe sowie im Steady State.

Es besteht kein Nettoeffekt auf CYP2C9 oder auf die hepatische P-gp bei der ersten Dosis sowie im Steady State. Nach der ersten Dosis gab es keinen Nettoeffekt auf CYP1A2, jedoch eine mässige Induktion im Steady-State. Es gab eine schwache Hemmung auf CYP2C19 nach der ersten Gabe und eine mässige Induktion im Steady State. Eine starke Inhibition der Aktivität von CYP2D6 und von hepatischen sowie intestinalen CYP3A4/5 wurde nach erster Gabe sowie im Steady State beobachtet. Die Aktivität der intestinalen P‑gp wurde nach erster Gabe gehemmt, jedoch gab es keinen Nettoeffekt im Steady state.

Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Tipranavir ein Hemmstoff von CYP1A2 CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 ist. Weil auch Ritonavir ein Hemmstoff von CYP2D6 ist, besteht der Gesamteffekt von Tipranavir/Ritonavir wahrscheinlich in einer CYP2D6-Hemmung. Daten aus einer Voruntersuchung deuten auf folgenden Gesamteffekt von Tipranavir/Ritonavir auf CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 in vivo hin: lnduzierendes Potenzial von APTIVUS/Ritonavir auf CYP1A2 und in geringerem Ausmass auf CYP2C9 und P-gp nach mehrtägiger Behandlung. Es ist nicht geklärt, ob Glucuronosyltransferasen durch Tipranavir gehemmt oder aktiviert werden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tipranavir sowohl Substrat als auch Hemmstoff des P-Glycoproteins (P-gp) ist.

Es ist schwierig, den Nettoeffekt von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir auf die orale Bioverfügbarkeit und auf die Plasmakonzentration von Wirkstoffen vorherzusagen, die sowohl Substrate von CYP3A als auch von P‑gp sind. Der Nettoeffekt variiert in Abhängigkeit von der relativen Affinität gleichzeitig angewendeter Arzneimittel zu CYP3A bzw. P‑gp und dem Ausmass des intestinalen First-pass-Metabolismus bzw. Efflux.

Aptivus wird durch CYP3A verstoffwechselt und ist ein Substrat des P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Wirkstoffen, die CYP3A und/oder P-gp induzieren, kann die Tipranavir-Konzentration herabsetzen und den therapeutischen Effekt verringern (siehe unten, Liste und Details zu den betroffenen Wirkstoffen). Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Arzneimitteln, die P-gp hemmen, kann die Tipranavir-Plasmakonzentration erhöhen.

Es ist noch nicht geklärt, ob Glucuronosyltransferasen durch Tipranavir gehemmt oder aktiviert werden.

Interaktionen: Pharmakokinetische Parameter von Tipranavir nach Verabreichung mit Kombinationspartnern

KombinationspartnerDosierung Kombinationspartner(Studienplan)TPV/r Dosierung(Studienplan)nPKRelation (90% CI) der Tipranavir Pharmakokinetik mit/ohne Kombinationspartner(kein Effekt = 1,00)

Cmax

AUC

Cmin

Atorvastatin

10 mg (1 Dosis)

500/200 mg 2× tägl. (14 Dosen)

22

0,96 (0,86; 1,07)

1,08 (1,00; 1,15)

1,04 (0,89; 1,22)

Clarithromycin

500 mg 2× tägl. (25 Dosen)

500/200 mg 2× tägl.*

24(68)

1,40 (1,24; 1,47)

1,66 (1,43; 1,73)

2,00 (1,58; 2,47)

Didanosin

400 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2× tägl. (27 Dosen)

5

1,32 (1,09; 1,60)

1,08 (0,82; 1,42)

0,66 (0,31; 1,43)

Efavirenz

600 mg 1× tägl. (8 Dosen)

500/100 mg 2× tägl.*

21(89)

0,79 (0,69; 0,89)

0,69 (0,57; 0,83)

0,58 (0,36; 0,86)

750/200 mg 2× tägl.*

25(100)

0,97 (0,85; 1,09)

1,01 (0,85; 1,18)

0,97 (0,69; 1,28)

Ethinylestradiol/Norethindron

0,035/1,0 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2× tägl. (21 Dosen)

21

1,10 (0,98; 1,24)

0,98 (0,88; 1,11)

0,73 (0,59; 0,90)

750/200 mg 2× tägl. (21 Dosen)

13

1,01 (0,96; 1,06)

0,98 (0,90; 1,07)

0,91 (0,69; 1,20)

Fluconazol

100 mg 1× tägl. (12 Dosen)

500/200 mg 2× tägl.*

20(68)

1,32 (1,18; 1,47)

1,50 (1,29; 1,73)

1,69 (1,33; 2,09)

Loperamid

16 mg (1 Dosis)

750/200 mg 2× tägl. (21 Dosen)

24

1,03 (0,92; 1,17)

0,98 (0,86; 1,12)

0,74 (0,62; 0,88)

Rifabutin

150 mg (1 Dosis)

500/200 mg 2× tägl. (15 Dosen)

21

0,99 (0,93; 1,07)

1,00 (0,96; 1,04)

1,16 (1,07; 1,27)

Tenofovir

300 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2× tägl. (23 Dosen)

22

0,83 (0,74; 0,94)

0,82 (0,75; 0,91)

0,79 (0,70; 0,90)

750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen)

20

0,89 (0,84; 0,96)

0,91 (0,85; 0,97)

0,88 (0,78; 1,00)

Zidovudin

300 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2× tägl. (23 Dosen)

29

0,87 (0,80; 0,94)

0,82 (0,76; 0,89)

0,77 (0,68; 0,87)

750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen)

25

1,02 (0,94; 1,10)

1,02 (0,92; 1,13)

1,07 (0,86; 1,34)

* Steady-state Vergleich zu früher erhobenen Daten.

Interaktionen: Pharmakokinetische Parameter von Kombinationspartnern nach Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir

Kombinations-partnerDosierungKombinationspartner(Studienplan)TPV/r Dosierung(Studienplan)

n

PK

Relation (90% CI) der Kombinationspartner Pharmakokinetik mit/ohne Tipranavir (kein Effekt = 1,00)

Cmax

AUC

Cmin

Amprenavir/RTV a

600/100 mg 2× tägl.(27 Dosen)

500/200 mg 2× tägl. (28 Dosen)

16

0,61 (0,51; 0,73)d

0,56 (0,49; 0,64)d

0,45 (0,38; 0,53)d

74

-

-

0,44 (0,39; 0,49)e

Abacavir a

300 mg 2× tägl.(43 Dosen)

250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen)

28

0,56 (0,48; 0,66)

0,56 (0,49; 0,63)

-

750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

14

0,54 (0,47; 0,63)

0,64 (0,55; 0,74)

-

1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

11

0,48 (0,42; 0,53)

0,65 (0,55; 0,76)

-

Atorvastatin

10 mg (1 Dosis)

500/200 mg 2× tägl. (17 Dosen)

22

8,61 (7,25; 10,21)

9,36 (8,02; 10,94)

5,19 (4,21; 6,40)

Orthohydroxy-Atorvastatin21,0,02 (0,02; 0,03)0,11 (0,08; 0,17)0,07 (0,06; 0,08)

12,

17

Parahydroxy-Atorvastatin

13,

1,04(0,87; 1,25)0,18 (0,14; 0,24)0,33 (NA)

22,

1

Clarithromycin14-OH-Clarithromycin

500 mg 2× tägl. (25 Dosen)

500/200 mg 2× tägl. (15 Dosen)

21

0,95 (0,83; 1,09)

1,19 (1,04; 1,37)

1,68 (1,42; 1,98)

21

0,03 (0,02; 0,04)

0,03 (0,02; 0,04)

0,05 (0,04; 0,07)

Didanosin b

200 mg 2× tägl., >60 kg;

250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen)

10

0,57 (0,42; 0,79)

0,67 (0,51; 0,88)

-

125 mg 2× tägl., <60 kg (43 Dosen)

750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

8

0,76 (0,49; 1,17)

0,97 (0,64;1,47)

-

1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

9

0,77 (0,47, 1,26)

0,87 (0,47; 1,65)

-

400 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2× tägl. (27 Dosen)

5

0,80 (0,63; 1,02)

0,90 (0,72; 1,11)

1,17 (0,62; 2,20)

Efavirenz b

600 mg 1× tägl. (15 Dosen)

500/100 mg 2× tägl. (15 Dosen)

24

1,09 (0,99; 1,19)

1,04 (0,97; 1,12)

1,02 (0,92; 1,12)

750/200 mg 2× tägl. (15 Dosen)

22

1,12 (0,98; 1,28)

1,00 (0,93; 1,09)

0,94 (0,84; 1,04)

Ethinylestradiol

0,035 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2× tägl. (21 Dosen)

21

0,52 (0,47; 0,57)

0,52 (0,48; 0,56)

-

750/200 mg 2× tägl. (21 Dosen)

13

0,48 (0,42; 0,57)

0,57 (0,54; 0,60)

-

Fluconazol

200 mg (Tag 1) dann 100 mg 1× tägl. (6 od. 12 Dosen)

500/200 2× tägl. (2 od. 14 Dosen)

19

0,97 (0,94; 1,01)

0,99 (0,97; 1,02)

0,98 (0,94; 1,02)

19

0,94 (0,91; 0,98)

0,92 (0,88; 0,95)

0,89 (0,85; 0,92)

Lopinavir/RTV a

400/100 mg 2× tägl. (27 Dosen)

500/200 mg 2× tägl. (28 Dosen)

21

0,53 (0,40; 0,69)d

0,45 (0,32; 0,63)d

0,30 (0,17; 0,51)d

69

-

-

0,48 (0,40; 0,58)e

LoperamidN-Demethyl-Loperamid

16 mg (1 Dosis)

750/200 mg 2× tägl. (21 Dosen)

24

0,39 (0,31; 0,48)

0,49 (0,40; 0,61)

-

24

0,21 (0,17; 0,25)

0,23 (0,19; 0,27)

Lamivudin a

150 mg 2× tägl. (43 Dosen)

250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen)

64

0,96 (0,89; 1,03)

0,95 (0,89; 1,02)

-

750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

46

0,86 (0,78; 0,94)

0,96 (0,90; 1,03)

-

1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

35

0,71 (0,62; 0,81)

0,82 (0,66; 1,00)

-

Nevirapin a

200 mg 2× tägl. (43 Dosen)

250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen)

26

0,97 (0,90; 1,04)

0,97 (0,91; 1,04)

0,96 (0,87; 1,05)

750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

22

0,86 (0,76; 0,97)

0,89 (0,78; 1,01)

0,93 (0,80; 1,08)

1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

17

0,71 (0,62; 0,82)

0,76 (0,63; 0,91)

0,77 (0,64; 0,92)

Norethindron

1,0 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2× tägl. (21 Dosen)

21

1,03 (0,94; 1,13)

1,14 (1,06; 1,22)

-

750/200 mg 2× tägl. (21 Dosen)

13

1,08 (0,97; 1,20)

1,27 (1,13; 1,43)

-

Rifabutin

150 mg (1 Dosis)

500/200 mg 2× tägl. (15 Dosen)

20

1,70 (1,49; 1,94)

2,90 (2,59; 3,26)

2,14 (1,90; 2,41)

25-O-desacetyl-Rifabutin

20

3,20 (2,78; 3,68)

20,71 (17,66;24,28)

7,83 (6,70; 9,14)

Rif. + 25-O-desacetyl-Rif. c

20

1,86 (1,63; 2,12)

4,33 (3,86; 4,86)

2,76 (2,44; 3,12)

Saquinavir/RTV a

600/100 mg 2× tägl. (27 Dosen)

500/200 mg 2× tägl. (28 Dosen)

20

0,30 (0,23; 0,40)d

0,24 (0,19; 0,32)d

0,18 (0,13; 0,26)d

68

-

-

0,20 (0,16; 0,25)e

Stavudin a

40 mg 2× tägl., >60 kg;

250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen)

26

0,90 (0,81; 1,02)

1,00 (0,91; 1,11)

-

30 mg 2× tägl., <60 kg (43 Dosen)

750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

22

0,76 (0,66; 0,89)

0,84 (0,74; 0,96)

-

1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

19

0,74 (0,69; 0,80)

0,93 (0,83; 1,05)

-

Tenofovir

300 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2× tägl. (23 Dosen)

22

0,77 (0,68; 0,87)

0,98 (0,91; 1,05)

1,07 (0,98; 1,17)

750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen)

20

0,62 (0,54; 0,71)

1,02 (0,94; 1,10)

1,14 (1,01; 1,27)

Zidovudin b

300 mg 2× tägl. (43 Dosen)

250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen)

48

0,54 (0,47; 0,62)

0,58 (0,51; 0,66)

-

750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

31

0,51 (0,44; 0,60)

0,64 (0,55; 0,75)

-

300 mg (1 Dosis)

1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen)

23

0,49 (0,40; 0,59)

0,69 (0,49; 0,97)

-

500/100 mg 2× tägl. (23 Dosen)

29

0,39 (0,33; 0,45)

0,57 (0,52; 0,63)

0,89 (0,81; 0,99)

750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen) 

25 

↓↑ 

0,44 (0,36; 0,54) 

0,67 (0,62; 0,73) 

1,25 (1,08; 1,44)

Zidovudin Glukuronid

500/100 mg 2× tägl. (23 Dosen)

29

0,82 (0,74; 0,90)

1,02 (0,97; 1,06)

1,52 (1,34; 1,71)

750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen)

25

0,82 (0,73; 0,92)

1,09 (1,05; 1,14)

1,94 (1,62; 2,31)

a HIV+ Patienten.

b HIV+ Patienten (TPV/r 250 mg/200 mg, 750 mg/200 mg und 1250 mg/100 mg) und gesunde Probanden (TPV/r 500 mg/100 mg und 750 mg/200 mg).

c Normalisierte Summe des Rifabutins und aktiver Metabolit (25-O-desacetyl-Rifabutin).

d Intensive PK Analyse.

e Therapeutische Arzneimittel-Messungen 8-16 Std. nach Gabe.

Fusionsinhibitoren

Enfuvirtid: Die gleichzeitige Verabreichung von Enfuvirtid mit Aptivus, zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir, führte in der untersuchten Population zu einem Anstieg der Steady-State-Plasma-Talspiegel von Tipranavir um etwa 45%. Vergleichbare Anstiege wurden nach Kombination mit Enfuvirtid auch für die Plasma-Talspiegel von Lopinavir (23%) und Saquinavir (63%) beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Es wird keine Dosisanpassung für Tipranavir oder Ritonavir empfohlen.

Strangtransfer-Inhibitoren der HIV-Integrase

Raltegravir: Die mehrfache Gabe mit Aptivus/Ritonavir zeigte die folgenden Änderungen der Raltegravir-Serumkonzentrationen: Cmax ↔, AUC0-12 ↔, C12 ↓ 45% (geometrisches Mittel). Daten zur Wirksamkeit aus Phase-III-Studien in denen Aptivus/Ritonavir ohne Dosisanpassung zusammen mit Raltegravir angewendet wurde, haben keine Hinweise auf eine reduzierte Wirksamkeit ergeben.

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer

Abacavir, Zidovudin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verringert die AUC von Abacavir um ca. 40% und die von Zidovudin um ca. 35%. Eine Beeinflussung der Spiegel von glukuronidierten Zidovudin besteht nicht. Die klinische Bedeutung dieser Spiegelsenkungen ist nicht geklärt, doch könnte dadurch die Wirkung dieser antiretroviralen Substanzen vermindert werden. Die gleichzeitige Gabe von Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir und von Abacavir und Zidovudin wird deshalb nicht empfohlen, ausser wenn andere nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer für die Behandlung des Patienten nicht geeignet sind. In diesen Fällen kann für Abacavir und Zidovudin keine Dosisanpassung empfohlen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Didanosin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verringert die AUC von Didanosin. Die klinische Bedeutung der Senkung der Didanosin-Konzentration ist noch nicht erwiesen. Die Einnahme von magensaftresistentem Didanosin soll in einem Abstand von mindestens 2 Stunden von der Einnahme von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir stattfinden, um Inkompatibilitäten zu vermeiden.

Stavudin und Lamivudin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir führt zu keiner signifikanten Änderung der AUC von Stavudin oder Lamivudin. Für Stavudin und Lamivudin wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer

Tenofovir: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir führt nicht zu einer signifikanten Änderung der Plasmakonzentration von Tenofovir. Für Tenofovir wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI)

Nevirapine: Zwischen Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Nevirapine ist keine signifikante Interaktion festgestellt worden. Deshalb ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Efavirenz: Efavirenz 600 mg einmal täglich im Steady State, zusammen mit Aptivus im Steady State in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500/200 mg zweimal täglich), hatten keinen signifikanten Einfluss auf die AUC und Cmax von Tipranavir (2,9% bzw. 8,3% Verminderung) und hatten eine klinisch nicht relevante Erhöhung von Cp12h (19,2%) zur Folge.

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir hat keinen signifikanten Einfluss auf die AUC und Cmin von Efavirenz.

Etravirin

Aptivus/Ritonavir führte zu einer Abnahme der AUC von Etravirin um 76%, was das virologische Ansprechen auf Etravirin signifikant beeinträchtigen könnte. Die gleichzeitige Verabreichung von Etravirin und Aptivus/Ritonavir wird nicht empfohlen.

Rilpivirin

Die gleichzeitige Verabreichung von Rilpivirin mit Aptivus/Ritonavir wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Rilpivirin mit Ritonavir-geboostetem Darunavir oder Lopinavir verursachte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Rilpivirin; eine Dosisanpassung wird jedoch nicht empfohlen. Wenn Aptivus/Ritonavir gleichzeitig mit Rilpivirin verabreicht wird, ist eine engmaschige Überwachung und/oder Dosisanpassung der beiden Arzneimittel erforderlich.

Protease-Hemmer

Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir, Saquinavir:

In einer klinischen Studie mit einer doppelt-geboosteten Kombinationstherapie mit Protease-Hemmern an HIV-positiven Erwachsenen mit mehrfacher Vorbehandlung verringerte Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Cmin von Amprenavir, Lopinavir und Saquinavir um 55 bzw. 70 und 78%. Ebenso wurde in einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden eine 81%ige Senkung der Cmin von Atazanavir beobachtet. Deshalb wird die gleichzeitige Gabe von Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir und von Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir und Saquinavir (jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir) nicht empfohlen, da die klinische Bedeutung dieser Spiegelsenkungen nicht geklärt ist. Wenn eine Kombination dennoch notwendig ist, kann zurzeit keine Dosisanpassung empfohlen werden.

Zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen als den oben genannten Protease-Hemmern liegen gegenwärtig noch keine Daten vor. Deshalb wird die Kombination mit Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten

Alfuzosin: Die gleichzeitige Verabreichung von Tipranavir und Alfuzosin hat erhöhte Konzentrationen von Alfuzosin zur Folge und kann zu Hypotonie führen.

Antiepileptika

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin sollten nur mit Vorsicht in Kombination mit Aptivus/Ritonavir angewendet werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 200 mg zweimal täglich ergab erhöhte Carbamazepin-Plasmakonzentrationen (um im arithmetischen Mittelwert ca. 23% der Cmin von der Gesamtmenge an Carbamazepin und Carbamazepin-10, 11-epoxid zusammen; beide sind pharmakologisch aktiv) sowie eine Verminderung der Cmin von Tipranavir (um ca. 61% verglichen zu bekannten Kontrollwerten), was zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann.

Antipsychotika: Pimozid, Sertindol und Quetiapin:

Die gleichzeitige Verabreichung von Aptivus/Ritonavir mit Pimozid, Sertindol oder Quetiapin ist kontraindiziert aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Aptivus/Ritonavir, welche zu schweren lebensbedrohlichen Ereignissen einschliesslich Koma führen kann.

Antimykotika

Fluconazol: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir beeinflusst die Pharmakokinetik von Fluconazol im Steady-state nicht wesentlich. Fluconazol erhöht die AUC und die Cmin von Tipranavir um 56% bzw. 104% (Vergleich mit historischen Daten). Dosisanpassungen werden nicht empfohlen. Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg/Tag werden nicht empfohlen.

Itraconazol/Ketoconazol: Aufgrund theoretischer Überlegungen ist zu erwarten, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Konzentration von Itraconazol oder Ketoconazol erhöht. Bei der Anwendung von Itraconazol oder Ketoconazol ist Vorsicht geboten (Dosen von mehr als 200 mg/Tag werden nicht empfohlen).

Voriconazol: Da sich mehrere CYP-Isoenzymsysteme an der Metabolisierung von Voriconazol beteiligen, sind Interaktionen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir schwierig vorauszusagen.

Gichtmittel

Colchicin

Aufgrund theoretischer Überlegungen ist zu erwarten, dass Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Konzentration von Colchicin erhöht. Colchicin ist ein Substrat von CYP3A4 sowie P-gp (ein intestinales Effluxtransportsystem).

Die gleichzeitige Verabreichung von Colchicin und Aptivus/Ritonavir ist nicht empfohlen.

HCV-Protease-Inhibitoren:

Boceprevir:

Die gleichzeitige Verabreichung von Aptivus/Ritonavir und Boceprevir wurde nicht untersucht. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden verminderte Boceprevir die Exposition von Ritonavir, Ritonavir-geboostetem Lopinavir, Ritonavir-geboostetem Atazanavir und Ritonavir-geboostetem Darunavir. Die Exposition von Boceprevir wurde bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir-geboostetem Lopinavir und Ritonavir-geboostetem Darunavir um 45% bzw. 32% vermindert. Diese Interaktion zwischen den Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Wirksamkeit der HIV-Protease-Inhibitoren und/oder von Boceprevir vermindern. Daher wird empfohlen, Boceprevir und Aptivus/Ritonavir nicht gleichzeitig zu verabreichen.

Telaprevir:

Die gleichzeitige Verabreichung von Aptivus/Ritonavir und Telaprevir wurde nicht untersucht. ln einer pharmakakinetischen Studie an gesunden Probanden verminderten Ritonavir-geboostetes Lopinavir, Ritonavirgeboostetes Fosamprenavir und Ritonavir-geboostetes Darunavir die Exposition von Telaprevir um 54% bzw. 32% und 35%. Die Exposition von Ritonavir-geboostetem Fosamprenavir und Ritonavir-geboostetem Darunavir wurde bei gleichzeitiger Verabreichung mit Telaprevir auch vermindert. Diese Interaktion zwischen den Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Wirksamkeit der HIV-Protease-lnhibitoren und/oder von Telaprevir vermindern. Daher wird empfohlen, Telaprevir und Aptivus/Ritonavir nicht gleichzeitig zu verabreichen.

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Bosentan:

Aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Aptivus/Ritonavir muss damit gerechnet werden, dass sich die Bosentan-Konzentationen bei gleichzeitiger Einnahme von Tipranavir und tief dosiertem Ritonavir erhöhen. Das Ausmass der Erhöhung kann derzeit nicht abgeschätzt werden. Falls eine gleichzeitige Gabe von Bosentan und Tipranavir/Ritonavir unbedingt erforderlich erscheint, muss eine engmaschige Überwachung gewährleistet sein (z.B. auf einer intensiv­medizinischen Abteilung).

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Simvastatin und Lovastatin: Die HMG‑CoA‑Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden in hohem Masse durch CYP3A verstoffwechselt. Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin oder Lovastatin mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse besteht (siehe «Kontraindikationen»).

Atorvastatin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration von Atorvastatin nach einmaliger Gabe um etwa das 8- bis 10fache und verringert die AUC seiner Metaboliten um ca. 85%. Atorvastatin beeinflusst die AUC, Cmax und Cmin von Tipranavir nicht wesentlich. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Aptivus/Ritonavir wird nicht empfohlen. Andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sind in Betracht zu ziehen, wie Pravastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin.

Rosuvastatin und Pravastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus/Ritonavir und Rosuvastatin erhöht die AUC (37%) und Cmax (123%) von Rosuvastatin; daher sollte die gleichzeitige Anwendung mit der niedrigsten Dosis (5 mg/Tag) von Rosuvastatin eingeleitet werden.

Die anschliessende Auftitration bis zum Ansprechen auf die Behandlung soll mit sorgfältiger klinischer Überwachung auf Rosuvastatin-assoziierten Nebenwirkungen erfolgen, wie in der Fachinformation zu Rosuvastatin beschrieben.

Aufgrund von Ähnlichkeiten in Ausscheidung von Pravastatin und Rosuvastatin empfiehlt es sich, die Therapie mit Pravastatin ebenfalls mit der niedrigsten Dosierung (10 mg/Tag) zu beginnen und die Patienten sorgfältig auf Pravastatin-assoziierten Nebenwirkungen zu überwachen.

Inhalative Beta-Agonisten

Salmeterol: Die gleichzeitige Anwendung mit Aptivus/Ritonavir wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhten Risiko von Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen führen, die mit Salmeterol verbunden sind, einschliesslich QT-Verlängerung, Herzklopfen und Sinustachykardie.

CYP-Isoenzym-Induktoren

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Aptivus mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die als Induktoren des Cytochrom 3A4 bekannt sind, ist Vorsicht geboten, weil ein Therapieversagen und eine beschleunigte Resistenzentwicklung möglich sind. Dazu zählen insbesondere Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Topiramat.

Rifampicin: Eine gleichzeitige Anwendung von Protease-Hemmern mit Rifampicin verringert die Konzentration der Protease-Hemmer deutlich. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Rifampicin sind suboptimale Tipranavir-Spiegel zu erwarten, die zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu möglichen Resistenzen gegen Tipranavir führen können. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Rifampicin ist deshalb kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Andere Antibiotika wie z.B. Rifabutin sind in Betracht zu ziehen.

Rifabutin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration von Rifabutin auf bis das 3-fache, die des aktiven Metaboliten auf bis das 20-fache. Rifabutin erhöht die Cmin von Tipranavir um 16%. Eine Reduzierung der üblichen Rifabutin-Dosis von 300 mg/Tag um mindestens 75% wird empfohlen (d.h. 150 mg/Tag an jedem zweiten Tag oder dreimal in der Woche). Patienten, welche Rifabutin zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten, sollten hinsichtlich des Auftretens von Rifabutin assoziierten unerwünschten Wirkungen engmaschig überwacht werden. Eine weitere Dosisreduktion kann notwendig sein.

Johanniskraut (Hypericum perforatum): Bei gleichzeitiger Anwendung des pflanzlichen Arzneimittels Johanniskraut (Hypericum perforatum) kann der Plasmaspiegel von Tipranavir erniedrigt werden. Dies ist auf die Induktion von metabolisierenden Enzymen durch Johanniskraut zurückzuführen. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, dürfen nicht zusammen mit Aptivus angewendet werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, ist die Einnahme von Johanniskraut abzubrechen. In diesem Fall sollte die Viruslast und möglichst auch der Tipranavir-Spiegel bestimmt werden. Nach Absetzen von Johanniskraut kann der Tipranavir-Spiegel ansteigen und eine Dosisanpassung von Aptivus notwendig sein. Der Enzym-induzierende Effekt von Johanniskraut kann nach Beendigung der Einnahme über mindestens 2 Wochen anhalten (siehe «Kontraindikationen»).

CYP-Isoenzym-Hemmer

Clarithromycin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die AUC und die Cmin von Clarithromycin um 19% bzw. 68% und senkt die AUC des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten um mehr als 95%. Während die Veränderungen der Clarithromycin-Werte als klinisch nicht relevant angesehen werden, sollte die Verringerung der AUC des 14-OH-Metaboliten bei der Behandlung von Haemophilus influenzae-induzierten Infektionen, bei welchen der 14-OH-Metabolit am stärksten aktiv ist, beachtet werden.

Clarithromycin erhöht die Cmin von Tipranavir um mehr als 100%. Dieser starke Anstieg der Cmin ist möglicherweise klinisch relevant. Patienten, die Clarithromycin in höherer Dosierung als zweimal täglich 500 mg einnehmen, sind sorgfältig auf Anzeichen von Toxizität zu überwachen. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sind folgende Dosisanpassungen zu beachten: Bei Patienten mit einer CLCR von 30 bis 60 ml/Min. sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% reduziert werden. Bei Patienten mit einer CLCR von <30 ml/Min. sollte die Clarithromycin-Dosis um 75% reduziert werden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig.

Cobicistat und Cobicistat-haltigen Präparate

Cobicistat: Aptivus/Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Cobicistat oder Cobicistat-haltigen Präparaten verabreicht werden. Cobicistat hemmt signifikant die hepatischen Enzyme wie auch andere Stoffwechselwege. Bei gleichzeitiger Verabreichung sind die Expositionen von Tipranavir und Cobicistat markant tiefer, verglichen mit Tipranavir wenn es mit niedrig dosiertem Ritonavir geboostet ist.

Nukleosid-Analogon DNA-Polymerase-Inhibitor

Valaciclovir: Die gleichzeitige Verabreichung von Valaciclovir, Aptivus und Ritonavir wurden nicht mit klinisch relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen assoziiert. Daher können diese Arzneimittel ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.

Andere Wirkstoffe

Die Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Abbau in hohem Masse von CYP3A abhängt, und bei denen eine erhöhte Plasmakonzentration mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einhergeht, ist kontraindiziert. Zu diesen Wirkstoffen zählen Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin), Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin), Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Mittel zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität (Cisaprid), Neuroleptika (Pimozid, Sertindol), Sedativa und Hypnotika (Triazolam, Midazolam), HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Simvastatin und Lovastatin) und Phosphodiesterase-5-(PDE5)-Hemmer (Vardenafil) (siehe «Kontraindikationen»). Zudem ist die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Arzneimitteln kontraindiziert, deren Abbau stark auf CYP2D6 angewiesen ist wie die Antiarrhythmika Flecainid und Propafenon (siehe «Kontraindikationen»).

Die Anwendung einiger Antiinfektiva (Halofantrin, Lumefantrin) wie auch verschiedener anderer Wirkstoffe (Tolterodin) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Kontrazeptiva/Östrogene: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir senkt die AUC und die Cmax von Ethinylestradiol um 50%, beeinflusst jedoch die Pharmakokinetik von Norethindron nicht signifikant. Die gleichzeitige Verabreichung mit Aptivus, zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir, wird nicht empfohlen. Wenn Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, sind alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen angezeigt. Präservative werden aus prinzipiellen Gründen empfohlen. Patienten unter Östrogen-haltiger Hormonersatztherapie sollten klinisch auf Östrogenmangelerscheinungen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Midazolam

Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus/Ritonavir mit oralem Midazolam ist kontraindiziert. Ritonavir ist ein starker Hermmer von CYP 3A und kann deshalb Arzneimittel, welche von diesem Enzym metabolisiert werden, beeinträchtigen. Die Konzentrationen einer intravenös verabreichten Midazolam-Einzeldosis, gleichzeitig mit Aptivus/Ritonavir im Steady State angewendet, wurden 2,8-fach erhöht (AUC0-24h). Nach oraler Anwendung von Midazolam war die Exposition (AUC0-24h) um den Faktor 10 erhöht (siehe «Kontraindikationen»).

Wird Aptivus in Kombination mit Ritonavir zusammen mit Midazolam parenteral verabreicht, sollten Anzeichen einer Atemdepression und/oder einer anhaltenden Sedierung engmaschig klinisch überwacht werden und eine Dosisanpassung berücksichtigt werden.

Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Hemmer: Die gleichzeitige Gabe von Vardenafil und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmern (z.B. Sildenafil oder Tadalafil) an Patienten geboten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und PDE5-Hemmern ist ein deutlicher Anstieg der PDE5-Hemmer-Konzentration zu erwarten. Dies kann zu vermehrten mit PDE5-Hemmern assoziierten Nebenwirkungen führen, darunter Blutdruckabfall, Sehstörungen, Priapismus und Synkopen.

Sildenafil: eine verträgliche und wirksame Dosis bei Anwendung mit Aptivus und niedrig dosiertem Ritonavir wurde nicht ermittelt. Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (darunter Sehstörungen, Blutdruckabfall, verlängerte Erektion und Synkope) können vermehrt auftreten. Die gleichzeitige Verabreichung von Aptivus/Ritonavir mit Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Tadalafil führte zu einer 2,3-mal höheren Tadalafil Exposition bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir und zu keiner Änderung in der Tadalafil Exposition im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Wenn Tadalafil in den ersten Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung angewendet wird, sollte die niedrigste Dosis verabreicht werden. Nach 7-10 Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung wird der Steady State von Tipranavir und Ritonavir erreicht und die Tadalafil Dosis kann nach klinischem Bedarf dennoch erhöht werden.

Narko-Analgetika (Methadon/Meperidin): Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und einer Einzelgabe Methadon führte zu einer ca. 50%igen Reduktion der Methadon-Konzentrationen (AUC und Cmax). In diesem Fall sind die Patienten im Hinblick auf ein Opiatentzugssyndrom zu überwachen. Eine Steigerung der Methadon-Dosis kann notwendig sein. Bei der Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist eine verminderte Meperidin-Konzentration und eine erhöhte Konzentration des Metaboliten Normeperidin zu erwarten. Eine Dosissteigerung und Langzeitanwendung von Meperidin zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen, da die Konzentration des Metaboliten Normeperidin zunimmt. Normeperidin wirkt sowohl analgetisch als auch stimulatorisch auf das ZNS (z.B. Krampfanfälle).

Buprenorphin/Naloxon: Die gleichzeitige Verabreichung von Buprenorphin/Naloxon mit Aptivus/Ritonavir führte zu keiner Änderung in der klinischen Wirkung von Buprenorphin/Naloxon. Mit dieser Kombination war die Cmin von Tipranavir um 39% reduziert. Die klinische Relevanz dieser Veränderung der Plasmakonzentration von Tipranavir ist unbekannt.

Bupropion: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir im Steady-State führte zu einer Verminderung der Cmax und AUC von Bupropion um etwa 50%. Es wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen, wenn diese drei Wirkstoffe kombiniert verabreicht werden. Zudem wird empfohlen, die Bupropion-Dosis nicht zu erhöhen.

Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus):

Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Substrate von CYP3A4/5 zeigte eine starke Hemmung, bei erster Gabe genauso wie im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit einem Substrat der P-gp erfolgte eine mässige Hemmung der P-gp bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir, jedoch keine Hemmung der P-gp im Steady State. Gleichartige Effekte könnten mit diesen Immunsuppressiva erwartet werden, jedoch ist der Nettoeffekt der teils entgegengesetzten Auswirkungen nicht vorhersehbar. Eine Blutspiegelbestimmung dieser Immunsuppressiva wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Aptivus/Ritonavir eingenommen werden.

Warfarin und andere orale Antikoagulanzien:

Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Warfarin zeigte eine Erhöhung der S-Warfarin Exposition um 18% bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir sowie um 12% im Steady State von Aptivus/Ritonavir, was eine Erhöhung der INR (International Normalised Ratio)-Werte und des Blutungsrisikos als Folge haben kann.

Bei einer Kombination dieser Arzneimittel werden eine engmaschige klinische Überwachung und Messung der INR empfohlen.

Antazida: Wenn Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit 20 ml eines Aluminium- oder Magnesium-haltigen Antazidums angewendet wurde, fielen die AUC12h, die Cmax und die Cmin von Tipranavir um 25-29% ab. Auf eine zeitliche Trennung der Einnahme von Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir von derjenigen des Antazidums von mindestens 2 Stunden ist zu achten.

Protonenpumpenhemmer

Omeprazol/Esomeprazol: Aptivus verringert bei gleichzeitiger Verabreichung mit niedrig dosiertem Ritonavir die AUC und Cmax von Omeprazol um 71% bzw. 73%. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen von Tipranavir/Ritonavir im Steady-State beobachtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Omeprazol mit Aptivus und Ritonavir muss möglicherweise die Omeprazol-Dosis erhöht werden.

H2-Rezeptor-Antagonisten

Zurzeit liegen keine Daten betreffend H2-Rezeptor-Antagonisten vor. Jedoch könnten bei gleichzeitiger Gabe von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erniedrigte Plasmaspiegel von Tipranavir durch den erhöhten pH-Wert des Magens auftreten. Vorsicht ist angesagt.

Theophyllin: Es ist zu erwarten, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Theophyllin-Konzentrationen verringert. Eine Steigerung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein; eine Überwachung der Therapie ist zu erwägen.

Desipramin: Es ist zu erwarten, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Desipramin-Konzentrationen steigert. Eine Dosisreduzierung und Überwachung der Konzentrationen von Desipramin werden empfohlen.

Loperamid: Eine Studie zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen bei gesunden Probanden ergab, dass die Anwendung von Loperamid zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir keine klinisch relevante Änderung der respiratorischen Reaktion auf CO2 hervorruft. Die pharmakokinetische Auswertung zeigte, dass die AUC und die Cmax von Loperamid um 51% bzw. 61% erniedrigt werden und die Cmin von Tipranavir um 26%. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Fluticasonpropionat (Wechselwirkung mit Ritonavir): In einer klinischen Prüfung wurde Ritonavir (100 mg Kapseln zweimal täglich) zusammen mit intranasalem Fluticasonpropionat (50 µg viermal täglich) 7 Tage lang von gesunden Probanden angewendet. Dabei stieg der Fluticasonpropionat Plasmaspiegel signifikant an, während der Spiegel des körpereigenen Cortisols um ca. 86% sank (90%-Konfidenzintervall: 82-89%). Noch grössere Effekte sind bei Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische Corticosteroid-Wirkungen, einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierenrinden-Suppression, sind bei Patienten aufgetreten, die Ritonavir zusammen mit inhaliertem oder intranasalem Fluticasonpropionat angewendet haben. Dies könnte auch bei anderen Corticosteroiden auftreten, die von CYP3A verstoffwechselt werden, z.B. Budesonid. Infolge dessen wird die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und diesen Glucocorticoiden nicht empfohlen, sofern nicht der mögliche Nutzen die Risiken der systemischen Corticosteroid-Wirkungen überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Anzuraten ist eine Dosisreduktion des Glucocorticoids mit gleichzeitiger engmaschiger Überwachung im Hinblick auf lokale und systemische Effekte, oder ein Wechsel zu einem Glucocorticoid, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z.B. Beclomethason). Das Absetzen des Glucocorticoids erfordert eine ausschleichende Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum. Die Auswirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Exposition auf den Ritonavir-Plasmaspiegel sind noch nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Aptivus bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben nach Exposition, welche im humantherapeutischen Bereich lagen, eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aptivus darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. In präklinischen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität mit Tipranavir (siehe «Präklinische Daten») beobachtet.

Stillzeit

In Übereinstimmung mit der Empfehlung für HIV-infizierte Mütter, ihre Säuglinge unter keinen Umständen zu stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden, sollten Mütter abstillen, sobald sie Aptivus erhalten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Aptivus Weichkapseln kleine Mengen Alkohol enthalten (7% Ethanol, was 100 mg pro Kapsel oder 200 mg pro Dosis entspricht).

Es sollte bei der Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Benommenheit, Müdigkeit und Schläfrigkeit bekannte Nebenwirkungen von Aptivus sind, es wird deshalb bei potentiell gefährlichen Tätigkeiten wie Autofahren oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht empfohlen.

Unerwünschte Wirkungen

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist mit Fällen von signifikanter Lebertoxizität in Verbindung gebracht worden. In den Phase‑III-RESIST-Studien traten erhöhte Transaminasen im Aptivus/Ritonavir-Arm signifikant häufiger auf als im Vergleichsarm. Daher müssen Patienten, die mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir behandelt werden, engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zurzeit liegen betreffend Gabe von Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir an Patienten mit Hepatitis B und C nur begrenzt Daten vor. Daher sollte die Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B oder C mit Vorsicht erfolgen. Aptivus soll bei diesen Patienten nur angewendet werden, sofern der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen und der Labor-Parameter.

Erwachsene

Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde in klinischen Prüfungen einschliesslich «compassionate use» als Kombinationstherapie an mehr als 6300 HIV-positiven Erwachsenen untersucht. In formalen klinischen Studien wurden mehr als 900 Erwachsene, darunter 541 in den Pivotals-Phase-III-Studien RESIST-1 und RESIST-2, mit 500 mg/200 mg zweimal täglich über mindestens 48 Wochen lang behandelt.

In den RESIST-1 und RESIST-2 Studien zeigte der APTIVUS/Ritonavir Arm als häufigste unerwünschte Wirkungen Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, Müdigkeit und Bauchschmerzen. Die Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeiten unerwünschter Wirkungen in Woche 48, welche zu einer Therapieunterbrechung führten, betrugen 13,3% bei den mit APTIVUS/Ritonavir behandelten Patienten und 10,8% bei den Patienten im Vergleichsarm.

Nachfolgend werden Merkmale der klinischen Sicherheit (Lebertoxizität, Hyperlipidämie, Blutungen, Hautausschlag) genannt, die entweder in den RESIST-Studien bei Patienten unter einer Aptivus/Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm beobachtet wurden, oder die typischerweise unter einer Aptivus/Ritonavir-Therapie aufgetreten sind. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch nicht vollständig erforscht worden.

Lebertoxizität

Nach 48 Wochen traten ALAT- und/oder ASAT-Anomalien des Schweregrades 3 oder 4 bei Patienten unter einer Aptivus/Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm auf (10,0% bzw. 3,4%). Wie Multivarianzanalysen ergaben, waren Risikofaktoren für diese erhöhten Werte ALAT- und ASAT-Basiswerte über dem DAIDS‑Grad 1 sowie Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Die meisten Patienten konnten die Behandlung mit Aptivus/Ritonavir fortsetzen.

Hyperlipidämie

Triglycerid-Erhöhungen des Grades 3 oder 4 traten im Aptivus/Ritonavir-Arm häufiger als im Vergleichsarm auf. Nach 48 Wochen lag die Häufigkeit bei 25,2% im Aptivus/Ritonavir-Arm und bei 15,6% im Vergleichsarm. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist noch nicht vollständig geklärt.

Blutungen

Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Aptivus/Ritonavir erhielten, war das Blutungsrisiko erhöht: Nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95%-Konfidenzintervall: 1,03–3,80). Nach 48 Wochen betrug das relative Risiko noch 1,27 (Konfidenzintervall: 0,76-2,12). Ein Muster für das Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den Koagulations-Parametern gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Die Bedeutung dieser Befunde wird weiter untersucht.

Intrakranielle Blutung

Bei einigen Patienten ist die Einnahme von Aptivus und niedrig dosiertem Ritonavir mit fatalen und nicht-fatalen intrakraniellen Blutungen (IKB) verknüpft. Viele dieser Patienten hatten noch weitere medizinische Begleitzustände oder erhielten gleichzeitig Arzneimittel, die möglicherweise die IKB verursacht, oder dazu beigetragen haben. Dagegen konnte in einigen Fällen ein Zusammenhang mit Aptivus nicht ausgeschlossen werden. Im Allgemeinen fand sich bei den betroffenen Patienten kein Muster abnormaler Laborveränderungen (Hämatologie, Gerinnungsfunktion), auch nicht unmittelbar vor Auftreten der IKB. Die routinemässige Bestimmung von Gerinnungsparameter ist deshalb während der Behandlung mit Aptivus zurzeit nicht angezeigt.

Analog zu den in den Aptivus Studien behandelten Patienten ist ein erhöhtes IKB Risiko bereits früher bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung/AIDS beobachtet worden.

Hautausschlag

In einer klinischen Prüfung bei Frauen zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Ethinylestradiol/Norethindron traten sehr häufig nicht schwerwiegende Hautausschläge auf. In den RESIST-Studien war das Risiko für einen Hautausschlag im Aptivus/Ritonavir-Arm und im Vergleichsarm ähnlich (16,3% vs. 12,5%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Rahmen der klinischen Entwicklung von Aptivus gab es keine Berichte über Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse.

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade (Grad 1–4), die in klinischen Prüfungen der Phase III im Aptivus/Ritonavir-Arm (n = 749) berichtet wurden, sind im Folgenden aufgelistet. Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: Sehr häufig: >1/10; Häufig: >1/100–<1/10.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Diarrhoe (15,1%), Übelkeit (12,6%).

Häufig: Erbrechen, Flatulenz, Trommelbauch, Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Hautausschlag.

Allgemeine Erkrankungen:

Häufig: Erschöpfung.

Klinisch bedeutsame mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen, die bei weniger als 1% (<1/100) der erwachsenen Patienten in allen Phase‑II- und Phase‑III-Studien unter der 500 mg/200 mg Aptivus/Ritonavir Dosierung auftraten (n = 1397), sind im Folgenden angegeben. Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: Gelegentlich: ≥1/1000‑<1/100; Selten: <1/1000.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: verminderter Appetit.

Gelegentlich: Gewichtsabnahme, Diabetes mellitus, Hyperamylasämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie.

Selten: Dehydratation, Lipoatrophie des Gesichtes (eingefallene Wangen).

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Benommenheit, periphere Neuropathie, Somnolenz, intrakranielle Hämorrhagie*.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Refluxkrankheit, Pankreatitis.

Selten: Erhöhung der Lipasewerte.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme (ALAT, ASAT), abnormaler Leberfunktionstest (ALAT, ASAT), toxische Hepatitis, Hepatitis.

Selten: Leberversagen (auch mit letalem Verlauf), Hyperbilirubinämie, Lebersteatose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Pruritus, Exanthem, Atrophie des Fettgewebes, erworbene Lipodystrophie, Hypertrophie des Fettgewebes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Muskelspasmen, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen:

Gelegentlich: Grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Fieber.

* Diese Nebenwirkung wurde in den entsprechenden.

Aptivus Studien nicht als zumindest in einem möglichen Zusammenhang stehende Nebenwirkung beobachtet. Die geschätzte Häufigkeit basiert auf der oberen Grenze des 95%-Konfidenzintervalls berechnet gemäss der EU-SPC-Guideline anhand der Gesamtheit der behandelten.

Patienten (3 von 1397, entsprechend «gelegentlich»).

Abnormale Laborwerte:

Deutliche klinisch abnormale Laborwerte (Grad 3 oder 4), welche bei mindestens 2% der Patienten im Aptivus/Ritonavir-Arm der klinischen Phase‑III-Studien (RESIST‑1 und RESIST‑2) nach 48 Wochen berichtet wurden, sind erhöhte ASAT (6.1%), ALAT (9,6%), erhöhte Amylase (6,0%), erhöhtes Cholesterin (4,2%), erhöhte Triglyceride (24,9%) sowie erniedrigte Leukozytenzahl (5,7%).

Während des weiteren Verlaufs der klinischen Studien RESIST-1 und RESIST-2 bis zu einer Dauer von 96 Wochen ist der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der Grade 2–4 entwickelt haben, von 26% in der 48. Woche auf 29,3% in der 96. Woche mit Aptivus/Ritonavir, gegenüber einer Erhöhung von 13,7% in der 48. Woche auf 14,6% in der 96. Woche mit Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir, gestiegen. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Risiko, eine Transaminasewerteerhöhung zu entwickeln, während des 2. Behandlungsjahrs niedriger ist als während des 1. Jahrs. Der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der Grade 3–4 mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir entwickelt haben, stieg von 10,0% in der 48. Woche auf 14,7% in der 96. Woche. Im Arm mit Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir entwickelten sich die Werte von 3,4% (48. Woche) auf 4,5% (96. Woche).

Eine antiretrovirale Kombinationstherapie, die auch Behandlungsregime mit einem Protease-Hemmer einschliesst, ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Dazu gehören Verlust von peripherem Unterhautfett, erhöhter intra-abdomineller Fettgehalt, Brust-Hypertrophie und eine dorsozervikale Fettansammlung («Stiernacken»). Protease-Hemmer sind auch mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie z.B. Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Erhöhte CPK, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse wurden im Zusammenhang mit Protease-Hemmern beobachtet, insbesondere bei einer Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern.

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (Immunreaktivierungssyndrom) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den RESIST-Studien wurde eine Reaktivierung von Herpes simplex und Varicella zoster beobachtet.

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Jugendliche

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren mit den für Erwachsene beschriebenen vergleichbar. Erbrechen, Hautausschläge und Pyrexie waren bei Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen. Die häufigsten unter der Behandlung auftretenden Laborwertabweichungen waren den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Am häufigsten berichtete mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (berichtet bei mindestens 2 Patienten, Studie 1182.14, 48-Wochen-Analysen, Full-Analysis-Set)

Gesamtzahl behandelter Patienten (N)28
Ereignisse [n (%)]
Erbrechen/Brechreiz3 (10,7)
Übelkeit2 (7,1)
Bauchschmerzen12 (7,1)
Hautausschlag23 (10,7)
Schlaflosigkeit2 (7,1)
erhöhte ALAT4 (14,3)

1 Umfasst Bauchschmerzen (n = 1) und Dyspepsie (n = 1) (n = 1).

2 Hautausschlag umfasst mindestens einen der «Preferred Terms» Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, makulöses Exanthem, papulöses Exanthem, Erythem, makulo-papulöses Exanthem, Pruritus und Urtikaria.

Überdosierung

Ein Antidot gegen eine Überdosierung von Aptivus ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemeine unterstützende Massnahmen beinhalten, darunter Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Falls indiziert, sollte noch nicht resorbiertes Tipranavir durch Erbrechen oder Magenspülung entfernt werden. Unterstützend kann auch Aktivkohle zur Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels verabreicht werden. Da Tipranavir in hohem Masse an Protein gebunden wird, ist eine Eliminierung des Arzneimittels durch Dialyse in nennenswertem Umfang unwahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE09

Wirkungsmechanismus

Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV-1) kodiert für eine Aspartylprotease, die für die Spaltung und Reifung viraler Proteinvorstufen essenziell ist. Tipranavir ist ein nicht-peptidischer Hemmstoff der HIV-1-Protease und hemmt die Virusreplikation, indem die Reifung der viralen Partikel verhindert wird.

Antivirale Aktivität in vitro

Tipranavir hemmt die Replikation von HIV-1-Laborstämmen und klinischen Isolaten in akuten T-Zell-Infektions-Modellen mit einer effektiven 50%-igen bzw. 90%-igen Konzentration (EC50 und EC90) im Bereich von 0,03-0,07 µM (18-42 ng/ml) bzw. 0,07-0,18 µM (42-108 ng/ml). Tipranavir zeigt in vitro eine antivirale Aktivität gegenüber einer breiten Gamme von HIV-1 Gruppe M Clade non-B-Subtyp Isolaten (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Isolate der Gruppe O und HIV-2-Isolate haben eine verminderte in vitro Empfindlichkeit gegenüber Tipranavir (EC50 im Bereich von 0,164-1 µM bzw. 0,233-0,522 µM).

Proteinbindungsstudien zeigten, dass die antivirale Aktivität von Tipranavir in Gegenwart von menschlichem Serum im Mittel um das 3,75-fache sinkt. Bei der in vitro Anwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen hat Tipranavir mit Protease-Hemmern einen additiven bis antagonistischen Effekt (Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und im Allgemeinen einen additiven Effekt mit NNRTI (Delavirdin, Efavirenz und Nevirapine) und NRTI (Abacavir, Didanosine, Emtricitabine, Lamivudine, Stavudine, Tenofovir und Zidovudin). Aptivus wirkte mit dem HIV-Fusions-Hemmer Enfuvirtide synergetisch. Die in vitro Kombination von Tipranavir mit Adefovir oder Ribavirin, welche zur Behandlung der viralen Hepatitis verwendet werden, zeigte kein Antagonismus.

Resistenz

In vitro verläuft die Resistenzentwicklung gegen Tipranavir langsam und vielschichtig. In einem besonderen in vitro-Experiment zur Resistenz wurde nach 9 Monaten ein HIV-1-Isolat mit 87facher Resistenz gegen Tipranavir ausgewählt. Es enthielt 10 Mutationen in der Protease: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V sowie eine Mutation an der CA/P2 Spaltstelle des gag-Polyproteins. Ergebnisse der durch die ortsgerichtete Mutagenese vorgenommenen Modifizierungen ergaben, dass 6 Mutationen in der Protease vorhanden sein mussten (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), um eine mehr als 10fache Resistenz gegen Tipranavir hervorzurufen. Der Genotyp mit allen 10 Mutationen hatte eine 69fache Resistenz gegen Tipranavir zur Folge. In vitro besteht eine umgekehrte Korrelation zwischen dem Resistenzgrad gegen Tipranavir und der Replikationsfähigkeit des Virus. Rekombinante Viren mit einer ≥3fachen Resistenz gegen Tipranavir wachsen mit weniger als 1% der Wachstumsrate von HIV-1-Wildtypen unter den gleichen Bedingungen. Tipranavir-resistente Viren, die in vitro aus HIV-1-Wildtypen hervorgehen, haben eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den Protease-Hemmern Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir und Ritonavir, bleiben aber empfindlich gegenüber Saquinavir.

Mittels einer Reihe von multiplen schrittweisen Regressionsanalysen von Genotypen aus allen klinischen Prüfungen, die vor Beginn und während der Behandlung isoliert wurden, sind 16 Aminosäuren mit einer verringerten Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder mit einer reduzierten Antwort auf die Viruslast nach 24 Wochen in Verbindung gebracht worden: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V. Klinische Isolate, die eine über 10fach verringerte Tipranavir-Empfindlichkeit aufwiesen, enthielten mehr als acht Tipranavir-assoziierte Mutationen. In klinischen Phase-II und Phase-III-Prüfungen stellte sich anhand von 276 Patienten, bei denen Genotypen während der Behandlung isoliert wurden, heraus, dass unter einer Behandlung mit Aptivus vorwiegend die Mutationen L33F/I/V, V82T/L und I84V auftreten. In der Regel ist für eine reduzierte Empfindlichkeit eine Kombination aller drei Mutationen erforderlich. Mutationen an Position 82 erfolgen über zwei Wege: einerseits aus einer vorbestehenden Mutation 82A, die zu 82T mutiert, andererseits aus dem Wildtyp 82V, der zu 82L mutiert.

In einer Studie an 373 nicht vorbehandelten Patienten ist bei 17 Patienten, welche nach Behandlung mit einem Aptivus/Ritonavir-haltigen Regime einen virologischen Rebound zeigten, die Entwicklung einer Proteaseresistenz untersucht worden. Von diesen untersuchten Patienten, deren Virus zu Studienbeginn keine vorbestehenden Protease-Hemmer-Mutationen aufwies, hatte kein der Viren eine Protease-Hemmer-Resistenz entwickelt.

Bei 28 Kindern und Jugendlichen aus der klinischen Studie 1182.14, bei denen es zu einem virologischen Versagen oder zum Nicht-Ansprechen kam, waren die auftretenden Aminosäuren-Codon-Substitutionen den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar. Wie bei Erwachsenen war die verminderte Tipranavir-Empfindlichkeit bei Kindern und Jugendlichen mit dem Auftreten von Mutationen verbunden.

Kreuzresistenz

Tipranavir behält eine signifikante antivirale Aktivität (<4fache Resistenz) gegen die Mehrzahl der klinischen HIV-1-Isolate, die nach der Behandlung eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den gegenwärtig zugelassenen Protease-Hemmern aufweisen: Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Saquinavir. Eine mehr als 10fache Resistenz gegenüber Tipranavir ist selten (<2,5% der untersuchten Isolate) bei Viren, die von mehrfach vorbehandelten Patienten stammen, welche bereits eine Behandlung mit mehreren peptidischen Protease-Hemmern erhalten haben.

EKG-Auswertung

QT-Verlängerung: Aptivus/Ritonavir verlängerte in therapeutischen Dosen weder das QTc-Intervall noch wurden QT-Verlängerungen induziert. Aptivus/Ritonavir in therapeutischen Dosen führte nicht zu klinisch relevanten EKG-Wirkungen. Demzufolge verlängert Tipranavir in therapeutischen Dosen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir das QTc-Intervall nur geringfügig, (3,2 msec, obere Grenze 95% Konfidenzintervall = 5,6 msec) bei höheren Dosen (750 mg/200 mg) um 8,3 msec, obere Grenze des 95% Konfidenzintervall = 10,9 msec).

Beschreibung der klinischen Studien

Die folgenden klinischen Ergebnisse entstammen den Analysen der 48-Wochen-Daten aus den laufenden klinischen Prüfungen (RESIST-1 und RESIST-2). Gemessen wurde der Einfluss auf den HIV-RNA-Spiegel und die CD4-Zellzahlen im Plasma. Derzeit liegen keine Ergebnisse aus kontrollierten Studien vor, welche die Wirkung von Aptivus auf die Progression der HIV-Krankheit bewerten.

Therapie-erfahrene erwachsene Patienten

Bei RESIST-1 und RESIST-2 handelt es sich um laufende, randomisierte offene multizentrische Studien an HIV-positiven Patienten, welche bereits eine 3-Klassen-Kombinationsbehandlung erhalten hatten. Geprüft wird die Behandlung mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg/200 mg zweimal täglich) plus einer optimierten Begleittherapie (OBT), die für jeden Patienten individuell entsprechend der Resistenztests des Genotyps und der Krankengeschichte zusammengestellt wird. Das Vergleichsregime beinhaltet einen mit Ritonavir geboosterten Protease-Hemmer (CPI/r; ebenfalls individuell bestimmt) plus einer OBT. Als mit Ritonavir geboosterter Protease-Hemmer wurde Saquinavir, Amprenavir, Indinavir oder Lopinavir gewählt.

Alle Patienten hatten zuvor mindestens zwei antiretrovirale Behandlungsregime mit Protease-Hemmern erhalten und waren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie Therapieversager im Hinblick auf das Behandlungsregime mit Protease-Hemmern.

Bei Studienbeginn musste mindestens eine primäre Genmutation der Protease an der Stelle 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V oder 90M vorliegen, jedoch nicht mehr als zwei Mutationen in den Codons 33, 82, 84, oder 90.

Nach 8 Wochen hatten Patienten im Vergleichsarm, welche die im Prüfplan definierten Kriterien für ein anfängliches virologisches Nichtansprechen erfüllten, die Alternative, die Behandlung abzubrechen und in eine separate Roll-over-Studie mit Aptivus/Ritonavir zu wechseln.

In der primären Analyse der zusammengefassten RESIST-Studien wurden 1483 Patienten (Aptivus/Ritonavir n = 746, CPI/Ritonavir n = 737) berücksichtigt. Die Patientengruppen hatten ein medianes Alter von 43 Jahren (17-80) bzw. 42 Jahren (21-72) für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. 84% bzw. 88% der Patienten waren männlich, 77% bzw. 74% Weisse, 12,6% bzw. 13,3% Schwarze und 0,7% bzw. 1,2% Asiaten für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. In den Aptivus/Ritonavir- bzw. CPI/Ritonavir-Gruppen lag der mediane Ausgangswert der CD4-Zahlen bei 158 bzw. 166 Zellen/mm3 (interquartile ranges (IQRs): 66-285 bzw. 53-280 Zellen/mm3); der mediane Ausgangswert für die Plasma-HIV-1-RNA war 4,79 bzw. 4,80 log10 Kopien/ml (IQRs: 4,32-5,24 bzw. 4,25-5,27 log10 Kopien/ml). Ansprechen auf die Behandlung und Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Woche 48 sind in folgender Tabelle gezeigt.

Ergebnisse der 48-wöchigen randomisierten Behandlung (Zusammengefasste Daten aus RESIST-1 und RESIST-2 bei Therapie-erfahrenen Patienten)

Aptivus/Ritonavir (500/200 mgzweimal tägl.) + OBT (n = 746)CPI/Ritonavir***+ OBT(n = 737)
Ansprechen auf die Behandlung*34,2%15,5%
• mit neu Enfuvirtid60,5% (N = 75/124)22,7%(N = 22/97)
• ohne Enfuvirtid29,5%(N = 170/576)14,3%(N = 86/602)
Mediane Änderung der HIV VL log gegenüber dem Ausgangswert (log10 Kopien/ml)-0,64-0,22
HIV VL <400 Kopien/ml30,3%13,6%
HIV VL <50 Kopien/ml22,7%10,2%
Mediane Erhöhung der CD4+ Zellenzahl (Zellen/mm3)234
Therapieversagen65,8%84,5%

Gründe für den Therapieversagen

Tod1,6%0,7%
Abbruch des studierten Arzneimittels bzw. OBT-Wechsel auf Grund von Mangel an Wirksamkeit12,5%45,9%
Virologisches Versagen23,1%18,3%
Unbestätigtes virologisches Ansprechen49,5%69,9%
Abbruch infolge von Nebenwirkungen8,7%4,7%
Abbruch aus anderen Gründen**6,0%9,2%

* Kombinierter Endpunkt, definiert als Patienten mit nachgewiesener RNA-Senkung um 1 log10 vom Ausgangswert sowie ohne Anzeichen eines Therapieversagens.

** Patienten, die nicht mehr zur Nachbehandlung gekommen sind, das Protokoll verletzt haben, das Einverständnis widerrufen haben, oder andere Gründe.

*** Vergleichs-Protease-Hemmer: LPV/r 400/100 mg zweimal täglich, IDV/r 800/100 mg zweimal täglich, SQV/r 1000/100 mg zweimal täglich oder 800/200 mg zweimal täglich, APV/r 600/100 mg zweimal täglich.

Die Daten aus den RESIST-Studien belegen ausserdem, dass die Kombinationsgabe von Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir in Woche 48 zu einem besseren Ansprechen auf die Behandlung führt, wenn die optimierte Begleittherapie (OBT) genotypisch wirksame antiretrovirale Wirkstoffe enthält (z.B. Enfuvirtid).

Über einen Behandlungszeitraum von 96 Wochen hinweg betrug der mediane Zeitraum bis zum Therapieversagen bei den Aptivus/Ritonavir-behandelten Patienten 115 Tage gegenüber 0 Tagen bei den Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir-behandelten. Bei Patienten, die neu auf Enfuvirtid eingestellt wurden (definiert als erstmalige Enfuvirtid-Behandlung), betrug der mediane Zeitraum bis zum Therapieversagen 587 Tage bei den mit Aptivus/Ritonavir behandelten Patienten gegenüber 60 Tagen bei den CPI/Ritonavir-behandelten Patienten.

Analyse der Tipranavir-Resistenz bei Therapie-erfahrenen Patienten

Die Ansprechraten auf Aptivus/Ritonavir wurden mittels Tipranavir-Genotyp und -Phänotyp zu Studienbeginn untersucht. Beurteilt wurde der Zusammenhang zwischen der phänotypischen Tipranavir-Empfindlichkeit zu Studienbeginn, der mit einer Tipranavir-Resistenz einhergehenden Mutationen und dem Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie.

Mit Tipranavir-Resistenz assoziierte Mutationen:

Das virologische und therapeutische Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie wurde bei Patienten, die an den klinischen Prüfungen RESIST-1 und RESIST-2 teilnahmen, mittels eines Tipranavir-assoziierten Mutations-Punktwertes in Abhängigkeit vom Genotyp zu Studienbeginn untersucht. Dieser Punktwert (welcher der jeweiligen Anzahl der insgesamt 16 Aminosäuren entspricht, die mit eingeschränkter Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder vermindertem Ansprechen der Viruslast assoziiert werden: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V) wurde zu Studienbeginn den viralen Proteasesequenzen zugeordnet. Es wurde eine Korrelation zwischen dem Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen und dem Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie in den Studienwochen 2 und 48 gefunden.

Nach 48 Wochen sprach ein höherer Prozentsatz der Patienten, die Aptivus und niedrig dosiertes Ritonavir erhielten, auf die Behandlung an, als von Patienten unter Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir. Dies gilt für nahezu alle möglichen Kombinationen von Mutationen mit genotypischer Resistenz (Tabelle 1).

Tabelle 1. Prozentsatz der Patienten mit Ansprechen auf die Behandlung in Woche 48 (bestätigter Rückgang der Viruslast um ≥1 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert), in Abhängigkeit vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten

Neueinstellung auf ENFKeine Neueinstellung auf ENF1
Punktwert der TPV-assoziierten MutationenTPV/rCPI/rTPV/rCPI/r
0, 173%21%53%25%
261%43%33%17%
375%23%27%14%
459%19%23%8%
≥547%15%13%13%
alle Patienten61%23%29%14%

1 Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden

Eine bis zu Studienwoche 48 anhaltende Verminderung der HIV-1-RNA (Tabelle 2) wurde hauptsächlich bei denjenigen Patienten beobachtet, die Aptivus/Ritonavir erhielten und gleichzeitig neu auf Enfuvirtid eingestellt wurden. Wenn Patienten Aptivus/Ritonavir erhielten und nicht gleichzeitig neu auf Enfuvirtid eingestellt waren, wurde gegenüber der Neueinstellung auf ENF eine verminderte Ansprechrate in Woche 48 beobachtet.

Tabelle 2. Durchschnittlicher Rückgang der Viruslast von Studienbeginn bis Woche 48, in Abhängigkeit vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten

Neueinstellung auf ENFKeine Neueinstellungauf ENF1

Punktwert der TPV-assoziierten Mutationen

TPV/r

CPI/r

TPV/r

CPI/r

0, 1-2,3-1,5-1,6-0,6
2-2,1-1,4-1,1-0,6
3-2,4-1,0-0,9-0,5
4-1,7-0,7-0,8-0,3
≥5-1,9-0,6-0,6-0,4
alle Patienten-2,0-1,0-1,0-0,5

1 Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden.

Proteasemutationen an den Positionen 33, 82, 84 und 90:

Mutationen an zwei, drei oder mehr dieser Positionen führten zu verminderter Empfindlichkeit gegenüber Aptivus/Ritonavir; vier Mutationen führten zur Resistenz.

Phänotypische Tipranavir-Resistenz:

Eine phänotypische IC50-Erhöhung («Fold Change») bei Studienbeginn korreliert mit einem verminderten virologischen Ansprechen auf Tipranavir. Isolate mit einer zu Studienbeginn um das 0- bis 3-fache erhöhten IC50 werden als empfindlich eingestuft; bei Isolaten mit einer 3- bis 10-fach erhöhten IC50 ist die Empfindlichkeit herabgesetzt; Isolate mit einer mehr als 10-fach erhöhten IC50 sind resistent.

Schlussfolgerungen hinsichtlich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster sind vorläufig und können sich durch zusätzliche Daten ändern. Es wird empfohlen, bei der Analyse von Resistenztest-Ergebnissen immer aktuelle Interpretations-Datenbanken heranzuziehen.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik bei Erwachsenen

Um eine effektive Tipranavir-Plasmakonzentration mit einem zweimal täglichen Dosierungsschema zu erreichen, ist eine zweimal tägliche Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir unabdingbar (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ritonavir bewirkt eine Hemmung des hepatischen Cytochroms P450 CYP3A, der intestinalen P-Glycoprotein (P-gp)-Effluxpumpe, und möglicherweise auch des intestinalen Cytochroms P450 CYP3A. In einer Dosisfindungsstudie an 113 HIV-negativen gesunden männlichen und weiblichen Probanden zeigte sich, dass Ritonavir die AUC0‑12h, Cmax und Cmin von Tipranavir erhöht und die Tipranavir-Clearance senkt. Die Kombination von Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg/200 mg zweimal täglich) war mit einem Anstieg des geometrischen Mittels des morgendlichen Steady State-Talspiegels von Tipranavir um das 29fache verbunden, verglichen mit Aptivus 500 mg zweimal täglich ohne Ritonavir.

In einer Studie an HIV infizierten Patienten ist die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Aptivus/Ritonavir 500/200 mg, mit bzw. ohne Lopinavir, Amprenavir oder Saquinavir verabreicht, gegenüber Ritonavir 100 mg zusammen mit Lopinavir, Amprenavir oder Saquinavir verabreicht, untersucht worden. Die durchschnittliche systemische Ritonavir-Konzentration, bei einer Gabe von 200 mg Ritonavir zusammen mit Aptivus, bzw. 100 mg zusammen mit anderen Protease-Hemmern beträgt 0,59 µg/ml (SQV/r 1000/100 mg), 0,32 µg/ml (LPV/r 400/100 mg), 0,18 µg/ml (APV/r 600/100 mg) bzw. 0,25 µg/ml (TPV/r 500/200 mg).

Absorption

Beim Menschen ist die Resorption von Tipranavir begrenzt, wenn auch absolute Resorptionswerte nicht verfügbar sind. Tipranavir ist Substrat der P-gp. Die Plasma-Spitzenkonzentrationen werden abhängig der Dosis zwischen 1–5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei wiederholter Einnahme ist die Tipranavir-Plasmakonzentration geringer als nach den Daten zur einmaligen Einnahme zu erwarten wäre, wahrscheinlich aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber oder Transporterinduktion. Der Steady State wird bei den meisten Patienten nach einer 7-tägigen Einnahme erreicht. Für Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verhalten sich die pharmakokinetischen Parameter im Steady State linear.

Die Gabe von Aptivus Weichkapseln 500 mg zusammen mit 200 mg Ritonavir zweimal täglich über 2 bis 4 Wochen und ohne Essenseinschränkungen ergab eine mittlere Plasma-Spitzenkonzentration (Cmax) von 94,8 ± 22,8 µM bei Frauen (n = 14) und 77,6 ± 16,6 µM bei Männern (n = 106). Die Plasmaspitzenkonzentration wurde ungefähr 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Der mittlere Steady State Talspiegel vor der morgendlichen Dosis lag bei 41,6 ± 24,3 µM für weibliche Patientinnen und 35,6 ± 16,7 µM für männliche Patienten. Bei Frauen wurde eine durchschnittliche Tipranavir AUC über einen 12 Stunden-Dosisintervall von 851 ± 309 µM * Std. (CL=1,15 l/Std.) gemessen. Diejenige bei Männern war bei 710 ± 207 µM * Std. (CL=1,27 l/Std.). Die durchschnittliche Halbwertszeit lag zwischen 5,5 (Frauen) und 6,0 Stunden (Männer).

Verlauf der Tipranavir Plasmakonzentration (95% CI) bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir (500/200 mg zweimal täglich)

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Pharmakokinetische Parametera der Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg Gabe bei HIV+ Patienten in Abhängigkeit des Geschlechts

Frauen(n = 14)Männer(n = 106)
Cptrough (µM)41,6 ± 24,335,6 ± 16,7
Cmax (µM)94,8 ± 22,877,6 ± 16,6
Tmax (Std.)2,93,0
AUC0-12h (µM*Std.)851 ± 309710 ± 207
CL (l/Std.)1,151,27
V (l)7,710,2
t1/2 (Std.)5,56,0

a Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung.

Einfluss der Nahrung auf die Resorption bei oraler Anwendung

Nahrung (500-682 kcal, 23-25% Kalorienanteil aus Fett) hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf Cmax, Cp12h und AUC von Aptivus Weichkapseln in Kombination mit Ritonavir im Steady state, verglichen mit der Einnahme nüchtern.

Pharmakokinetische Parametera von Tipranavir im Steady State bei oraler Einnahme (Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg zweimal täglich) mit oder ohne Nahrung

Tipranavir/Ritonavir Weichkapseln

Cmax (µM)

124,7 ± 54,7124,6 ± 60,3

Cp12h (µM)

27,6 ± 22,729,8 ± 29,6

AUC0-12h (µM*Std.)

789 ± 395820 ± 479

a Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung.

Auf Grund einer besseren Verträglichkeit von Ritonavir mit dem Essen und der Wichtigkeit, Aptivus zusammen mit Ritonavir einzunehmen, sollte Aptivus in Kombination mit Ritonavir mit dem Essen eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In Anwesenheit von Antazida ist die Resorption von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert (siehe «Interaktionen»).

Distribution

Tipranavir wird hochgradig an Plasmaproteine gebunden (>99,9%). In Blutproben von gesunden Probanden und von HIV-1-positiven Personen, die Aptivus ohne Ritonavir erhielten, wurde für beide Gruppen ein vergleichbarer Anteil von ungebundenem Tipranavir im Plasma gefunden (gesunde Probanden 0,015% ± 0,006%; HIV-positive Personen 0,019% ± 0,076%). Die Gesamt-Plasmakonzentration an Tipranavir in diesen Blutproben lag bei 9 bis 82 µM. In diesem Konzentrationsbereich scheint der Anteil von ungebundenem Tipranavir unabhängig von der Gesamtkonzentration zu sein.

Die Verteilung von Tipranavir in der menschlichen Zerebrospinalflüssigkeit und im Sperma ist bisher nicht untersucht worden.

Metabolismus

In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zum Metabolismus zeigten, dass als vorherrschendes CYP-Isoenzym CYP3A4 an der Metabolisierung von Tipranavir beteiligt ist. Die Clearance von Tipranavir sank nach der zusätzlichen Anwendung von Ritonavir. Dies könnte auf eine verminderte First-pass-Clearance im Gastrointestinaltrakt und in der Leber hinweisen. Die Metabolisierung von Tipranavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir ist minimal. In einer klinischen Prüfung mit 14C-Tipranavir (14C-Tipranavir/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich) war unverändertes Tipranavir vorherrschend und repräsentierte 3, 8 und 12 Stunden nach der Einnahme 98,4% oder mehr der Gesamtradioaktivität im Plasma. Nur wenige Metaboliten wurden im Plasma gefunden, alle nur in Spuren (0,2% oder weniger der Radioaktivität im Plasma). In den Faeces repräsentierte unverändertes Tipranavir den Hauptteil der fäkalen Radioaktivität (79,9%). Das mengenmässig grösste Abbauprodukt in den Faeces war ein hydroxylierter Metabolit von Tipranavir mit 4,9% der fäkalen Radioaktivität (3,2% der eingenommenen Dosis). Im Urin wurde unverändertes Tipranavir nur in Spuren gefunden (0,5% der Radioaktivität im Urin). Das mengenmässig grösste Abbauprodukt im Urin war mit 11,0% der Radioaktivität im Urin (0,5% der eingenommenen Dosis) ein Glucuronid-Konjugat von Tipranavir.

Elimination

14C-Tipranavir wurde an Probanden verabreicht (n = 8), die sich mit einer Dosierung von 500 mg Aptivus und 200 mg Ritonavir zweimal täglich im Steady State befanden. Es zeigte sich, dass die meiste Radioaktivität (median 82,3%) mit den Faeces ausgeschieden wurde, während nur median 4,4% der eingesetzten Radioaktivität im Urin wieder gefunden wurde. Ausserdem wurde der grösste Teil der Radioaktivität (56%) zwischen 24 und 96 Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden. Die effektive mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Tipranavir und Ritonavir bei gesunden Probanden (n = 67) und HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n = 120) lag bei etwa 4,8 bzw. 6,0 Stunden im Steady State mit einer Dosis von 500 mg/200 mg zweimal täglich, mit einer leichten Mahlzeit eingenommen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und Rasse: Die zurzeit zur Verfügung stehenden Daten sind begrenzt und erlauben keine definitive Auswertung. Diese lassen jedoch vermuten, dass sich das pharmakokinetische Profil bei Älteren nicht ändert und bei verschiedenen Rassen vergleichbar ist. Im Gegensatz dazu zeigen die Untersuchungen der Plasma-Talspiegel von Tipranavir im Steady-state 10-14 Stunden nach der Einnahme (RESIST-1 und RESIST-2 Studien), dass Frauen eine allgemein höhere Tipranavir-Konzentration als Männer aufweisen. Nach 4-wöchiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit Ritonavir (500 mg/200 mg) zweimal täglich betrugen die mittleren Plasma-Talspiegel von Tipranavir 43,9 µM bei Frauen und 31,1 µM bei Männern. Diese Konzentrationsunterschiede erfordern jedoch keine Dosisanpassung.

Nierenfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Tipranavir wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Da jedoch die renale Tipranavir-Ausscheidung unbedeutend ist, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Verringerung der gesamten Ausscheidung nicht zu erwarten.

Leberfunktionsstörungen: In einer klinischen Prüfung wurden 9 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) mit 9 Kontrollpersonen verglichen. Nach einmaliger und mehrfacher Einnahme von Tipranavir und Ritonavir war die Plasmakonzentration bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöht, lag jedoch immer noch im Bereich, der in klinischen Prüfungen gefunden wurde. Bei milder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch sollten die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).

Der Einfluss einer mittelgradigen (Child-Pugh Klasse B) oder schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) auf die Pharmakokinetik sowohl von Tipranavir als auch Ritonavir nach mehrfacher Einnahme wurde bis jetzt nicht untersucht. Aptivus ist bei mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Kontraindikationen»).

Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen

Bei den pädiatrischen Patienten aus der klinischen Studie 1182.14 wurden 10 bis 14 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation die Tipranavir-Plasmatalspiegel im Steady-State bestimmt. Die bei 50 mit 375 mg/m2/150 mg/m2 zweimal täglich behandelten Patienten bestimmten geometrischen Mittelwerte der Tipranavir-Talspiegel lagen zwischen 46,9 und 61,3 μM (bei sehr hoher Variabilität im Bereich von 3,8 bis 73,4 μM).

Präklinische Daten

Toxizität nach wiederholter Gabe

Tiertoxikologische Studien in verschiedenen Spezies wurden mit Tipranavir allein sowie mit Tipranavir in Kombination mit Ritonavir (Gewichtsverhältnis 3,75:1) durchgeführt. Studien zur Anwendung von Tipranavir in Kombination mit Ritonavir ergaben keine zusätzlichen toxischen Effekte im Vergleich zu Studien zur Toxizität mit Tipranavir allein.

Die vorherrschenden Effekte einer wiederholten Anwendung von Tipranavir betrafen bei allen toxikologisch getesteten Spezies den Gastrointestinaltrakt (Erbrechen, weicher Stuhl, Diarrhoe) und die Leber (Hypertrophie). Die Auswirkungen waren nach Beendigung der Therapie reversibel. Weitere Veränderungen schliessen Blutungen bei Ratten nach hoher Dosierung (spezifisch für Nagetiere) ein. Die an Ratten beobachteten Blutungen waren mit verlängerter Prothrombinzeit (PT) und aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) assoziiert. Die Mehrzahl der Effekte in den Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe trat bei einem systemischen Expositionsniveau auf, welches äquivalent dem oder sogar niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung war.

Reproduktionstoxizität

In einer Untersuchung an Ratten mit Tipranavir in einem systemischen Expositionsbereich (AUC), der dem Humanexpositionsbereich in der klinischen Dosierung äquivalent ist, ergab sich kein negativer Einfluss auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität.

Bei den Muttertieren hatte Tipranavir auf einem systemischen Expositionsniveau, welches annährend äquivalent dem oder niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung (Aptivus/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich) war, keinen teratogenen Effekt.

Bei Ratten wurde bei einer Tipranavir-Exposition, die dem 0,8fachen der Humanexposition in der klinischen Dosierung entspricht, eine fetale Toxizität (verminderte sternale Knochenbildung und verringertes Körpergewicht) festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten ergaben sich für Tipranavir bei maternaltoxischer Dosierung mit dem annähernd 0,8fachen der Humanexposition bei den Nachkommen Wachstumshemmungen.

Genotoxizität/Karzinogenität

Langzeituntersuchungen zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen wurden abgeschlossen und zeigten einen Tumor fördernden Effekt, welcher auf ein in diesen Spezies besonders ausgeprägtes Potenzial zur hepatischen Enzyminduktion zurückgeführt wird. Diese Befunde werden somit als klinisch nicht relevant betrachtet. Verschiedene in vitro- und in vivo-Untersuchungsreihen zeigten keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Tipranavir.

Sicherheitspharmakologie

Tipranavir hatte in vitro einen hemmenden Effekt (IC50 von 2,9 µM in einer Protein freien Umgebung) auf den HERG-assoziierten Kaliumkanal. In Versuchen in vitro an Meerschweinchen-Papillarmuskeln, und in EKG-Studien in vivo an bewussten Hunden nach einer Einmalgabe, wurden bei gleichen Konzentrationen keine Wirkungen bezüglich der QT-Interval-Verlängerung auf die Länge des Aktionspotentials beobachtet.

Gerinnungsparameter

Bei in vitro-Experimenten wurde festgestellt, dass Tipranavir die Aggregation humaner Thrombozyten in Konzentration hemmt, wie sie bei Patienten unter einer Aptivus/Ritonavir-Behandlung gemessen wurden.

In präklinischen Studien an Ratten induzierte die Behandlung mit Tipranavir dosisabhängige Veränderungen der Gerinnungsparameter (erhöhte Prothrombinzeit, erhöhte aktivierte partielle Thromboplastinzeit und einen Rückgang einiger Vitamin K abhängiger Faktoren). Bei einigen Ratten führten diese Veränderungen zu Blutungen in verschiedenen Organen und zum Tod. Die gleichzeitige Verabreichung von Tipranavir und Vitamin E (als TPGS: d-alpha-Tocopherol Polyethylen Glycol 1000 Succinat) führte zu einer signifikanten Zunahme der Auswirkungen auf Gerinnungsparameter, Blutungsereignisse und Tod. Der Mechanismus dieser Effekte ist unbekannt. In präklinischen Studien mit Tipranavir an Hunden wurde kein Effekt auf die Gerinnungsparameter festgestellt. Die gleichzeitige Gabe von Tipranavir und Vitamin E ist am Hund nicht untersucht worden. Die klinische Beurteilung der Auswirkungen auf die Gerinnung von HIV-1-infizierten Patienten zeigte keinen Einfluss der Verabreichung von Tipranavir mit Ritonavir auf die Gerinnungsparameter.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise

Die Aptivus Weichkapseln sollten im Kühlschrank (+2 bis +8 °C) gelagert werden. Nach dem Öffnen unter 25 °C aufbewahren und innerhalb von 2 Monaten aufbrauchen.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

57330 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Mai 2014.

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