Avonex Inj Loes Mit Nadeln 4 Fertigspr 0.5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Interferonum beta-1a ADNr.

Rekombinantes Interferon beta-1a ist ein gentechnologisch hergestelltes, in Säugetierzellen (CHO = Chinese Hamster Ovary) produziertes Glykoprotein.

Lyophilisat

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Natrii dihydrogenophosphas, Dinatrii phosphas, Albuminum humanum.

Lösungsmittel: Fertigspritze mit 1,1 ml Aqua ad iniectabilia.

Avonex Lyophilisat enthält als Hilfsstoff Albumin, das aus gepooltem, humanem Plasma hergestellt wird. Die Plasmaspenden stammen ausschliesslich aus behördlich zugelassenen Blutspendezentren und von bezahlten freiwilligen Spendern. Alle zur Herstellung des Albumins verwendeten Plasmaspenden sind HBs-Antigen, Anti-HCV und Anti-HIV negativ und weisen keine pathologisch erhöhten GPT-Werte auf. Das Herstellungsverfahren enthält mehrere Schritte, deren virusinaktivierende Wirkung allgemein anerkannt wird.

Injektionslösung (Fertigspritze und Fertigpen)

Hilfsstoffe: Natrii acetas, Acidum aceticum glaciale, Arginini hydrochloridum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat

Lyophilisat zur i.m. Injektion, das vor der Verabreichung in sterilem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst wird. Eine Wirkstoffampulle Lyophilisat enthält 33 µg (6,6 Mio. IU) Interferonum beta-1a ADNr bei einer kalkulierten Überfüllung von 10%. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung (entspricht 1 Dosis) 30 µg (6 Mio. IU) Interferonum beta-1a ADNr.

Injektionslösung (Fertigspritze)

Eine Fertigspritze mit Injektionslösung enthält 30 µg/0,5 ml (6 Mio. IU) Interferonum beta-1a ADNr.

Injektionslösung (Fertigpen)

Ein Fertigpen für den einmaligen Gebrauch enthält 30 µg/0,5 ml (6 Mio. IU) Interferonum beta-1a ADNr.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Avonex ist zur Behandlung der schubweise verlaufenden Multiplen Sklerose indiziert, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Häufigkeit klinischer Schübe zu verringern. Bei Patienten mit einem einzelnen demyelinisierenden Ereignis und einem auffälligen MRT reduziert Avonex das Schubrisiko.

Die Anwendung von Avonex bei Patienten mit progressiver Multipler Sklerose wurde bisher nicht untersucht.

Nicht alle Patienten sprechen auf die Behandlung mit Avonex an. Es gibt allerdings keine klinischen Kriterien zur Vorherbestimmung der Ansprechbarkeit eines Patienten auf die Therapie.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung ist unter Aufsicht eines in der Behandlung dieser Erkrankung erfahrenen Arztes zu beginnen.

Erwachsene: Zur Behandlung schubförmiger Verlaufsformen der multiplen Sklerose wird die intramuskuläre Injektion von 30 µg (1 ml der rekonstituierten Lösung bzw. Inhalt einer Fertigspritze oder eines Fertigpens) Avonex einmal wöchentlich empfohlen.

Bei Verabreichung von höheren Dosen an Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose konnte kein zusätzlicher Nutzen festgestellt werden.

Bei der Verwendung von Avonex Lyophilisat und Injektionslösung in einer Fertigspritze besteht die Möglichkeit, die Behandlung einschleichend zu beginnen, um die Verträglichkeit der Behandlung in der Anfangsphase zu verbessern.

Die Titration wird durch eine schrittweise wöchentliche Erhöhung der Dosis um ein Viertel durchgeführt, entsprechend wird die volle Dosis (30 µg/Woche) in der vierten Woche erreicht.

Dadurch konnte eine Reduktion des Schweregrads und der Inzidenz von grippeähnlichen Symptomen gezeigt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ein alternatives Titrationsschema kann durch einschleichende Therapie mit ungefähr der halben Dosis von Avonex einmal wöchentlich erzielt werden. Zum Erhalt der vollen Wirksamkeit soll jedoch nach der anfänglichen Titrationsphase die volle Dosis von 30 Mikrogramm einmal wöchentlich verabreicht werden.

Für die schrittweise Erhöhung mit Vierteldosen kann das für die Anwendung mit der Fertigspritze entwickelte Avostartclip Titrationskit verwendet werden. Jeder Avostartclip sollte nur einmal verwendet und dann zusammen mit allfällig in der Spritze verbleibendem Avonex entsorgt werden.

Nach der Titrationsphase können die Patienten auch den Avonex Pen verwenden.

Unmittelbar vor der Injektion und während 24 Stunden nach der Injektion kann ein antipyretisch wirksames Analgetikum verabreicht werden, um grippeähnliche Symptome, die bei der Gabe von Avonex auftreten können, zu lindern.

Kinder und Jugendliche: Es wurden keine klinischen oder pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Limitierte publizierte Daten deuten jedoch darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren gleich ist wie jenes, welches bei Erwachsenen beobachtet wurde.

Es gibt keine Informationen über die Verwendung von Avonex bei Kindern unter 12 Jahren, weshalb eine Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen wird.

Die Injektionsstelle für die intramuskuläre Injektion sollte wöchentlich variiert werden. Empfohlene Injektionsstellen für die Injektionslösung bzw. Fertigspritze sind Oberschenkel (vorne oder seitlich) und Oberarm. Beim Avonex Pen ist die empfohlene Injektionsstelle der obere, äussere Oberschenkelmuskel.

Die Verabreichung von Avonex kann nach sorgfältiger Instruktion durch den Patienten selbst erfolgen. Bei der Verabreichung von Avonex sind die Anweisungen der entsprechenden Packungsbeilage zu befolgen.

Bei einer Injektion mittels Avonex Lyophilisat oder Avonex Injektionslösung in einer Fertigspritze kann anstelle der mitgelieferten 30 mm/23-G-Nadel eine 25 mm/25-G-Nadel zur Verabreichung der intramuskulären Injektion verwendet werden, wenn diese für den Patienten geeignet ist.

Beim Avonex Pen ist die mitgelieferte Injektionsnadel zu verwenden.

Kontraindikationen

Avonex ist kontraindiziert bei:

Behandlungsbeginn während der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber natürlichem oder rekombinantem Interferon beta, Humanalbumin (Bestandteil des Lyophilisats) oder anderen Inhaltsstoffen des Präparates (siehe «Zusammensetzung»).

Patienten, die an schweren Depressionen erkrankt sind und/oder Suizidgedanken haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sind über die häufigsten Nebenwirkungen aufzuklären, die bei der Gabe von Interferon auftreten, z.B. Symptome des grippeähnlichen Syndroms (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und nehmen mit fortgesetzter Behandlung an Häufigkeit und Schwere ab.

Avonex ist mit Vorsicht bei Patienten mit früheren oder aktuellen depressiven Erkrankungen anzuwenden, insbesondere bei solchen, die in der Vorgeschichte schon einmal Selbstmordgedanken hatten (siehe «Kontraindikatio­nen»). Depressionen und Suizidgedanken treten bekanntermassen besonders häufig bei Multiple Sklerose-Patienten und in Zusammenhang mit der Verabreichung von Interferonen auf. Mit Avonex behandelte Patienten sind daher dazu anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Depression und/oder Suizidgedanken unverzüglich ihrem behandelnden Arzt mitzuteilen.

Patienten, die Anzeichen von Depressionen zeigen, müssen unter der Therapie mit Avonex engmaschig überwacht und entsprechend behandelt werden. In diesen Fällen ist ein Abbruch der Therapie mit Avonex in Erwägung zu ziehen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Avonex ist mit Vorsicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen und bei mit Antiepileptika behandelten Patienten anzuwenden, insbesondere wenn deren Epilepsie mit Antiepileptika nicht hinreichend beherrscht wird (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz bzw. mit schwerer Myelosuppression geboten.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA): Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, manifestiert als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), einschliesslich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Zu den frühen klinischen Zeichen gehören eine Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z.B. Verwirrtheit und Parese) und eine eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehören verminderte Thrombozytenzahlen, erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeichen einer TMA weitere Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der Serum-LDH, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eine umgehende Behandlung (ggf. mit Plasmaaustausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Avonex wird empfohlen.

Nephrotisches Syndrom: Während der Behandlung mit Interferon beta-Präparaten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Nephropathien berichtet, darunter kollabierende fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-changes-Glomerulopathie (MCGP), membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGP). Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Ein regelmässiges Monitoring auf frühe Anzeichen oder Symptome, wie z.B. Ödeme, Proteinurie und eingeschränkte Nierenfunktion, vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Nierenerkrankungen, wird empfohlen. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist erforderlich und ein Absetzen der Behandlung mit Avonex sollte erwogen werden.

In Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung von Interferon beta wurde von Leberschädigungen einschliesslich erhöhter Leberenzymspiegel im Serum, Hepatitis, Autoimmun-Hepatitis und Leberversagen berichtet. Bei einigen Patienten kam es in Folge einer wiederholten Gabe von Avonex zu einem erneuten übermässigen Anstieg der Leberenzymspiegel im Serum. In einigen Fällen erfolgte dies bei begleitender Behandlung mit anderen Arzneimitteln, für die eine leberschädigende Wirkung bekannt ist. Der mögliche verstärkende Einfluss der Gabe mehrerer Arzneimittel oder weiterer lebertoxischer Substanzen (z.B. Alkohol) wurde bisher nicht untersucht. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Leberschädigung hin regelmässig überwacht werden. Ausserdem ist Vorsicht geboten, wenn Interferone zusammen mit anderen, als lebertoxisch eingestuften Arzneimitteln verabreicht werden.

Patienten mit Herzerkrankungen wie Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Arrhythmie sind während der Behandlung mit Avonex sorgfältig auf eine mögliche Verschlechterung ihres klinischen Zustands hin zu überwachen. Die Symptome des grippeähnlichen Syndroms, die während der Behandlung auftreten können, können eine zusätzliche Belastung für Patienten mit schweren zugrundeliegenden Herzerkrankungen darstellen.

Bei der Gabe von Interferon können bestimmte, wenngleich in der Regel nicht behandlungsbedürftige Veränderungen der Laborwerte auftreten. Es kann zur Verminderung der Zahl von Lymphozyten, Leukozyten, Thrombozyten und Neutrophilen im peripheren Blut sowie zur Verringerung des Hämatokrits kommen. Bei einer Interferonbehandlung wird allgemein ein vorübergehender Anstieg des Kreatinins, des Harnstoff-Stickstoffs, des Kaliums, und der Serum-Alanintransaminase sowie der Aspartattransaminase beobachtet. Zusätzlich kann es zu einem vorübergehenden leichten Abfall des Serumcalciums kommen.

Neben den Laborparametern, die normalerweise bei Patienten mit Multipler Sklerose erforderlich sind, wird während der Behandlung mit Avonex zusätzlich eine Überwachung des Gesamt-Blutbilds und des Leukozyten-Differenzialblutbilds, der Thrombozytenzahl und der übrigen Laborwerte (einschliesslich Leberfunktionstests) empfohlen. Bei myelosupprimierten Patienten ist möglicherweise eine häufigere Überprüfung des Gesamt-Blutbilds mit Differenzialblutbild und Thrombozytenzählung erforderlich.

Patienten können unter Avonex Antikörper entwickeln. Diese Antikörper reduzieren die Aktivität von Interferon beta-1a in vitro (neutralisierende Antikörper). Neutralisierende Antikörper sind mit einer Reduktion des in vivo biologischen Effekts von Avonex assoziiert und können unter Umständen mit einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit zusammenhängen. Es wird geschätzt, dass das Plateau für die Bildung von Antikörpern nach 12 Monaten Behandlung erreicht ist. Daten von Patienten, welche bis zu 2 Jahren mit Avonex Lyophilisat resp. Avonex Injektionslösung behandelt wurden, deuten darauf hin, dass ca. 8% resp. 4% dieser Patienten neutralisierende Antikörper entwickeln.

Da verschiedene Testverfahren zur Bestimmung von Serumantikörpern gegen Interferone verwendet werden, ist ein Vergleich der Antigenität unterschiedlicher Präparate nur begrenzt möglich.

Die Antikörperbestimmung erfolgt mittels eines Avonex-spezifischen Assay, der jedoch zurzeit weder kommerziell erhältlich ist noch in der Schweiz durchgeführt werden kann. Weitere Informationen zu diesem Test können bei der Vertriebsfirma bezogen werden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktions-Studien mit Avonex am Menschen durchgeführt.

Die Auswirkung einer einmal wöchentlichen Behandlung von MS-Patienten mit 30 µg Interferon beta-1a ADNr auf den Metabolismus anderer Medikamente ist nicht bekannt. Allerdings wurde die gleichzeitige Behandlung dieser Patienten mit Avonex und Kortikosteroide oder Adrenokortikotropen Hormon (ACTH) während einem Schub gut vertragen.

Aufgrund fehlender klinischer Erfahrung wird die Gabe anderer Immunmodulatoren als Kortikosteroide oder ACTH bei MS-Patienten, die unter Avonex-Behandlung stehen, nicht empfohlen.

Interferone verringern die Aktivität der Cytochrom-P450-abhängigen Enzyme bei Mensch und Tier. Präklinische Studien mit Rhesusaffen zeigten nach Verabreichung von hohen Dosen Avonex keine Beeinflussung des CYP450-abhängigen Leberstoffwechsels.

Vorsicht ist angebracht bei der gleichzeitigen Gabe von Avonex und Arzneimitteln, die eine enge therapeutische Breite aufweisen und weitgehend über Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden, wie z.B. Antiepileptika und verschiedene Klassen von Antidepressiva.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen nur begrenzte Informationen über die Anwendung von Avonex in der Schwangerschaft vor. Die verfügbaren Daten deuten auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Spontanaborte hin. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende kontrazeptive Massnahmen ergreifen. Wenn die Patientin schwanger wird oder plant, unter der Einnahme von Avonex schwanger zu werden, sollte sie über die potentiellen Gefahren informiert und eine Beendigung der Therapie in Betracht gezogen werden (siehe «Präklinische Daten»). Bei Patientinnen mit einer hohen Schubhäufigkeit vor Beginn der Behandlung ist das Risiko eines schweren Schubes nach Absetzen von Avonex im Fall einer Schwangerschaft gegen ein mögliches erhöhtes Risiko eines Spontanaborts abzuwägen.

Bisher ist nicht bekannt, ob Avonex in die Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher ernsthafter Nebenwirkun­gen beim Säugling sollte entweder abgestillt oder die Avonex-Behandlung beendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Avonex auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Gewisse seltener berichtete unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen infolge der Avonex-Therapie ähneln denen des Grippesyndroms. Zu den am häufigsten berichteten Symptomen des Grippesyndroms zählen Muskelschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Schwitzen, Asthenie, Kopfschmerzen und Übelkeit. Die Titration zu Beginn der Behandlung (Titration der Dosis um einen Viertel über 3 Wochen) zeigte eine Reduktion des Schweregrads und der Inzidenz der grippeähnlichen Symptome. Die grippeähnlichen Symptome treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und nehmen mit fortgesetzter Behandlung an Häufigkeit ab.

Vorübergehende neurologische Symptome, welche eine Verschlimmerung der MS vortäuschen können, können nach der Injektion auftreten. Vorübergehende Episoden von erhöhtem Muskeltonus und/oder starker Muskelschwäche, welche willkürliche Bewegungen verhindern, können zu jeder Zeit der Behandlung auftreten. Diese Vorfälle sind von begrenzter Dauer, stehen in zeitlichem Zusammenhang zu den Injektionen und können nach weiteren Injektionen erneut auftreten. In einigen Fällen sind diese Symptome mit grippeähnlichen Symptomen assoziiert.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird gemäss des folgenden Klassifikationssystems in Patientenjahre angegeben:

Sehr häufig (>1/10 Patientenjahre); häufig (>1/100 bis <1/10 Patientenjahre); gelegentlich (>1/1’000 bis <1/100 Patientenjahre); selten (>1/10’000 bis <1/1’000 Patientenjahre); sehr selten (<1/10’000 Patientenjahre).

Unter Patientenzeit wird die Summe der einzelnen Zeitperioden verstanden, über die der Patient in der Studie mit Avonex behandelt wurde, bevor die Nebenwirkungen auftraten. Zum Beispiel wurden 100 Personenjahre bei 100 Patienten beobachtet, die ein Jahr lang behandelt wurden, bzw. bei 200 Patienten, die ein halbes Jahr lang behandelt wurden.

In Studien gewonnene Erfahrungen (klinische Prüfungen und Anwendungsbeobachtungen mit einer Nachbeobachtungszeit von 2 bis 6 Jahren) und andere unerwünschte Wirkungen gemäss Spontanmeldungen mit unbekannter Häufigkeit.

Störungen des Blut und des Lymphsystems

Häufig: Verminderte Zahl der Lymphozyten, verminderte Zahl der Leukozyten, verminderte Zahl neutrophiler Granulozyten, herabgesetzter Hämatokrit.

Gelegentlich: Verminderte Thrombozytenzahl.

Sehr selten: Panzytopenie, Thrombozytopenie, peripheres Ödem.

Unbekannt: Thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisch urämisches Syndrom1.

Immunsystem

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödem, Atemnot, Urtikaria, Hautausschlag, juckender Hautausschlag), schwerwiegende allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock), Autoimmunerkrankungen.

Endokrine Störungen

Sehr selten: Hypo- und Hyperthyreoidismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexia.

Sehr selten: Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Depressionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Angstzustände, Suizid, Psychose, Desorientiertheit, emotionale Labilität.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen*.

Häufig: Hypoästhesie, Muskelspastizität.

Sehr selten: Neurologische Symptome, Synkope, erhöhter Muskeltonus, Schwindel, Parästhesie, Konvulsionen, Migräne.

Herz

Sehr selten: Palpitationen, Tachykardie, Arrhythmie, Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässe

Häufig: Flush.

Sehr selten: Gefässerweiterung.

Atmungsorgane

Häufig: Rhinorrhö.

Selten: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit*.

Leber und Galle

Sehr selten: Hepatitis, autoimmune Hepatitis, Leberversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Leberfunktionstestveränderungen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, vermehrtes Schwitzen, Kontusionen.

Gelegentlich: Alopezie.

Sehr selten: Juckreiz, Hautausschlag (z.T. vesikulär), Urtikaria, Verschlechterung einer Psoriasis, angioneurotisches Ödem.

Muskelskelettsystem

Häufig: Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen der Skelettmuskulatur*, Gelenkschmerzen, Extremitätenschmerz, Rückenschmerzen, erhöhter Muskeltonus, Steifigkeit des Bewegungsapparates.

Sehr selten: Muskelschwäche, Arthritis, systemischer Lupus erythematodes.

Nieren und Harnwege

Häufig: Erhöhte Kaliumwerte im Blut, erhöhter Harnstoff-Stickstoff im Blut.

Sehr selten: Vorübergehender Anstieg des Kreatinins, des Calciums im Harn, vorübergehender leichter Abfall des Serumcalciums.

Unbekannt: Nephrotisches Sydrom, Glomerulosklerose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Metrorrhagie und/oder Menorrhagie.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Grippeähnliche Symptome, Fieber*, Schüttelfrost*, Schwitzen*.

Häufig: Asthenie*, Schmerzen, Erschöpfung*, Unwohlsein, nächtliches Schwitzen.

Sehr selten: Schmerzen im Brustkorb.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythembildung an der Injektionsstelle, Blutergussbildung an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Brennen an der Injektionsstelle.

Sehr selten: Entzündung an der Applikationsstelle, Abzess an der Applikationsstelle, Entzündungen des Unterhautgewebes an der Applikationsstelle, Blutungen an der Applikationsstelle.

* Die Häufigkeit des Auftretens ist zu Beginn der Behandlung höher.

1 Class Label gilt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nach dem derzeitigen Stand des Wissens und der Technik ist das Übertragungsrisiko aller bekannten und unbekannten, aus Humanplasma stammenden Viren nicht mit absoluter Sicherheit auszuschliessen.

Über die Übertragung von Hepatitis B oder Hepatitis Non A/Non B/Hepatitis C durch den Hilfsstoff Albumin (Bestandteil des Lyophilisats) ist bisher nichts bekannt.

Überdosierung

Einzeldosen von 75 µg wurden Probanden unter Paracetamol-Prophylaxe gegeben mit dem anschliessenden Auftreten der für Interferon bekannten Nebenwirkungen.

Berichte über eine Überdosierung liegen nicht vor. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten jedoch zur Beobachtung ins Krankenhaus eingewiesen und eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB07

Wirkungsmechanismus

Interferone sind eine Familie natürlich vorkommender Proteine, die von den eukaryotischen Zellen im Rahmen der Immunantwort auf virale Infektionen und andere biologische Stimuli gebildet werden. Interferone sind Zytokine, die antiviral, antiproliferativ und immunmodulatorisch wirken. Die Interferone werden in drei Hauptgruppen eingeteilt: IFN-alpha, IFN-beta und IFN-gamma. Interferon alpha und beta gehören der Interferon-Klasse I, Interferon gamma der Interferon-Klasse II an. Die verschiedenen Interferone besitzen sich überschneidende, aber klar voneinander unterscheidbare biologische Wirkungen und können sich auch in Bezug auf ihre Synthesestellen in der Zelle unterscheiden.

Interferon beta wird im Körper von verschiedenen Zelltypen, u.a. den Fibroblasten und Makrophagen, produziert. Natürliches Interferon beta und das rekombinante Interferon beta in Avonex sind glykosyliert und haben eine durch Stickstoff verknüpfte komplexe Kohlenhydratkomponente. Die Glykosylierung anderer Proteine beeinflusst ihre Stabilität, Aktivität, biologische Verteilung und Halbwertszeit im Blut. Die Wirkungen von Interferon beta, die von der Glykosylierung abhängig sind, sind bisher noch nicht vollständig erforscht.

Interferon beta-1a ADNr wird durch rekombinante Techniken aus CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen, die ein gentechnisch hergestelltes Plasmid mit einem humanen Interferon beta-1a-Gen enthalten, gewonnen.

Pharmakodynamik

Avonex entwickelt seine biologische Wirksamkeit durch Bindung an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der menschlichen Zellen. Durch diese Bindung wird eine komplexe Kaskade intrazellulärer Abläufe eingeleitet, die zur Expression zahlreicher interferoninduzierter Genprodukte und Marker führt, darunter 2’,5’-Oligoadenylat-Synthetase, beta2-Mikroglobulin und Neopterin. Diese Substanzen wurden im Serum und in den Zellfraktionen von Patienten gemessen, die mit Avonex behandelt wurden. Nach einer einzelnen intramuskulären Gabe von Avonex bleibt der Serumspiegel dieser Substanzen 4 Tage bis eine Woche lang erhöht, wobei die Signifikanz dieser Veränderung in Bezug auf den Wirkungsmechanismus von Avonex bei Multipler Sklerose zur Zeit noch unklar ist.

Klinische Wirksamkeit

Eine Studie mit Patienten mit rezidivierender Multipler Sklerose hat gezeigt, dass – gemessen mit der Erweiterten Invaliditätsskala (Expanded Disability Status Scale-EDSS) – das Fortschreiten der Invalidität durch die intramuskuläre Gabe von einmal wöchentlich 30 µg Avonex signifikant verzögert werden konnte.

Als weiterer Nutzen der Behandlung von Patienten mit rezidivierender Multipler Sklerose mit Avonex konnte eine Verringerung der jährlichen Exazerbation um ein Drittel nachgewiesen werden. Diese Wirkung auf den Verlauf der Multiplen Sklerose wurde nach einer ein- bis zweijährigen Behandlung beobachtet.

Analog zu den beschriebenen klinischen Vorteilen ist bei der Behandlung mit Avonex auch bei den Markern, die zur Beurteilung der Krankheitsintensität herangezogen werden (Kernspintomographie – NMR – mit Läsionsdarstellung mit Gadolinium), eine signifikante Verringerung feststellbar.

Eine weitere randomisierte, doppelblinde Studie mit 383 Patienten (Avonex n= 193, Plazebo n= 190) zeigte, dass Avonex das Schubrisiko bei Patienten mit einem einzelnen demyelinisierenden Ereignis reduzieren konnte (p= 0.002). Ebenfalls wurde ein signifikanter Effekt von Avonex auf MRT Parameter beobachtet. Unter der Behandlung mit Avonex konnte zu allen Zeitpunkten (6, 12 und 18 Monaten) eine Reduzierung der Anzahl neuer oder vergrösserter T2 Läsionen (p= 0.01, p <0.001 und p <0.001), eine Verringerung des T2 Läsionsvolumens (p <0.001, p= 0.004, p <0.001) sowie eine Reduzierung der Anzahl (p= 0.03, p= 0.02 und p <0.001) und des Volumens (p= 0.03, p= 0.03 und p <0.001) Gadolinium-aufnehmender Läsionen gezeigt werden.

Titration: In einer Dosis-Titrationsstudie, in welcher keine Titration gegen eine einschleichende Titration (wöchentliche Erhöhung der Dosis um ein Viertel über 3 Wochen) verglichen wurde, konnte die statistisch signifikante Reduktion des Schweregrades und der Inzidenz von grippeähnlichen Symptomen bei einschleichender Behandlung gezeigt werden. Die Wirkung der Titration wurde von der ersten Woche an beobachtet und dauerte während der 8 Wochen der Studie an.

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Dosis von 30 µg Avonex wurde durch eine randomisierte, doppelblinde Dosisvergleichsstudie an 802 Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose (Avonex 30 µg n= 402, Avonex 60 µg n= 400) bestätigt. Bei Verabreichung von höheren Dosen an Patienten mit schubweise verlaufender MS konnte kein zusätzlicher Nutzen beobachtet werden. Die Studie zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede oder Trends zwischen der 30 µg resp. 60 µg Dosierung von Avonex bezüglich klinischen und allgemeinen MRT-Wirksamkeitsparametern.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Interferon beta-1a ADNr wurde bei gesunden Probanden indirekt durch die Messung der antiviralen Aktivität des Interferons untersucht. Die Untersuchungsmethode erfasste funktionell intaktes Interferon beta, war aber nicht spezifisch für Interferon beta-1a ADNr. Alternative Untersuchungen mit ELISA waren bisher nicht ausreichend empfindlich.

Absorption

Interferon beta-1a ADNr wird nach intramuskulärer Injektion vollständig vom Applikationsort absorbiert. Maximale Serumaktivitäten, entsprechend Serumkonzentrationen von etwa 20–40 IU/ml, wurden 8–15 Stunden nach intramuskulärer Verabreichung von 30 µg (6 Mio. IU) Interferon beta-1a ADNr gemessen.

Gemessen an der antiviralen Aktivität ist die Bioverfügbarkeit von Avonex nach intramuskulärer Injektion etwa dreimal grösser als nach subkutaner Injektion. Die intramuskuläre Injektion kann daher nicht durch eine subkutane Verabreichung ersetzt werden.

Distribution

Nach intravenöser Gabe wird Interferon beta-1a ADNr anfänglich relativ schnell aus dem Kreislaufsystem entfernt und anschliessend etwas langsamer eliminiert (siehe «Elimination»).

Wirkstoffinjektionen im wöchentlichen Abstand führen nicht zur Kumulation des Wirkstoffs im Serum, und die Pharmakokinetik scheint sich unter Therapie nicht zu verändern.

Metabolismus

Spezifische Studien zum Metabolismus von Avonex wurden nicht durchgeführt. Avonex ist ein Protein mit sehr hoher Strukturhomologie zum natürlichen beta-Interferon. Damit ist mit hoher Wahrscheinlichkeit davon auszugehen, dass Avonex über die gleichen enzymatischen Wege wie das natürliche beta-Interferon inaktiviert und metabolisiert wird.

Elimination

Die Serum-Halbwertszeit von Avonex nach intramuskulärer Verabreichung beträgt ca. 10 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Avonex bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurde bisher nicht untersucht.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Für Interferon beta-1a ADNr liegen keine Daten zur Karzinogenität bei Menschen oder Tieren vor.

Chronische Toxizität

In einer 26-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Anwendung erhielten Rhesusaffen einmal wöchentlich eine intramuskuläre Injektion in Kombination mit einem weiteren immunmodulierenden Stoff, einem monoklonalen Antikörper gegen den CD40-Liganden. Dabei wurde keine Immunreaktion auf Interferon beta-1a nachgewiesen. Ebenso gab es keine Anzeichen für eine Toxizität.

Lokale Verträglichkeit

Die intramuskuläre Verträglichkeit nach wiederholten Injektionen an derselben Stelle wurde nicht bei Tieren untersucht.

Mutagenität

Begrenzte aber relevante Mutagenitätstests wurden durchgeführt. Die Ergebnisse waren negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mit einer vergleichbaren Form des Interferon beta-1a ADNr wurden Fertilitäts- und Entwicklungsstudien bei Rhesusaffen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurden anovulatorische und abortive Wirkungen bei Testtieren beobachtet. Ähnliche dosisabhängige reproduktive Wirkungen wurden auch mit anderen Formen von Interferon alpha oder beta beobachtet.

Bei Tests mit Rhesusaffen, denen das Präparat zwischen dem 21. und 49. Gestationstag alle zwei Tage subkutan injiziert wurde, zeigte Interferon beta keine teratogene Wirkung und bis zu einer Dosierung von 33 µg/kg keine schädlichen Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus. Bei einer Dosierung von 33 µg/kg (etwa dem 80fachen der empfohlenen wöchentlichen Dosis beim Menschen) war eine abortive Wirkung feststellbar; bei Gabe von 0,8 µg/kg (ca. das Doppelte der empfohlenen wöchentlichen Dosis beim Menschen) wurde keine abortive Wirkung beobachtet.

Es wurden keine teratogenen Effekte oder Wirkungen auf die fötale Entwicklung beobachtet, aber die verfügbare Information über die Wirkungen von Interferon beta-1a ADNr in der peri- und postnatalen Zeit ist begrenzt.

Es gibt keine Informationen über die Wirkungen von Interferon beta-1a ADNr auf die Fruchtbarkeit von Männern.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Lyophilisat

Zur Rekonstitution nur das in der Fertigspritze mitgelieferte Lösungsmittel verwenden.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Lyophilisat

Avonex Lyophilisat kann bei maximal 25 °C gelagert werden. Das Präparat sollte sofort nach Rekonstitution verabreicht werden, kann aber vor der Injektion bei 2–8 °C während maximal 6 Stunden aufbewahrt werden.

Lyophilisat und gelöstes Präparat nicht einfrieren.

Injektionslösung (Fertigspritze und Fertigpen)

Bei 2–8 °C im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.

Avonex Injektionslösung kann bis zu einer Woche bei Raumtemperatur (15–30 °C) gelagert werden. Nach Entnahme aus dem Kühlmedium muss das Produkt innerhalb von 7 Tagen aufgebraucht werden. Eine erneute Kühlung verlängert diesen Zeitraum nicht. Zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung (versiegelte Plastikhartbox bzw. Faltschachtel) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Avonex sollte allein, d.h. nicht zusammen mit anderen Injektionsflüssigkeiten, verabreicht werden.

Lyophilisat

Die Flasche enthält einen weissen bis gebrochen weissen Wirkstoffpressling.

Zur Rekonstitution von Avonex Lyophilisat vor der Injektion wird die mit Lösungsmittel (Aqua ad iniectabilia) gefüllte Fertigspritze mitgeliefert. Kein anderes Lösungsmittel verwenden. Der Spritzeninhalt wird in die Avonex-Ampulle gegeben, indem die Fertigspritze auf das Bio-Set aufgeschraubt wird. Den Inhalt der Ampulle vorsichtig mischen, bis sich alle festen Bestandteile gelöst haben; Ampulle nicht schütteln.

Falls die Lösung bei der Inspektion Partikel oder Verfärbungen (mit Ausnahme einer leichten Gelbfärbung) aufweist, darf die Ampulle nicht mehr verwendet werden.

Nach der Rekonstitution ist die komplette Lösung (1 ml) zur Verabreichung von 30 µg Interferon beta-1a in die Spritze aufzuziehen. Die Nadel zur intramuskulären Injektion (blau) liegt bei.

Das Präparat enthält keine Konservierungsmittel. Jede Ampulle Avonex enthält nur eine Einzeldosis. Der restliche Inhalt der Ampulle ist zu verwerfen.

Das Präparat sollte sofort nach Rekonstitution verabreicht werden, kann aber vor der Injektion bei 2–8 °C während maximal 6 Stunden aufbewahrt werden.

Injektionslösung (Fertigspritze)

Die Fertigspritze enthält eine klare und farblose Lösung.

Avonex Injektionslösung wird als gebrauchsfertige Lösung in Fertigspritzen zur Verfügung gestellt.

Avonex Injektionslösung sollte ca. 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sich die Lösung auf Raumtemperatur (15–25 °C) erwärmen kann. Verwenden Sie keine externen Wärmequellen wie z.B. heisses Wasser zum Erwärmen von Avonex Injektionslösung.

Vor Gebrauch ist die Injektionslösung genau zu überprüfen. Enthält die Lösung Partikel oder weist sie Verfärbungen – mit Ausnahme einer leichten Gelbfärbung – auf, ist die Fertigspritze nicht zu verwenden. Die Injektionskanüle zur intramuskulären (i.m.) Injektion liegt bei. Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Jede Fertigspritze Avonex enthält nur eine Einzeldosis. Die gebrauchte Fertigspritze ist zu verwerfen.

Injektionslösung (Fertigpen)

Der Fertigpen enthält eine klare und farblose Lösung.

Avonex Pen ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Der Fertigpen enthält die Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Der Avonex Pen sollte ca. 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sich die Lösung auf Raumtemperatur (15–25 °C) erwärmen kann. Verwenden Sie keine externen Wärmequellen wie z.B. heisses Wasser zum Erwärmen von Avonex Injektionslösung im Fertigpen.

Die Injektionslösung kann durch ein ovales Medikamentensichtfenster am Fertigpen betrachtet werden. Wenn die Injektionslösung Partikel enthält oder irgendeine Farbe anstelle von farblos und klar angenommen hat, darf der Fertigpen nicht verwendet werden. Die Injektionsnadel liegt bei. Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Nicht verwendetes oder gebrauchtes Material ist zu entsorgen.

Zulassungsnummer

54094, 56735, 62178 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6300 Zug.

Stand der Information

Dezember 2014.

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