Fragmin Inj Loes 2500 E/0.2ml 2 Fertigspr 0.2 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dalteparinum natricum (mittleres Molekulargewicht 5600-6400 D).

Hilfsstoffe:

Ampulle, Stechampulle und Fertigspritze zu 2'500 IE: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Mehrfach-Stechampulle: Alcohol benzylicus 14 mg/ml, Aqua ad iniectabilia.

Fertigspritzen zu 5'000 IE–18'000 IE: Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

1 Ampulle zu 1 ml enthält:

Dalteparinum natricum 10'000 IE anti-Xa/ml.

1 Stechampulle zu 4 ml enthält:

Dalteparinum natricum 2'500 IE anti-Xa/ml.

1 Mehrfach-Stechampulle zu 4 ml enthält:

Dalteparinum natricum 25'000 IE anti-Xa/ml.

1 Fertigspritze zu 0.2 ml mit Nadelschutz enthält:

Dalteparinum natricum 2'500 IE anti-Xa/0.2 ml.

1 Fertigspritze zu 0.2 ml mit Nadelschutz enthält:

Dalteparinum natricum 5'000 IE anti-Xa/0.2 ml.

1 Fertigspritze zu 0.3 ml mit Nadelschutz enthält:

Dalteparinum natricum 7'500 IE anti-Xa/0.3 ml.

1 Fertigspritze zu 0.4 ml mit Nadelschutz enthält:

Dalteparinum natricum 10'000 IE anti-Xa/0.4 ml.

1 Fertigspritze zu 0.5 ml mit Nadelschutz enthält:

Dalteparinum natricum 12'500 IE anti-Xa/0.5 ml.

1 Fertigspritze zu 0.6 ml mit Nadelschutz enthält:

Dalteparinum natricum 15'000 IE anti-Xa/0.6 ml.

1 Fertigspritze zu 0.72 ml mit Nadelschutz enthält:

Dalteparinum natricum 18'000 IE anti-Xa/0.72 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Thromboembolieprophylaxe

  • bei niedrigem bis mässigem Thromboembolierisiko, wie z.B. in der Allgemeinchirurgie;
  • bei hohem Thromboembolierisiko, wie z.B. in der onkologischen oder orthopädischen Chirurgie;
  • Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen venösen Ursprungs bei immobilisierten Patienten mit erhöhtem Thromboembolierisiko bei akuten medizinischen Erkrankungen, wie Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), akute respiratorische Insuffizienz, akute infektiöse oder rheumatische Erkrankungen.

Gerinnungshemmung im extrakorporalen Kreislauf während Hämodialyse und Hämofiltration.

Behandlung akuter tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE), wenn keine thrombolytische Behandlung oder Embolektomie indiziert ist.

Behandlung und anschliessende Rezidivprophylaxe symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) bei Krebspatienten.

Instabile koronare Herzkrankheit, d.h. instabile Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen Myokardinfarkt, zusammen mit Acetylsalicylat.

Dosierung/Anwendung

Thromboembolieprophylaxe in der Chirurgie

Niedriges bis mässiges Thromboembolierisiko (z.B. Allgemeinchirurgie):

1-2 Stunden präoperativ: 2'500 IE Fragmin s.c.

Postoperativ täglich morgens 2'500 IE s.c. bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im Allgemeinen 5-7 Tage oder länger.

Hohes Thromboembolierisiko (z.B. onkologische Chirurgie):

Am Abend vor der Operation 5'000 IE Fragmin s.c. und jeweils 5'000 IE Fragmin s.c. an den folgenden Abenden bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im Allgemeinen 5-7 Tage oder länger.

Als Alternative können 1-2 Stunden vor der Operation 2'500 IE Fragmin s.c. und 8-12 Stunden danach aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation weitere 2'500 IE s.c. injiziert werden.

Danach postoperativ täglich morgens 5'000 IE s.c. bis zur vollen Mobilisation des Patienten.

Orthopädische Chirurgie (z.B. Hüftgelenkersatz):

Fragmin wird postoperativ bis zur vollen Mobilisation und vorzugsweise während 5 Wochen nach einem der folgenden Dosierungsregimes angewendet:

  1. Präoperativer Beginn der Prophylaxe am Abend vor der Operation: 5'000 IE Fragmin s.c. am Abend vor der Operation und dann jeweils 5'000 IE Fragmin s.c. an den folgenden Abenden.
  2. Präoperativer Beginn der Prophylaxe am Tag der Operation: 2'500 IE Fragmin s.c. innerhalb 2 Stunden vor der Operation und dann 8-12 Stunden danach aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation weitere 2'500 IE s.c. Danach postoperativ täglich morgens 5'000 IE s.c.
  3. Postoperativer Beginn der Prophylaxe: 2'500 IE Fragmin s.c. 4-8 Stunden nach der Operation. Danach postoperativ täglich 5'000 IE s.c.

Bei einer vorgesehenen Antikoagulation von länger als 5 Wochen sollte rechtzeitig auf orale Antikoagulation umgestellt werden.

Für Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz liegen noch keine Daten zur verlängerten Thromboembolieprophylaxe in der orthopädischen Chirurgie vor.

Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit eingeschränkter Mobilität

5'000 IE einmal täglich s.c. während 12-14 Tagen oder länger bei Patienten mit anhaltend eingeschränkter Mobilität (siehe «Eigenschaften/Wirkungen; Klinische Wirksamkeit»).

Gerinnungshemmung während Hämodialyse und Hämofiltration

Chronische Niereninsuffizienz, Patienten ohne erkennbares Blutungsrisiko:

Hämodialyse und Hämofiltration bis maximal 4 Stunden:

Eine i.v. Bolusinjektion von 5'000 IE Fragmin oder Dosierung entsprechend nachfolgender Angaben (Hämodialyse und Hämofiltration von über 4 Stunden). Individuelle Dosisanpassungen (z.B. bei unter- oder übergewichtigen Patienten) sind möglich.

Hämodialyse und Hämofiltration von über 4 Stunden:

Initial i.v. Bolusinjektion von 30-40 IE/kg Körpergewicht, anschliessend i.v. Infusion von 10-15 IE/kg Körpergewicht und Stunde.

Die verabreichte Dosis ergibt in der Regel einen anti-Xa-Plasmaspiegel von 0.5-1.0 IE/ml, ein Monitoring ist aber für die meisten Patienten nicht nötig.

Akutes Nierenversagen, Patienten mit hohem Blutungsrisiko:

Initial i.v. Bolusinjektion von 5-10 IE/kg Körpergewicht, anschliessend i.v. Infusion von 4-5 IE/kg Körpergewicht und Stunde.

Der anti-Xa-Plasmaspiegel sollte zwischen 0.2 und 0.4 IE/ml liegen.

Wegen des engen therapeutischen Intervalls sollte eine umfassende Überwachung der anti-Xa-Spiegel erfolgen.

Therapie akuter tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien

Die Verabreichung von Fragmin erfolgt als einmal tägliche s.c. Injektion. Die Dosierung erfolgt individuell. Folgende Dosis wird empfohlen: 200 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. Die tägliche Einzeldosis sollte 18'000 IE nicht überschreiten. Eine Überwachung des antikoagulierenden Effektes ist nicht nötig.

Eine Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten (oralen Antikoagulantien) sollte gleichzeitig begonnen werden. Die Therapie mit Fragmin sollte solange fortgesetzt werden, bis die Spiegel der Prothrombin-Komplex-Faktoren (Faktor II, VII, IX, X) in den therapeutischen Bereich abgesunken sind, gewöhnlich für mindestens 5 Tage.

Behandlung und anschliessende Rezidivprophylaxe symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) bei Krebspatienten

Bei diesen Patienten wird Fragmin für die Dauer von 6 Monaten verabreicht:

Monat 1

200 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. während der ersten 30 Tage. Die tägliche Einzeldosis sollte 18'000 IE nicht überschreiten.

Monate 2-6

Ungefähr 150 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. unter Verwendung einer Fertigspritze entsprechend der Tabelle 1.

Tabelle 1: Festlegung der Dosis für die Monate 2 bis 6

Körpergewicht(kg)Fragmin-Dosis(IE)
≤567'500
57-6810'000
69-8212'500
83-9815'000
≥9918'000

Dosisreduktion bei durch Chemotherapie induzierter Thrombozytopenie

Im Falle einer durch Chemotherapie induzierten Thrombozytopenie sollte die Fragmin-Dosierung wie folgt angepasst werden:

  • Wenn die Thrombozytenzahl zwischen 50'000 und 100'000/µl liegt, sollte die Fragmin-Dosierung in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten um 17% bis 33% reduziert werden (in Monat 1 von 200 IE/kg auf 150 IE/kg Körpergewicht und in den Monaten 2 bis 6 entsprechend der Tabelle 2).
  • Bei einer Thrombozytenzahl unter 50'000/µl sollte die Behandlung mit Fragmin so lange unterbrochen werden, bis die Werte sich auf über 50'000/µl erholt haben.

Tabelle 2: Dosisreduktion bei einer Thrombozytopenie von 50'000-100'000/µl für die Monate 2-6

Körpergewicht(kg)Geplante Fragmin-Dosis(IE)Reduzierte Fragmin-Dosis(IE)Mittlere Dosisreduktion(%)
≤567'5005'00033
57-6810'0007'50025
69-8212'50010'00020
83-9815'00012'50017
≥9918'00015'00017

Sobald die Thrombozytenwerte auf ≥100'000/µl angestiegen sind, sollte Fragmin in der vollen Dosis fortgeführt werden.

Nierenversagen

Bei schwerer renaler Insuffizienz (Definition: Kreatininclearance <30 ml/min) sollte die Fragmin-Dosis angepasst werden, um den anti-Xa-Plasmaspiegel im therapeutischen Bereich von 1 IE/ml (Bereich 0.5-1.5 IE/ml), gemessen 4-6 Stunden nach der Fragmin-Injektion, zu halten. Wenn der anti-Xa-Plasmaspiegel unterhalb oder oberhalb des therapeutischen Bereichs liegt, sollte die Fragmin-Dosis um eine Fertigspritzen-Dosisstärke angehoben bzw. reduziert und die Messung des anti-Xa-Plasmaspiegels nach 3 bis 4 weiteren Dosierungen wiederholt werden. Die Dosisanpassung ist so lange zu wiederholen, bis der therapeutische anti-Xa-Plasmaspiegel erreicht wird.

Instabile koronare Herzkrankheit, d.h. instabile Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen Myokardinfarkt

120 IE/kg Körpergewicht werden zweimal täglich s.c. verabreicht. Die Maximaldosis beträgt 10'000 IE/12 Stunden. Die Behandlung sollte während mindestens 6 Tagen oder länger durchgeführt werden, falls der Arzt sie als nützlich betrachtet.

Eine Begleittherapie mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure ist durchzuführen. In klinischen Studien wurden in Übereinstimmung mit lokalen Routinen im Spital Dosen zwischen 75 und 325 mg verwendet.

Dosierung in speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Von allen Patienten, die in klinischen Fragmin Studien behandelt worden waren, waren 5204 Patienten mindestens 65 und 2123 mindestens 75 Jahre alt. Es zeigte sich, dass sich die Wirksamkeit von Fragmin bei diesen Patienten nicht von derjenigen bei jüngeren Patienten unterschied. Einige Studien weisen darauf hin, dass das Blutungsrisiko mit zunehmendem Alter erhöht ist. Postmarketing Untersuchungen und Literaturberichte haben keinen Hinweis auf einen zusätzlichen Unterschied in der Sicherheit von Fragmin bei älteren und jüngeren Patienten gezeigt.

Es wird empfohlen, speziell auf die Dosierungsintervalle und die Begleitmedikation (v.a. Thrombozytenaggregationshemmer) zu achten, vor allem bei geriatrischen Patienten mit tiefem Körpergewicht (<45 kg) und solchen mit einer Prädisposition zu eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder

Sicherheit und Wirksamkeit von Fragmin bei Kindern sind nicht belegt. Deshalb kann keine Dosierungsempfehlung für diese Patientengruppe abgegeben werden, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Nieren- und Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer renaler und hepatischer Insuffizienz sollte Fragmin mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Blutungsrisiko» und «Pharmakokinetik»).

Allgemeine Hinweise zur Anwendung

Eine Überwachung der Behandlung ist im Allgemeinen nicht nötig (Ausnahme: Patienten mit hohem Blutungsrisiko während der Hämodialyse und Hämofiltration; siehe «Dosierung/Anwendung»), kann aber durch einen funktionellen anti-Xa-Test durchgeführt werden. Die Blutentnahme sollte bei s.c.-Verabreichung während der maximalen Konzentration durchgeführt werden (d.h. 3-4 Stunden nach der Verabreichung).

Da Dalteparin die Gerinnungsparameter aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Thrombinzeit (TZ) nur geringfügig verlängert, eignen sich diese Tests nicht für eine Therapieüberwachung.

Fragmin ist betreffend Einheiten nicht 1:1 austauschbar mit unfraktioniertem Heparin (UFH) oder anderen niedermolekularen Heparinen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf Dalteparin oder andere niedermolekulare Heparine und/oder UFH, zum Beispiel nach bestätigter oder vermuteter immunologisch bedingter heparin-induzierter Thrombozytopenie. Schwere Gerinnungsstörungen (z.B. hämorrhagische Diathesen), akute, klinisch bedeutsame Blutungen (z.B. gastroduodenale Magen- und Darmulzera, Hirnblutung), akute und subakute bakterielle Endokarditis, drohende Fehlgeburt, sowie operative Eingriffe an Zentralnervensystem, Auge und Ohr.

Bei Behandlung mit Fragmin-Dosen über 5'000 IE/24 h ist eine rückenmarksnahe Regionalanästhesie kontraindiziert.

Die Mehrfach-Stechampulle zu 4 ml Fragmin (25'000 IE/ml) ist wegen ihres Gehalts an Benzylalkohol bei Neugeborenen und Frühgeborenen sowie Schwangeren kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Spinal-/Epiduralanästhesie

Bei Spinal-/Epiduralanästhesie oder Spinalpunktion besteht bei mit niedermolekularen Heparinen oder Heparinoiden zur Prävention thromboembolischer Komplikationen antikoagulierten oder zur Antikoagulation vorgesehenen Patienten die Gefahr der Entwicklung eines Epidural- oder Spinalhämatoms, welches zu langanhaltender oder permanenter Lähmung führen kann. Das Risiko solcher Vorfälle ist erhöht beim Gebrauch von epiduralen Dauerkathetern für die Analgesie oder bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die die Hämostase beeinflussen, wie nichtsteroidale Entzündungshemmer, Thrombozytenaggregationshemmern oder andere Antikoagulantien. Das Risiko ist bei traumatischer oder wiederholter Epidural- oder Spinalpunktion ebenfalls erhöht. Patienten mit Epidural- oder Spinalkatheter sollten engmaschig auf Anzeichen neurologischer Ausfälle (z.B. Rücken­schmerzen, sensorische oder motorische Beeinträchtigungen wie Taubheits­gefühl oder Schwäche in den unteren Gliedmassen und beeinträchtige Blasen- und Darmfunktion) untersucht werden. Werden neurologische Ausfälle festgestellt, müssen sofort Notfallmassnahmen eingeleitet werden. Der behandelnde Arzt muss den möglichen Nutzen gegen das potentielle Risiko bei zur Thromboseprophylaxe antikoagulierten Patienten abwägen.

Das Einführen oder Entfernen von Epidural- oder Spinalkathetern sollte erst 10-12 h nach Thromboseprophylaxe mit Dalteparin erfolgen; bei Patienten, welche eine höhere therapeutische Dalteparin-Dosis erhalten (z.B. 100-120 IE/kg alle 12 h bzw. 200 IE/kg einmal täglich), sollte diese Zeitspanne mindestens 24 h betragen.

Blutungsrisiko

Fragmin sollte bei Patienten mit Thrombozytopenie, Thrombozytopathie, schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, unkontrollierter Hypertonie, hypertensiven oder diabetischen Retinopathien sowie bei allen anderen organischen, mit einem Blutungsrisiko behafteten Erkrankungen in der Anamnese vorsichtig angewendet werden.

Bei der Therapie und anschliessenden Rezidivprophylaxe tiefer Venenthrombosen ist eine Überwachung der antithrombotischen Wirkung von Dalteparin generell nicht erforderlich, sollte aber bei bestimmten Patientengruppen, z.B. bei pädiatrischen Patienten, Patienten mit Nierenversagen (CrCL <15 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCL 15 bis 29 ml/min), stark untergewichtigen oder krankhaft adipösen Patienten, Schwangeren oder Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder mit erhöhter Neigung zu Thromboserezidiven, durchgeführt werden.

Vorsicht ist ebenfalls geboten bei der Behandlung von frischoperierten Patienten mit hohen (therapeutischen) Dosen von Fragmin. Nach Beginn der Behandlung sind diese Patienten sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Blutungskomplikationen zu überwachen.

Falls ein transmuraler Myokardinfarkt bei Patienten mit instabiler Herzkrankheit, d.h. mit instabiler Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt auftritt, kann eine Thrombolyse angezeigt sein. Eine thrombolytische Behandlung bei gleichzeitiger Behandlung mit Fragmin kann das Blutungsrisiko erhöhen.

Bei erhöhtem Blutungsrisiko ist i.v. verabreichtes UFH als Alternative zu Dalteparin zu erwägen (Vorteil: kurze Halbwertszeit und höherer Neutralisierungsgrad durch Protamin; Nachteil: geringere Vorhersagbarkeit der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik).

Patienten mit aktiver Blutung oder sehr hohem Risiko für schwere Blutungen sollten von einer Behandlung mit Dalteparin ausgeschlossen werden.

Lungenembolie mit hämodynamischer Instabilität

Risikopatienten mit pulmonalen Embolien und instabiler Kreislaufsituation sollten von einer Behandlung mit Dalteparin ausgeschlossen werden.

Beckenvenenthrombosen

Dalteparin sollte bei Beckenvenenthrombosen aufgrund begrenzter Erfahrungen nicht angewendet werden.

Thrombozytopenie

Vor Beginn einer Behandlung von akuten tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien mit Fragmin sollte eine Thrombozytenzählung durchgeführt werden; während der Behandlung ist diese regelmässig zu wiederholen.

Besondere Vorsicht ist bei sich rasch entwickelnder Thrombozytopenie und schwerer Thrombozytopenie (<100'000/µl) assoziiert mit positivem oder unbekannten Resultaten von in-vitro Tests für Antithrombozytenantikörper in Gegenwart von Fragmin oder anderen niedermolekularen Heparinen und/oder UFH geboten, weil es sich dabei um eine immunologisch bedingte Thrombozytopenie handeln könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Form der Thrombozytopenie kann mit arteriellen und/oder venösen Thrombosen oder Thromboembolien einhergehen. In diesem Fall muss die Therapie mit niedermolekularem Heparin sofort abgebrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Thrombolyse in Betracht zu ziehen.

Labortests

Wenn Fragmin in den empfohlenen Dosierungen zur Prophylaxe verabreicht wird, sind Routine-Koagulationstests wie Prothrombinzeit (PTZ) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) zur Überwachung ungeeignet, da diese Tests zur Messung der Fragmin Aktivität wenig sensitiv sind.

Während der Behandlung mit Fragmin kann eine Erhöhung der Transaminasen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ähnlich signifikante Erhöhungen der Transaminasen wurden auch bei Patienten unter UFH oder anderen niedermolekularen Heparinen beobachtet. Diese Erhöhungen sind vollständig reversibel und selten von einer Erhöhung des Bilirubins begleitet. Da die Bestimmung der Transaminasen bei der Differentialdiagnose eines Herzinfarktes, einer Lebererkrankung und einer Lungenembolie wichtig ist, sollten erhöhte Werte, welche möglicherweise durch Arzneimittel wie Fragmin verursacht sind, mit Vorsicht interpretiert werden.

Hyperkaliämie

Heparin und niedermolekulare Heparine können die Aldosteronsekretion der Nebennieren beeinträchtigen und so eine Hyperkaliämie verursachen. Betroffen sind insbesondere Patienten mit Diabetes mellitus, chronischer Niereninsuffizienz, vorbestehender metabolischer Acidose, erhöhten Kalium Plasmaspiegeln oder Behandlung mit kaliumsparenden Arzneimitteln. Bei Risikopatienten sollten daher die Serumkaliumspiegel bestimmt werden.

Osteoporose

Die Langzeitanwendung von Heparin wurde mit einem Risiko für Osteoporose in Zusammenhang gebracht. Obwohl dies bei Dalteparin nicht beobachtet wurde, kann das Risiko für eine Osteoporose nicht ausgeschlossen werden.

Herzklappenprothese

Die Verabreichung von Fragmin zur Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit einer Herzklappenprothese wurde nicht systematisch untersucht. In Einzelfällen wurde von einer Herzklappenprothese-Thrombose nach Verabreichung von niedermolekularem Heparin zur Thromboembolieprophylaxe berichtet. In einigen Fällen handelte es sich dabei um schwangere Frauen. Das Thromboembolierisiko von schwangeren Frauen mit Herzklappenprothesen könnte erhöht sein.

Sonstige Hinweise

Fragmin kann betreffend internationaler Einheiten nicht 1:1 mit UFH, anderen niedermolekularen Heparinen oder synthetischen Polysacchariden gleichgesetzt werden.

Fragmin soll nicht intramuskulär verabreicht werden.

Untergewicht

Untergewicht (Frauen <45 kg und Männer <57 kg) könnte zu einer höheren Fragmin-Exposition führen. Diese Patienten müssen aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos genau beobachtet werden. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Kindern

Wirksamkeit und Sicherheit von Fragmin bei Kindern sind nicht belegt. Wird Dalteparin bei Kindern und Jugendlichen angewendet, sollten die Anti-Xa-Werte überwacht werden.

Benzylalkohol enthaltende Darreichungsformen (Mehrfach-Stechampulle Fragmin zu 4 ml mit 25'000 IE/ml) dürfen bei Früh- und Neugeborenen nicht angewendet werden, siehe «Kontraindikationen»: Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde bei pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden Nebenwirkungen, inklusive «Gasping Syndrom» und Tod in Zusammenhang gebracht. Obwohl die üblichen therapeutischen Dosen dieses Arzneimittels in der Regel Mengen an Benzylalkohol enthalten, welche deutlich niedriger sind als die, welche mit dem «Gasping Syndrom» assoziiert wurden, ist nicht bekannt, ab welcher kleinsten Menge Benzylalkohol eine Toxizität einsetzt. Das Toxizitätsrisiko hängt von der verabreichten Menge und von der Entgiftungskapazität der Leber und Nieren ab. Bei Frühgeborenen und Neugeboren mit niedrigem Geburtsgewicht besteht u.U. eine grösseres Risiko für eine Toxizitätsentwicklung.

Bei Säuglingen und Kindern unter 3 Jahren kann Benzylalkohol toxische und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

In klinischen Versuchen wurden keine nennenswerten Nebenwirkungen beobachtet, die auf eine Interaktion von Fragmin mit anderen Präparaten zurückgeführt werden können.

Aufgrund von möglichen Interaktionen auf die Gerinnung ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Fragmin mit den nachfolgenden Präparaten dennoch Vorsicht geboten: Thrombolytika, orale Antikoagulantien, Inhibitoren der Plättchenaggregation, nichtsteroidale Entzündungshemmer, Präparate mit Acetylsalicylsäure, Dextran, systemisch verabreichte Glucocorticoide, Clopidogrel, Glykoproteinantagonisten IIb/IIIa. Falls solche Kombinationen unvermeidbar sind, sollte Fragmin vorsichtig angewendet werden, d.h. entsprechende klinische Überwachung und Laborkontrollen.

Falls keine spezifische Kontraindikation vorliegt, sollten jedoch Patienten mit instabiler Herzkrankheit, d.h. mit instabiler Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt, oral niedrigdosierte Acetylsalicylsäure erhalten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Mehrfach-Stechampulle zu 4 ml Fragmin (25'000 IE/ml) enthält Benzylalkohol. Da Benzylalkohol die Plazentaschranke passieren kann und in Fallberichten Benzylalkohol mit bleibenden neuropsychiatrischen Mangelzuständen sowie systemübergreifenden Organinsuffizienzen (Gasping Syndrom) in Zusammenhang gebracht wurde, darf die Mehrfach-Stechampulle Schwangeren nicht verabreicht werden.

Tierexperimentelle Studien mit Fragmin haben keinen Hinweis auf fruchtschädigende Einflüsse ergeben. Studien bei schwangeren Frauen haben gezeigt, dass Fragmin (gemessen als anti-Xa-Aktivität) die Plazentaschranke nicht passiert. Bei mehr als 1000 Schwangerschaften haben sich keine Hinweise auf Malformationen bzw. foetale/neonatale Toxizität ergeben.

Mehr als 2400 publizierte Fälle (Studien, Fallserien und Kasuistiken) zur Anwendung von Dalteparin in der Schwangerschaft liegen vor. Die grösste prospektive Studie, «Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity» (EThIG), schloss 810 schwangere Frauen ein und untersuchte ein schwangerschaftsspezifisches Schema zur Risikogruppeneinteilung (niedriges, hohes, sehr hohes Risiko für venöse Thromboembolien) mit Tagesdosierungen von Dalteparin zwischen 50–150 IE/kg Körpergewicht (in Einzelfällen bis max. 200 IE/kg Körpergewicht).

Zur Therapie akuter venöser Thromboembolien in der Schwangerschaft liegen sechs publizierte prospektive Studien vor, in denen insgesamt 107 Frauen mit Dalteparin behandelt wurden. Sofern in den Publikationen angegeben, lagen die initialen Tagesdosierungen bei ca. 200 oder 230 IE/kg Körpergewicht Dalteparin einmal täglich oder verteilt auf zwei Einzeldosierungen, wobei die anti-Xa Spiegel zur eventuellen Anpassung der Dosis überwacht wurden. Peripartal kamen spezifische Schemata zur Anwendung.

Dalteparin darf in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies klinisch notwendig ist. Aufgrund der Blutungsgefahr ist bei der peripartalen Verabreichung von Fragmin Vorsicht geboten.

Stillzeit

Daten zur Ausscheidung von Dalteparin in die Muttermilch sind limitiert. In einer Studie bei 15 stillenden Frauen, welche prophylaktische Dalteparin-Dosen erhielten, wurde in der Muttermilch eine geringe anti-Xa Aktivität festgestellt, welche einer Milch/Plasma Ratio von <0.025-0.224 entspricht. Die Absorption von niedermolekularen Heparinen nach oraler Aufnahme ist äusserst niedrig. Es ist unbekannt, ob diese geringe antikoagulatorische Aktivität auf den Säugling, sofern überhaupt, klinische Auswirkungen besitzt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Im Folgenden werden die unerwünschten Wirkungen, gegliedert nach Organklassen und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen aufgeführt: häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Einzelfälle, nicht bekannt: Häufigkeit nicht anzugeben, da auf Spontanmeldungen der Post-Marketing-Surveillance beruhend.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: vorübergehende nicht-immunologisch bedingte Thrombozytopenie (Typ I).

Selten: immunologisch bedingte heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II, mit oder ohne assoziierte thrombotische Komplikationen).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Pruritus, Fieber, Exanthem, Reaktionen an der Injektionsstelle und bullöser Ausschlag).

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hämorrhagien.

Einzelfälle: retroperitoneale sowie intrakraniale Blutungen, einige davon mit Todesfolge.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: vorübergehender Anstieg der Transaminasen (AST und ALT).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: vorübergehende Alopezie.

Sehr selten: Hautnekrosen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen an der Einstichstelle, subkutane Hämatome an der Einstichstelle.

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Hilfsstoff Benzylalkohol (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr selten: Spinale oder epidurale Hämatome (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Bei einer Überdosierung sind Blutungen, vor allem Haut- und Schleimhautblutungen, möglich.

Die durch Fragmin induzierte Verlängerung der Gerinnungszeit kann teilweise durch Protamin normalisiert werden. Protamin hat einen hemmenden Effekt auf die primäre Hämostase und sollte nur im Notfall verwendet werden. 1 mg Protamin (entspricht etwa 100 IE) antagonisiert die Wirkung von 100 IE Fragmin hinsichtlich der Verlängerung der Gerinnungszeit (anti-IIa), währenddem die Hemmung von Faktor Xa zu 25-50% bestehen bleibt.

Bei einer Überdosierung von Fragmin bleibt deshalb initial selbst bei Verabreichung hoher Dosen von Protamin eine gewisse antithrombotische Wirkung bestehen.

Vorsicht: Eine Überdosierung von Protamin sollte vermieden werden, da ein Überschuss dieser Substanz selbst einen gerinnungshemmenden Effekt aufweist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AB04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Dalteparin-Natrium, der Wirkstoff von Fragmin, ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 6000 D, hergestellt durch kontrollierte Depolymerisation von Heparin aus Schweinemukosa.

Wie UFH besitzt Fragmin eine hohe Affinität zu Antithrombin III, an dessen Vorhandensein die Wirkung gebunden ist. Es führt zu einer starken Hemmung des Faktors Xa wie auch des Faktors XIIa und Kallikrein. Wenig beeinflusst werden dagegen Faktor IIa (Thrombin) und die Faktoren IXa und XIa.

Daher werden Koagulationsparameter, wie PTT und TZ, durch Fragmin in prophylaktischen Dosierungen deutlich weniger beeinflusst als durch UFH in vergleichbaren Dosierungen.

Fragmin zeigt einen deutlich geringeren Einfluss auf die Thrombozyten (Adhäsion und Aggregation), die primäre Hämostase ist daher weniger beeinträchtigt.

Darüber hinaus besitzt Fragmin weit weniger Einfluss auf die Lipoproteinlipase, der Anstieg der zirkulierenden freien Fettsäuren ist deshalb geringer ausgeprägt.

Klinische Wirksamkeit

Thromboembolieprophylaxe in der Chirurgie

In einer US-Studie wurde für die Inzidenz tiefer Venenthrombosen keine statistisch signifikante Differenz beobachtet zwischen Patienten, deren Prophylaxe mit Dalteparin vor bzw. nach der Operation initiiert wurde (10.9% vs. 13.1%, p = 0.448). Die Differenz von 2.2 Prozent (95% Konfidenzintervall -0.3% bis 7.1%) entspricht einer Reduktion der Inzidenz tiefer Venenthrombosen von 17%, was auf eine leichte Tendenz zu einem besseren Effekt hindeutet, wenn die Prophylaxe präoperativ beginnt.

Blutungen traten bei Patienten, deren Prophylaxe mit Dalteparin vor der Operation begonnen wurde, minimal häufiger auf (29.6%) als bei Patienten, deren Prophylaxe mit Dalteparin nach der Operation begonnen wurde (26.1%) bzw. bei Patienten, die Warfarin erhielten (24.5%).

Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit eingeschränkter Mobilität (PREVENT-Studie)

In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten und Placebo- kontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität und einem Risiko für venöse Thromboembolien für eine 14-tägige Behandlung mit Fragmin 5'000 IE oder Placebo s.c. einmal täglich randomisiert. Der primäre Endpunkt wurde am Tag 21 evaluiert. Die Nachbeobachtungsphase dauerte bis zum Tag 90. Diese Patienten litten an einer akuten medizinischen Erkrankung und sie brauchten einen geplanten Spitalaufenthalt mit mindestens 4-tägiger Bettruhe. Die Studie schloss Patienten ein mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III und IV) oder akuter respiratorischer Insuffizienz (ohne künstliche Beatmung) oder Patienten mit einer der folgenden akuten Beschwerden, die zusätzlich mindestens einen Risikofaktor aufwiesen: akute Infektion (ohne septischen Schock), akute rheumatische Beschwerden, akute lumbale Schmerzen oder Ischias Schmerzen, Wirbelquetschung, akute Arthritis der unteren Extremitäten. Die Risikofaktoren waren ein Alter von über 75 Jahren, Karzinom, frühere tiefe Venenthrombose/Lungenembolie, Adipositas und chronische Veneninsuffizienz. Es wurden 3681 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt: 1848 erhielten Fragmin und 1833 Placebo. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation war 69 Jahre (26-99), 92.1% waren Kaukasier und 51.9% Frauen. Das Auftreten von mindestens einem der folgenden Ereignisse zwischen Tag 1 und Tag 21 der Studie war als primärer Endpunkt definiert: asymptomatische tiefe Venenthrombose (diagnostiziert mittels Kompressionsultraschall), eine nachgewiesene symptomatische tiefe Venenthrombose, eine nachgewiesene pulmonale Embolie oder plötzlicher Tod. 5'000 IE Fragmin s.c. einmal täglich verminderte die Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen inklusive nachgewiesener tiefer Venenthrombose bis zum Tag 21 signifikant. Die therapeutische Wirkung blieb bis zum Tag 90 bestehen.

Behandlung und anschliessende Rezidivprophylaxe symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) bei Krebspatienten (CLOT-Studie)

In einer multizentrischen Studie mit PROBE-Design (prospektiv, randomisiert, offen, verblindete Endpunktbewertung) waren 676 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung, bei denen eine akute symptomatische proximale tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten und/oder eine Lungenembolie aufgetreten war, für eine 6-monatige Antikoagulation vorgesehen. Die Antikoagulation bestand entweder aus einmal täglich s.c. injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 30 Tage gefolgt von ungefähr 150 IE/kg Körpergewicht in den Monaten 2 bis 6 (Fragmin-Gruppe) oder aus einmal täglich s.c. injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 5-7 Tage und einer ab dem Tag 1 oder 2 für 6 Monate eingeleiteten oralen Antikoagulation (OAC) mit einem Vitamin-K-Antagonisten (OAC-Gruppe).

Die Wahrscheinlichkeit, ein erstes, objektiv dokumentiertes symptomatisches VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten zu entwickeln (primärer Endpunkt), war in der Fragmin-Gruppe signifikant geringer als in der OAC-Gruppe (Tabelle 3).

Tabelle 3: Patienten mit symptomatischem VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten der CLOT-Studie (ITT-Population)

Fragmin-Gruppe(n=338)

OAC-Gruppe(n=338)

Tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten14 (4.1%)37 (10.9%)
Lungenembolie13 (3.8%)16 (4.7%)
  • Nicht tödlich
  • 8 (2.4%)
  • 9 (2.7%)
  • Tödlich
  • 5 (1.5%)
  • 7 (2.1%)
VTE-Rezidiv gesamt27 (8.0%)53 (15.7%)

Nach 12 Monaten waren 190 von 338 in der Fragmin-Gruppe behandelten Patienten (56.2%) und 194 von 335 in der OAC-Gruppe behandelten Patienten (57.9%) verstorben. Die weitaus häufigste Todesursache war sowohl in den ersten 6 Monaten als auch bei der Nachbeobachtung bis Monat 12 die zugrundeliegende Tumorerkrankung (Tabelle 4).

Tabelle 4: Gesamtmortalität und Todesursachen in der CLOT-Studie

Zeitraum und Todesursachen

Fragmin-Gruppe(n=338)

OAC-Gruppe(n=335)

Todesfälle bis Monat 6

131 (38.8%)

137 (40.9%)

  • Tumorerkrankung

119 (35.2%)

124 (37.0%)

  • Tödliche Lungenembolie

6 (1.8%)

8 (2.4%)

  • Tödliche Blutung

3 (0.9%)

1 (0.3%)

  • Sonstige Todesursachen

3 (0.9%)

4 (1.2%)

Todesfälle nach Monat 6 bis Monat 12

59 (17.5%)

57 (17.0%)

  • Tumorerkrankung

45 (13.3%)

45 (13.4%)

  • Infektion

5 (1.5%)

3 (0.9%)

  • Kardiale Erkrankungen

3 (0.9%)

0 (0.0%)

  • Nierenerkrankung

3 (0.9%)

1 (0.3%)

  • Respiratorische Erkrankung

1 (0.3%)

1 (0.3%)

  • Tödliche Blutung

0 (0.0%)

1 (0.3%)

  • Sonstige Todesursachen

1 (0.3%)

3 (0.9%)

  • Unbekannt

1 (0.3%)

3 (0.9%)

Während der Antikoagulation ereignete sich bei 13.6% der Patienten in der Fragmin-Gruppe und 18.5% der Patienten in der OAC-Gruppe eine Blutung.

Eine grosse Blutung trat bei 5.6% und 3.6% der Patienten auf (Tabelle 5).

Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung bei Studieneinschluss (geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/min) hatten im Vergleich zum Gesamtkollektiv eine höhere Blutungsrate, jedoch ohne Anstieg in der Fragmin-Gruppe im Vergleich zur OAC-Gruppe (15/74 [20.3%] versus 21/87 [24.1%]).

Tabelle 5: Patienten mit Blutungen in der CLOT-Studie

Blutungskategorie

Fragmin-Gruppe(n=338)

OAC-Gruppe(n=335)

Blutungen (kleine und grosse)46 (13.6%)62 (18.5%)
  • Grosse Blutungen
19 (5.6%)12 (3.6%)
  • Tödlich
10
  • Kritische Lokalisation*
43
  • Transfusion ≥2 Erythrozyten-Konzentrate oder Hämoglobin-Abfall ≥2.0 g/dl in 24 Stunden
149

* intrakraniell, intraspinal, intraokulär, perikardial oder retroperitoneal

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter wurden indirekt über die Messung der anti-Xa-Aktivität bestimmt.

Absorption

Die Bioverfügbarkeit nach s.c. Verabreichung beträgt ungefähr 90%. Bei s.c. Gabe von Fragmin werden maximale anti-Xa-Spiegel nach 4 Stunden gemessen.

Metabolismus/Elimination

Die Halbwertszeit von Dalteparin ist etwa doppelt so lang wie diejenige von UFH. Sie beträgt nach i.v. Injektion etwa 2 Stunden, nach s.c. Injektion 3-4 Stunden.

Dalteparin wird grösstenteils in der Leber metabolisiert und vorwiegend renal ausgeschieden.

Kinetik in speziellen klinischen Situationen

Renale Insuffizienz

8 publizierte klinische Studien mit 507 Patienten untersuchten die Pharmakokinetik von Dalteparin bei nicht dialysierten Patienten mit Niereninsuffizienz. Für prophylaktische Dosierungen bei moderater Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30–60 ml/min, 94 Patienten untersucht) und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min, 155 Patienten untersucht) sowie für therapeutische Dosierungen bei moderater Niereninsuffizienz (9 Patienten untersucht) zeigte sich keine signifikante Akkumulation, so dass eine Überwachung anhand von anti-Xa Bestimmungen oder eine Dosisreduktion in der Regel nicht erforderlich ist. Eine Überwachung der anti-Xa Aktivität sollte bei schwerer Niereninsuffizienz in Abhängigkeit von individuellen Blutungsrisiken in Erwägung gezogen werden. Für therapeutische Dosierungen bei moderater bis schwerer Niereninsuffizienz wurde in einer Studie bei 11 Patienten mit einer Kreatininclearance von 16–38 ml/min nach 3 Tagen keine signifikante Differenz der maximalen anti-Xa-Plasmaspiegel im Vergleich zu 11 Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Eine andere Studie zeigte bei therapeutischer Dosierung eine Akkumulation in der Gruppe von 5 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (mediane Therapiedauer 5 Tage). Daher wurde empfohlen, bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, vor und während der Therapie mit Dalteparin eine besonders sorgfältige Abwägung der individuellen Blutungsrisiken vorzunehmen und eine Überwachung der Therapie anhand der anti-Xa Aktivität zur eventuellen Anpassung der Dalteparin-Dosis durchzuführen.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialyse lag die mittlere Halbwertszeit der Antifaktor Xa Aktivität nach einer einmaligen i.v. Verabreichung von 5'000 IE Fragmin bei 5.7±2.0 h. Dies ist beträchtlich länger als in gesunden Freiwilligen. Deshalb muss bei diesen Patienten mit einer höheren Akkumulation gerechnet werden.

Hepatische Insuffizienz

Keine Daten vorhanden.

Präklinische Daten

Die akute Toxizität von Dalteparin Natrium ist geringer als diejenige von Heparin. Die einzigen signifikanten Befunde, welche in den toxikologischen Studien nach s.c. Verabreichung von hohen Dosen auftraten, waren lokale Blutungen an den Injektionsstellen. Inzidenz und Schweregrad waren dosisabhängig, es wurde kein kumulativer Effekt beobachtet.

Die Blutungsreaktionen waren abhängig von den dosisabhängigen Veränderungen des antikoagulativen Effekts, gemessen durch aPTT und anti-Xa-Aktivität.

In präklinischen Studien mit Ratten und Hunden wurden osteopenische Effekte beobachtet. Es wurden keine mutagenen Effekte beobachtet. Es zeigten sich keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte und keine Effekte auf Zeugungsfähigkeit sowie peri- und postnatale Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Fragmin Injektionslösung ist mit Natriumchloridlösung 0.9% und Glucoselösung 5% in Glas- und Plastikflaschen kompatibel.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» (Jahr, Monat, Tag) bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Mehrfach-Stechampullen können nach der ersten Entnahme bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden. Allfällige Reste des nicht konservierten Injektionspräparates oder der Infusionslösung sind zu verwerfen.

Um die Injektion der vollen Dosis zu gewährleisten, darf die Luftblase in der Fertigspritze nicht ausgestossen werden.

Anwendung der Fertigspritzen mit Nadelschutz

Der Nadelschutz wurde eigens dafür entworfen, unbeabsichtigte Verletzungen mit der Injektionsnadel nach erfolgter Injektion vermeiden zu helfen. Er besteht aus einem Nadelhalter aus Plastik, der am Zylinder der Fertigspritze befestigt ist, und parallel zur Nadel/Nadelkappe (zur Spitze der Nadelkappe hin) verläuft.

Vor Applikation der Fertigspritze muss der Anwender die Spitze des Nadelhalters ergreifen und diesen von der Nadelkappe seitlich wegklappen

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Anschliessend wird die Schutzkappe von der Spritze abgezogen und die Injektion in üblicher Weise verabreicht.

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Nach der Injektion wird die Nadel aus der Haut gezogen. Zur Aktivierung des Nadelschutzes wird der Nadelhalter gegen eine harte, feste Unterlage gedrückt und die Injektionsnadel in den Nadelhalter gepresst, wo sie mit einem deutlich hörbaren «Klick» einrastet. Um die Injektionsnadel dauerhaft unbrauchbar zu machen, wird diese solange gebogen, bis der Winkel zwischen der flachen Unterlage und dem Zylinder der Fertigspritze mehr als 45° beträgt.

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Die Spritze kann nun ordnungsgemäss entsorgt werden.

Zulassungsnummer

47249 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

August 2016.

LLD V018

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