Invirase Filmtabl 500 Mg Fl 120 Stk

Invirase Filmtabl 500 Mg Fl 120 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff

Saquinavirum (ut saquinaviri mesilas).

Hilfsstoffe

Filmtabletten: excip. pro compr. obducto.

Die Filmtabletten enthalten Laktose.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Orange Filmtabletten zu 500 mg Saquinavirum ut saquinaviri mesilas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Invirase ist zur Behandlung von HIV-infizierten Erwachsenen (ab 16 Jahren) indiziert. Invirase ist nur in Kombination mit Ritonavir und anderen antiretroviral aktiven Substanzen anzuwenden.

Dosierung/Anwendung

Die antiretrovirale Kombinationstherapie sollte nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der anti-HIV Behandlung angewendet werden.

Invirase ist in Kombination mit Ritonavir (Ritonavir-geboostetes Invirase) zu verabreichen. Bitte beachten Sie ausserdem die vollständige Fachinformation zu Ritonavir.

Die übliche empfohlene Dosis von Invirase beträgt zweimal täglich 1000 mg (2× 500 mg Filmtabletten) mit zweimal täglich Ritonavir 100 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln. Ritonavir wird als Booster der Saquinavir-Phamakokinetik verwendet (siehe «Interaktionen»).

Bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Therapie mit Invirase beginnen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Invirase während den ersten 7 Behandlungstagen 500 mg zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Nach 7 Tagen beträgt die empfohlene Dosis 1000 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.

Patienten, die von einer Therapie mit einem anderen mit Ritonavir kombinierten Proteaseinhibitor oder einer Therapie mit einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor ohne Auswaschphase direkt umgestellt werden, sollten die Therapie in der empfohlenen Standarddosis von 1000 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich beginnen und fortsetzen.

Die Filmtabletten werden unzerkaut geschluckt. Die Einnahme erfolgt gleichzeitig mit Ritonavir innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

Die empfohlene Dosierung sowie mögliche unerwünschte Wirkungen anderer antiretroviraler Arzneimittel, die im Rahmen der Kombinationsbehandlung verwendet werden, entnehmen Sie bitte der vollständigen Fachinformation der betreffenden Präparate. Bei Patienten, die Ritonavir bereits im Rahmen ihrer antiretroviralen Therapie erhalten, ist keine zusätzliche Gabe von Ritonavir erforderlich.

Wie für alle antiretroviralen Therapien, wird dringend empfohlen, das verordnete Behandlungsschema genau zu befolgen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da bisher noch keine Untersuchungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vorliegen.

Leberfunktionsstörung

Für HIV-infizierte Patienten mit milder Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei HIV-infizierten Patienten mit moderater Leberinsuffizienz scheint keine Dosisanpassung nötig zu sein. Hierzu liegen jedoch nur limitierte Daten vor. Eine engmaschige Überwachung der Sicherheit (einschliesslich Anzeichen kardialer Arrhythmien) und des virologischen Ansprechens wird aufgrund der erhöhten Variabilität der systemischen Verfügbarkeit von Saquinavir bei dieser Patientengruppe empfohlen.

Invirase ist kontraindiziert bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz oder dekompensierter Leberzirrhose (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten und Jugendliche unter 16 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Saquinavir bei HIV-infizierten Patienten unter 16 Jahren sind nicht belegt. Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Saquinavir in dieser Patientengruppe vor. Für Kinder im Alter zwischen 2 und <16 Jahren konnten keine Dosierungsempfehlungen festgelegt werden, die gleichzeitig zuverlässig wirksam wären und den Schwellenwert, ab dem es zu Verlängerungen der QT und PR-Intervalle kommt, nicht überschreiten.

Bei Patienten über 60 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Es liegen keine Daten für eine Dosierungsempfehlung bei älteren Patienten vor.

Kontraindikationen

Bitte beachten Sie ebenfalls die vollständige Fachinformation zu Ritonavir, das in Kombination mit Invirase angewendet wird.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung der Filmtabletten.

Invirase ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Saquinavir ohne Ritonavir als Booster darf wegen beträchtlicher Reduktion der Saquinavir Plasmaspiegel nicht in Kombination mit Rifabutin verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Invirase ist kontraindiziert mit anderen Arzneimitteln, mit denen eine Interaktion bestehen könnte (CYP3A4/CYP2D6-Hemmung durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir mit Erhöhung der Plasmaspiegel des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels) und die zu potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen könnten. Beispiele von Arzneimitteln, die mit Invirase kontraindiziert sind, sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe ausführliche Hinweise in der Fachinformation von Norvir® (Ritonavir)).

Invirase ist kontraindiziert bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung sowie mit Elektrolytstörungen, insbesondere unkorrigierter Hypokaliämie. Invirase ist kontraindiziert bei Einnahme einiger Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen aufweisen als auch das QT- und/oder PR-Intervall verlängern, inklusive Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) (siehe auch «Interaktionen»).

Tabelle 1: Arzneimittel, die in Kombination mit Invirase kontraindiziert sind (u.a. Hemmstoff von CYP3A4)

Arzneimittelklasse

Arzneimittel in dieser Klasse, die zusammen mit Invirase kontraindiziert sind

Nebenwirkung

Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonist

Alfuzosin

Potenziell erhöhte Alfuzosinkonzentrationen können zu Hypotonie führen

Antiarrhythmika

Klasse IA (z.B. Chinidin, Procainamid)

Klasse IB (z.B. systemisches Lidocain)

Klasse IC (z.B. Flecainid, Propafenon, Encainid, Bepridil)

Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid)

Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen

Antidepressiva

Trazodon

Erhöhte Trazodonkonzentrationen können zu potenziell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen führen. Es sind Hypotonie, Übelkeit, Schwindel und Synkope aufgetreten

Antihistaminika

Astemizol

Terfenadin

Mizolastin

Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen

Antiinfektiva

ClarithromycinErythromycin

Halofantrin

Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen

Ergotaminderivate

Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin

Akute Ergotamintoxizität

Prokinetika

Cisaprid

Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen

HIV-Protease-Inhibitoren (PI)

Atazanavir

Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin in Dosen >20 mg/Tag

Rhabdomyolyse

Immunsuppressiva

Tacrolimus

Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen

Neuroleptika

Pimozid

Clozapin

Haloperidol

Chlorpromazin

Sertindol

Thioridazin

Ziprasidon

Quetiapin

Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen bzw. verstärkte Sedierung, Koma

Verstärkte mit Quietiapin verbundene Toxizität

Sedativa/Hypnotika

Triazolam, orales Midazolam, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Zolpidem, Alprazolam

Längere/verstärkte Sedierung

Andere Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 sind

Dapson

Disopyramid

Chinin

Potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen

Analgetika zentral wirksam

Pethidin, Propoxyphen

Sedierung, Atemdepression

Analgetika peripher wirksam (siehe Fachinformation Norvir)

Piroxicam

Verstärkte gastrointestinale Toxizität, verstärkte Nephrotoxizität

Andere

Bupropion

Gehäuftes Auftreten von Krampfanfällen

Vardenafil

Hypotonie, Synkopen, Priapismus

Invirase und Ritonavir dürfen nicht mit den folgenden Arzneimitteln verabreicht werden, weil die Anwendung dieser Arzneimittel durch Induktion von CYP3A4 und des p-Glykoproteins zu einem erheblichen Rückgang der Plasmakonzentrationen (um mehr als 50%) von Saquinavir führen kann (siehe «Interaktionen»). Es gibt keine ausreichenden Daten die belegen, dass die zusätzliche Gabe von Ritonavir den induktiven Effekt dieser Arzneimittel zuverlässig verhindert. Durch verminderte Saquinavirspiegel besteht die Gefahr einer beschleunigten Resistenzentwicklung und eines Therapieversagens.

Tabelle 2: Arzneimittel (Induktoren von CYP3A4 und p-Glykoprotein) kontraindiziert mit Invirase geboostet mit Ritonavir (Substrate von CYP3A4 und p-Glykoprotein)

Arzneimittelklasse

Arzneimittel

Potenzielle Nebenwirkung

Antimykobakteriell wirksame Substanzen

Rifampicin

Schwere hepatozelluläre Toxizität

Phytopharmaka

Johanniskraut (Hypericum perforatum), Knoblauchkapseln

Wirkungsreduktion von Invirase

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Beginn der Behandlung mit Invirase ist zu beachten

Invirase darf nur in Kombination mit Ritonavir verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Invirase nicht zur Heilung einer HIV-Infektion führt und dass weiterhin Begleiterkrankungen, einschliesslich opportunistischer Infektionen, die typischerweise mit einer fortgeschrittenen HIV-Infektion einhergehen, auftreten können. Die Patienten sollten ausserdem darüber aufgeklärt werden, dass bedingt durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel Nebenwirkungen auftreten können.

Kardiale Reizleitungsstörungen und Störungen bei der Repolarisation

Dosisabhängige Verlängerungen des QT- und des PR-Intervalls wurden bei gesunden Probanden nach Gabe von Invirase beobachtet. Invirase ist kontraindiziert bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung sowie mit Elektrolytstörungen, insbesondere unkorrigierter Hypokaliämie. Plötzliche Todesfälle in jungen Jahren in der Familienanamnese können auf eine angeborene QT-Verlängerung hinweisen. Invirase ist kontraindiziert bei Einnahme einiger Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen aufweisen als auch das QT- und/oder PR-Intervall verlängern (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Es wird nicht empfohlen, Invirase an Patienten zu verabreichen, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, und ein EKG ist durchzuführen, wenn Anzeichen für kardiale Arrhythmien auftreten. Invirase sollte bei Patienten mit zugrunde liegender struktureller Herzerkrankung, vorbestehenden Reizleitungsstörungen sowie ischämischer Herzkrankheit oder Kardiomyopathien mit Vorsicht angewendet werden, da bei ihnen das Risiko für die Entwicklung von kardialen Reizleitungsstörungen erhöht sein kann.

Die Behandlung mit Invirase sollte abgebrochen werden, wenn bedeutsame Arrhythmien oder QT- oder PR-Verlängerungen auftreten. Frauen und ältere Patienten können für arzneimittelbedingte Wirkungen auf das QT-Intervall grundsätzlich empfänglicher sein. Das Ausmass der QT- bzw. PR-Verlängerung kann mit steigenden Konzentrationen von Saquinavir zunehmen. Aus diesem Grund sollte die empfohlene Dosis von Invirase nicht überschritten werden. Invirase in einer Dosierung von 2000 mg mit einmal täglich 100 mg Ritonavir wurde in Bezug auf eine QT-Verlängerung nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Patienten, die eine Therapie mit Invirase beginnen: Vor Therapiebeginn sollte ein EKG durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall ≥450 ms sollten nicht eine Behandlung mit Invirase beginnen. Bei Patienten mit einem QT-Intervall <450 ms wird ein EKG während der Behandlung empfohlen.

Bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Therapie mit 500 mg Invirase und 100 mg Ritonavir zweimal täglich an den ersten 7 Behandlungstagen beginnen und anschliessend mit 1000 mg Invirase und 100 mg Ritonavir zweimal täglich fortfahren und ein QT-Intervall <450 ms zum Baseline-Zeitpunkt aufweisen, wird ein EKG während der Behandlung nach etwa 10 Tagen empfohlen.

Patienten mit einem auf >480 ms verlängertem QT-Intervall oder einer Verlängerung von >20 ms im Vergleich zur Vorbehandlung sollten die Therapie mit Invirase absetzen.

Patienten, die nach Invirase stabil sind und gleichzeitig Arzneimittel mit QT-Intervall verlängerndem Potential benötigen oder

Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die ein QT-Intervall verlängerndes Potential haben und gleichzeitig eine Therapie mit Invirase benötigen, wenn keine alternative Therapie existiert und wenn die Nutzen die Risiken überwiegen: Vor Beginn der Komedikation sollte ein EKG durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall ≥450 ms sollten keine Komedikation beginnen (siehe «Interaktionen»). Wenn das QT-Intervall bei Baseline <450 ms ist, sollte ein EKG während der Behandlung durchgeführt werden. Bei Patienten, die nach Therapiebeginn mit einer Komedikation einen QT-Intervall Anstieg auf >480 ms oder einen absoluten Anstieg von >20 ms haben, sollte der Arzt nach bester klinischer Beurteilung einschätzen, ob Invirase, die Begleitmedikation oder aber beides abgesetzt werden soll.

Lebererkrankungen

Invirase ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Bei HIV-infizierten Patienten mit moderater Leberinsuffizienz scheint keine Dosisanpassung nötig zu sein. Hierzu liegen jedoch nur limitierte Daten vor. Eine engmaschige Überwachung der Sicherheit (einschliesslich Anzeichen kardialer Arrhythmien) und des virologischen Ansprechens wird aufgrund der erhöhten Variabilität der systemischen Verfügbarkeit von Invirase bei dieser Patientengruppe empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit bestehender oder früherer Hepatitis B oder Hepatitis C und/oder chronischem Alkoholismus, Leberzirrhose sowie anderen zugrunde liegenden Leberveränderungen sind nach dem Beginn einer Invirase-Therapie eine Verschlimmerung der Lebererkrankung und Entwicklung eines Pfortaderhochdrucks gemeldet worden. Die damit im Zusammenhang stehenden Symptome beinhalten Ikterus, Aszites, Ödeme und in einigen Fällen Ösophagusvarizen. Mehrere von diesen Patienten starben. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Therapie mit Invirase und der Entwicklung des Pfortaderhochdrucks konnte nicht nachgewiesen werden. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis haben während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden.

Blutungsrisiko bei Hämophilen

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Diabetes mellitus und Hyperglykämie

Eine Erkrankung an Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung des Diabetes mellitus wurden bei Patienten gemeldet, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Die Hyperglykämie war in einigen Fällen schwer, teilweise bestand auch eine Ketoazidose. Bei vielen Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbilder, von denen einige mit Arzneimitteln behandelt werden mussten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden können.

Patienten mit chronischer Diarrhöe oder Malabsorption

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Invirase bei Patienten mit chronischer Diarrhöe oder Malabsorption liegen nur begrenzte Informationen vor. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit solchen Erkrankungen die Arzneimittelspiegel möglicherweise im subtherapeutischen Bereich liegen.

Laktose-Intoleranz

Jede 500 mg Filmtablette enthält 38,5 mg Laktose (Monohydrat). Patienten, die an den seltenen erblichen Zuständen einer Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder an Glukose-Galaktose-Malabsorption (autosomal-rezessive Krankheit) leiden, sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

Lipodystrophie

Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln - einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Proteasehemmer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Die antiretrovirale Kombinationstherapie steht auch in Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren (z.B. höheres Alter) und mit arzneimittelabhängigen Faktoren (länger dauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen) assoziiert. Bei der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Symptome einer Fettumverteilung geachtet werden. Besondere Beachtung ist der Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutzuckerwerte zu schenken. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkungen sowie deren langfristige Folgen - zum Beispiel erhöhtes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen - sind zurzeit nicht bekannt.

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom (auch als Immunrekonstitutionssyndrom oder Immunreaktivierungssyndrom bezeichnet)

Bei Patienten, die mit antiretroviralen Kombinationstherapien einschliesslich Invirase behandelt wurden, wurde über das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms berichtet. Während der initialen Phase der antiretroviralen Kombinationstherapie bei Patienten mit schwerer Immundefizienz kann eine systemische entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene oder Autoantigene auftreten und schwerwiegende klinische Krankheitszustände oder eine Verschlimmerung von Symptomen verursachen, die eine weitere Beurteilung und Behandlung erforderlich machen können.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen wurde im Rahmen einer Immunrekonstitution berichtet; die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch unterschiedlich und kann erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Arzneimittelinteraktionen

Invirase kann mit anderen Arzneimitteln, die Substrate für CYP3A4 und/oder P-gp sind, interagieren und ihre Pharmakokinetik beeinflussen, und sollte deshalb mit Vorsicht angewendet werden. Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie mit Saquinavir interagieren, oder dass sie das Potential haben zu interagieren, sind in der Rubrik «Interaktionen», Tabelle 3, aufgelistet.

Interaktionen

Die meisten Arzneimittelinteraktionsstudien mit Saquinavir wurden ohne Anwendung von Ritonavir (d.h. «unboosted») oder mit Saquinavir Weichgelatinekapseln durchgeführt.

Die Beobachtungen aus Arzneimittelinteraktionsstudien, die mit «unboosted» Saquinavir durchgeführt wurden, sind möglicherweise nicht repräsentativ für die Effekte, die unter der Kombinationstherapie mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir auftreten. Ausserdem sind die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln beobachteten Ergebnisse möglicherweise nicht prädiktiv für Invirase und umgekehrt.

Die Clearance von Saquinavir erfolgt vorwiegend auf hepatischem Weg. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass der Metabolismus von Saquinavir durch Zytochrom P450 vermittelt wird, wobei das spezifische Isoenzym, CYP3A4, für mehr als 90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Saquinavir ist ausserdem ein Substrat für das P-Glykoprotein (P-gp). Daher können Arzneimittel, die entweder mit CYP3A4 und/oder P-gp interagieren, die Pharmakokinetik von Saquinavir beeinflussen. Analog dazu könnte auch Saquinavir die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, die Substrate für CYP3A4 oder P-gp sind.

Ritonavir kann die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, weil es ein potenter Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6 und P-gp und ausserdem ein Enzym-Induktor mehrerer Zytochrom-P450-Isoenzyme ist.

In einer klinischen Studie bewirkte Ketoconazol (ein starker Inhibitor von CYP3A4) keine Erhöhung der PK-Exposition von Saquinavir, wenn es zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir angewendet wurde, was den Schluss zulässt, dass ein zweiter CYP3A4-Inhibitor in einer Therapie die Plasmakonzentrationen von Saquinavir nicht weiter erhöht. Bei Anwendung von Invirase zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren ist jedoch eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen. Wenn diese Arzneimittel zusammen mit Saquinavir angewendet werden, muss ggf. eine Überwachung hinsichtlich Saquinavir-Toxizität erfolgen.

Zusätzlich können bei längerfristiger Anwendung von Ritonavir und zum Teil in Abhängigkeit von weiteren Kombinationspartnern induktive Wirkungen auf das CYP3A4 und das p-Glykoprotein ausgelöst werden.

Aufgrund von Beobachtungen von dosisabhängigen Verlängerungen des QT- bzw. des PR-Intervalls bei gesunden Probanden, die Invirase erhalten haben (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungen auf das Elektrokardiogramm»), können mit folgenden Arzneimittelklassen additive Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten: Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III, Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, PDE5-Inhibitoren, bestimmte Antimikrobiotika, bestimmte Antihistaminika und andere (siehe nachfolgend für einzelne Arzneimittel). Diese Wirkung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere Torsade de Pointes, führen. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Verabreichung dieser Wirkstoffe und Invirase vermieden werden, wenn alternative Behandlungsoptionen verfügbar sind. Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen mit Invirase als auch additive Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw PR-Intervalls aufweisen, sind streng kontraindiziert. Die Kombination von Invirase mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT- bzw. PR-Intervall verlängern, wird nicht empfohlen und sollte mit Vorsicht angewendet werden, falls eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird.

Tabelle 3: Beispiele bekannter und voraussichtlicher Arzneimittelinteraktionen

Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet (in der jeweiligen Studie verwendete Invirasedosis)

Interaktion

Empfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung

Antiretrovirale WirkstoffeNukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)

Zalcitabin und/oderZidovudin

  • Es sind keine Studien mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir zu pharmakokinetischen Interaktionen durchgeführt worden.
  • Bei Erwachsenen wurde die Anwendung von ungeboostetem Saquinavir mit Zalcitabin und/oder Zidovudin untersucht. Absorption, Distribution und Elimination der Arzneimittel sind bei gemeinsamer Anwendung jeweils unverändert.
  • Aufgrund unterschiedlicher Metabolisierungs- und Ausscheidungswege ist eine Interaktion mit Zalcitabin unwahrscheinlich.
  • Keine Dosisanpassung erforderlich.

DidanosinEinzeldosis zu 400 mg(Saquinavir-Weichgelkapseln/Ritonavir 1600/100 mg qd während 2 Wochen, bei acht gesunden Probanden)

Saquinavir AUC ↓ 30%Saquinavir Cmax ↓ 25%Saquinavir Cmin

  • Klinische Signifikanz nicht bekannt
  • Keine Dosisanpassung erforderlich.

Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg qd(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid) 18 HIV-infizierte Patienten

Saquinavir AUC ↓ 1%Saquinavir Cmax ↓ 7%Saquinavir Cmin

  • Kein klinisch signifikanter Effekt auf die Saquinavir-Exposition
  • Keine Dosisanpassung erforderlich.

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)

Delavirdin

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht.
  • Über die Anwendung dieser Kombination liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten und keine Wirksamkeitsdaten vor.
  • mit Saquinavir AUC ↑ 348%.
  • In einer kleinen Vorstudie traten bei 13% der Probanden in den ersten Wochen der Anwendung der Kombination aus Delavirdin und Saquinavir Erhöhungen der Leberzellenzyme auf (6% vom Grad 3 oder 4).
  • Wenn diese Kombination verordnet wird, sollten häufige Kontrollen auf Veränderungen der Leberzellen durchgeführt werden.
  • Begleitanwendung nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt

Efavirenz 600 mg qdSaquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid (n=32)

Saquinavir ↔Efavirenz ↔

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Nevirapin

Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht.Ungeboostetes Saquinavir:Saquinavir AUC ↓ 24%

Nevirapin AUC ↔

  • Klinische Signifikanz nicht bekannt
  • Keine Dosisanpassung erforderlich.

HIV-Protease-Inhibitoren (PI)

Fosamprenavir700 mg bid

(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid, bei 18 HIV-infizierten Patienten)

Saquinavir AUC ↓ 15%Saquinavir Cmax ↓ 9%Saquinavir Cmin ↓ 24% blieb oberhalb des Zielgrenzwerts für eine effektive Therapie.

Bei Invirase/Ritonavir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

IndinavirIndinavir 800 mg tid(Saquinavir 600-1200 mg Weichgelkapseln, Einzeldosis) sechs gesunde Probanden

Niedrig dosiertes Ritonavir erhöht die Konzentration von Indinavir.

Ungeboostetes SaquinavirSaquinavir AUC ↑ 4,6-7,2-fachIndinavir-Plasmakonzentration ↔

  • Erhöhte Indinavir-Konzentrationen können zu Nephrolithiasis führen.
  • Für diese Kombination liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.
  • Geeignete Dosen der Kombination wurden nicht ermittelt.

LopinavirSaquinavir Weichgelkapseln/Ritonavir 1000/100 mg bid in Kombination mit 2 oder 3 NRTI bei 32 HIV-infizierten Patienten)

Saquinavir Weichgelkapseln 1000 mg bid und die Fixkombination Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg bid bei 45 HIV-infizierten Patienten)

Saquinavir ↔Ritonavir ↓ (keine Veränderung der Wirksamkeit als Booster).Lopinavir ↔ (basierend auf einem historischen Vergleich mit ungeboostetem Lopinavir).

  • Bei der Anwendung von Lopinavir/Ritonavir ist Vorsicht geboten, weil es bei Invirase-Gabe zu additiven Effekten auf die Verlängerung des QT- und/oder PR-Intervalls kommen kann.
  • Bei Patienten, die Ritonavir bereits im Rahmen ihrer antiretroviralen Behandlung anwenden, ist keine zusätzliche Ritonavir-Gabe erforderlich.

Nelfinavir 1250 mg bid(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid)

Mehrfachdosen von Saquinavir/Ritonavir 1000 mg/100 mg bid) Nelfinavir (1250 mg bid) bei 12 HIV-infizierten Patienten.

Saquinavir AUC ↑ 13%(90% CI: 27↓ - 74↑)Saquinavir Cmax ↑ 9%(90% CI: 27↓ - 61↑)

Kombination wird nicht empfohlen

Ritonavir 100 mg bid(Saquinavir 1000 mg bid)

Saquinavir ↑Ritonavir ↔(siehe «Pharmakokinetik»).

  • Die zugelassene Kombinationsbehandlung ist Saquinavir 1000 mg bid mit Ritonavir 100 mg bid.
  • Höhere Ritonavir-Dosen sind mit einer erhöhten Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen verbunden.
  • In manchen Fällen führte die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir und Ritonavir zu schweren unerwünschten Ereignissen, hauptsächlich zu diabetischer Ketoazidose und zu Leberstörungen, vor allem bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung.

Tipranavir/RitonavirDoppelt geboostete Protease-Inhibitor-Kombinationstherapie bei HIV-positiven Erwachsenen nach mehreren Vorbehandlungen

Saquinavir Cmin ↓ 78%

  • Die Anwendung von Tipranavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und mit Saquinavir/Ritonavir wird nicht empfohlen, weil die klinische Relevanz dieser Reduzierung nicht feststeht.
  • Falls die Anwendung der Kombination dennoch als notwendig erachtet wird, sollte auf alle Fälle die Saquinavir-Plasmakonzentration überwacht werden.

HIV-Fusionshemmer

Enfuvirtid(Saquinavir Weichgelkapseln/Ritonavir 1000/100 mg bid) 12 HIV-Patienten

Saquinavir ↔Enfuvirtid ↔

  • Es wurde keine klinisch signifikante Interaktion festgestellt.
  • Keine Dosisanpassung erforderlich.

HIV-CCR5-Antagonist

Maraviroc 100 mg bid(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid)

Maraviroc AUC12 ↑ 8,77-fachMaraviroc Cmax: ↑ 3,78-fachDie Konzentrationen von Saquinavir/Ritonavir wurden nicht gemessen, eine Auswirkung wird nicht erwartet.

  • Es ist keine Anpassung der Saquinavir/Ritonavir-Dosis erforderlich.
  • Die Maraviroc-Dosis sollte unter Überwachung auf 150 mg bid gesenkt werden.

Antiarrhythmika

Ibutilid

Es wurden keine Studien durchgeführt, aber es wird keine PK-Interaktion erwartet.

Aufgrund möglicher Herzrhythmusstörungen mit Vorsicht anwenden.

Antikoagulanz

Warfarin

Es können sich Auswirkungen auf die Warfarin-Konzentration ergeben.

Eine engmaschige Überwachung des INR-Werts (International Normalised Ratio) wird empfohlen.

Antikonvulsiva

CarbamazepinPhenobarbitalPhenytoin

Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht. Bei Einnahme von ungeboosteter Invirase induzieren diese Arzneimittel jedoch CYP3A4 und können daher die Saquinavir-Konzentration senken.

  • Mit Vorsicht anwenden.
  • Es wird zur Überwachung der Plasmakonzentration von Saquinavir geraten.

Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Imipramin)Clomipramin

Maprotilin

Invirase/Ritonavir kann die Konzentration trizyklischer Antidepressiva erhöhen.

Bei trizyklischen Antidepressiva wird eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen empfohlen.

Nefazodon

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht.
  • Nefazodon hemmt CYP3A4. Die Saquinavir-Konzentration kann erhöht sein.

Es wird eine Überwachung hinsichtlich einer Saquinavir-Toxizität empfohlen.

Präparate gegen Gicht

Colchizin

Bei Anwendung von Colchizin zusammen mit Invirase/Ritonavir ist aufgrund der Hemmung von P-gp u nd/oder CYP3A4 durch den Proteasehemmer mit einem Anstieg des Plasmaspiegels von Colchizin zu rechnen.

Aufgrund eines möglichen Anstiegs der Colchizin-bedingten Toxizität (neuromuskuläre Ereignisse einschliesslich Rhabdomyolyse) wird die Anwendung zusammen mit Invirase/Ritonavir nicht empfohlen, insbesondere bei vorhandener Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion.

Fusidinsäure

  • Die Interaktion mit Invirase wurde nicht untersucht.
  • Die Anwendung von Fusidinsäure zusammen mit Invirase/Ritonavir kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure sowie von Saquinavir/Ritonavir führen.

Aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten gegenseitigen Toxizität wird die Anwendung von Fusidinsäure zusammen mit Saquinavir/Ritonavir nicht empfohlen.

Streptogramin-Antibiotika(Quinupristin/Dalfopristin)

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht
  • Streptogramin-Antibiotika wie Quinupristin/Dalfopristin hemmen CYP3A4 und können zu einer Erhöhung der ungeboosteten Saquinavir-Konzentration führen.
  • Es wird eine klinische Überwachung hinsichtlich einer Saquinavir-Toxizität empfohlen.
  • Aufgrund möglicher Herzrhythmusstörungen mit Vorsicht anwenden.

PentamidinSparfloxacin

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht.

Antimykotika

Ketoconazol 200 mg qd(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid)

Saquinavir AUC ↔Saquinavir Cmax ↔Ritonavir AUC ↔Ritonavir Cmax ↔Ketoconazol AUC ↑ 168%(90% CI 146%-193%)Ketoconazol Cmax ↑ 45%(90% CI 32%-59%)

  • Bei Kombination von Saquinavir/Ritonavir mit ≤ 200 mg Ketoconazol pro Tag ist keine Dosisanpassung erforderlich.
  • Hohe Ketoconazol-Dosen(>200 mg/Tag) werden nicht empfohlen.

Itraconazol

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht
  • Itraconazol ist ein mässig starker Inhibitor von CYP3A4. Eine Interaktion ist möglich.

Es wird eine klinische Überwachung hinsichtlich einer Saquinavir-Toxizität empfohlen.

Fluconazol/Miconazol

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht
  • Beide Wirkstoffe hemmen CYP3A4 und können zu einer Erhöhung der Saquinavir-Konzentration im Plasma führen.

Es wird eine klinische Überwachung hinsichtlich einer Saquinavir-Toxizität empfohlen.

Wirkstoffe gegen Mykobakterien

Rifabutin 150 mg q3d(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid) bei gesunden Probanden

Saquinavir AUC0-12 ↓ 13%(90% CI: 31↓ - 9↑)Saquinavir Cmax ↓ 15%(90% CI: 32↓ - 7↑)Ritonavir AUC0-12 ↔(90% CI: 10↓ - 9↑)Ritonavir Cmax ↔(90% CI: 8↓ - 7↑)

Rifabutin aktive Einheit*AUC0-72 ↑ 134%(90% CI 109%-162%)Rifabutin aktive Einheit*Cmax ↑ 130%(90% CI 98%-167%)Rifabutin AUC0-72 ↑ 53%(90% CI 36%-73%)Rifabutin Cmax ↑ 86%(90% CI 57%-119%)* Summe aus Rifabutin + 25-O-Desacetylrifabutin-Metabolit

  • Bei Anwendung in Kombination mit Invirase wird eine Anpassung der Rifabutindosis (150 mg qod) empfohlen.
  • Die empfohlene Dosis von Rifabutin beträgt jedoch 150 mg jeden zweiten Tag bei Einsatz von Rifabutin in Kombination mit Ritonavir-geboosteter Invirase (1000/100 mg zweimal täglich) bei HIV-infizierten Patienten zur Behandlung/Prophylaxe der Tuberkulose/Mycobacterium avium-Komplex-Krankheit für eine Vermeidung einer Resistenz gegenüber Rifabutin. Dies basiert auf Berechnungen und Prognosen zu Ritonavir-geboosteten Proteinase-Inhibitoren einschliesslich Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Rifabutin 150 mg einmal alle drei oder alle vier Tage, die an eine Rifabutin-Dosis von 150 mg jeden zweiten Tag adjustiert wurden.
  • Aufgrund eines voraussichtlichen Anstiegs der Rifabutin-Exposition wird eine Überwachung hinsichtlich Neutropenie und der Leberenzymwerte empfohlen. Es liegen begrenzte Daten zugunsten der Anwendung von Saquinavir mit Efavirenz zusammen mit Ritonavir vor.
  • Insbesondere ist auf eine möglicherweise auftretende Uveitis zu achten. Bei Verdacht auf Uveitis sollte ein Augenarzt hinzugezogen werden.

Benzodiazepine

Midazolam, parenteral

  • Es liegen keine Daten zur Anwendung von Invirase/Ritonavir zusammen mit intravenösem Midazolam vor.
  • Studien mit anderen CYP3A-Modulatoren und intravenösem Midazolam deuten auf einen möglichen Anstieg des Midazolam-Plasmaspiegels um das 3- bis 4-Fache hin.
  • Bei gleichzeitiger Anwendung von Invirase und parenteralem Midazolam ist Vorsicht geboten.
  • Die Anwendung von Invirase zusammen mit parenteralem Midazolam sollte in einem Umfeld erfolgen, in dem eine engmaschige klinische Überwachung und ein angemessenes medizinisches Management möglich sind, falls es zu einer Atemdepression und/oder zu einer länger dauernden Sedierung kommt.
  • Es sollte eine Dosisanpassung erwogen werden, vor allem dann, wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Kalziumkanalblocker

Felodipin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Nimodipin, Verapamil, Amlodipin, Nisoldipin, Isradipin

Bei Anwendung zusammen mit Invirase können die Konzentrationen dieser Arzneimittel ansteigen.

Vorsicht ist geboten und es wird eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen.

Kortikosteroide

Dexamethason

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht
  • Dexamethason induziert CYP3A4 und kann zu einer Verringerung der Saquinavir-Konzentration führen.

Mit Vorsicht anwenden. Bei Patienten, die diese Präparate gleichzeitig anwenden, ist die Wirksamkeit von Saquinavir möglicherweise vermindert.

Es ist möglich, dass der Metabolismus von Dexamethason durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir behindert wird. Dies kann zum Auftreten eines Cushing-Syndroms führen.

Fluticasonpropionat50 µg qid, intranasal(Ritonavir 100 mg bid)

Budesonid

Fluticasonpropionat ↑

  • Intrinsisches Kortisol ↓ 86%(90% CI 82%-89%)Bei Inhalation von Fluticasonpropionat ist ggf. mit stärkeren Auswirkungen zu rechnen.
  • Es wurde über eine systemische Exposition gegenüber Fluticason und Budesonid berichtet, wenn einer dieser Wirkstoffe über orale Inhalation oder intranasale Applikation zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet wird.
  • In der Literatur sind in Zusammenhang mit dieser Interaktion mehrere Fälle von Morbus Cushing beschrieben.
  • Es sollte erwogen werden, Patienten, die eine Therapie mit inhalativen/intranasalen Kortikosteroiden benötigen, auf Beclomethason umzustellen.
  • Die Anwendung von Invirase/Ritonavir zusammen mit Fluticasonpropionat und anderen Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen der Behandlung überwiegt das Risiko systemischer Auswirkungen der Kortikosteroide.
  • Es sollte eine Senkung der Glukokortikoiddosis unter engmaschiger Überwachung der lokalen und systemischen Auswirkungen oder eine Umstellung auf ein Glukokortikoid, das kein CYP3A4-Substrat ist (z.B. Beclomethason), erwogen werden.
  • Bei einem Absetzen von Glukokortikoiden muss ggf. über einen längeren Zeitraum hinweg eine allmähliche Ausschleichung erfolgen.

Endothelinrezeptorantagonist

Bosentan

  • Es wurden keine Studien zu Interaktionen durchgeführt.
  • Bei Anwendung von Bosentan zusammen mit Invirase/Ritonavir kann sich der Plasmaspiegel von Bosentan erhöhen und die Plasmaspiegel von Saquinavir/Ritonavir können sich verringern.
  • Gegebenenfalls ist eine Anpassung der Bosentandosis erforderlich.
  • Wenn Bosentan zusammen mit Invirase/Ritonavir verabreicht wird, sollte die Bosentanverträglichkeit beim Patienten überwacht werden.
  • Es wird empfohlen, die Plasmaspiegel von Invirase und der HIV-Begleitmedikation zu kontrollieren.

Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein sindDigitalis-Glykoside

Digoxin 0,5 mgEinzeldosis nach 2-wöchiger Anwendung von Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich bei 16 gesunden Probanden in einer Crossover-Studie

Digoxin AUC0-72 ↑ 49%Digoxin Cmax ↑ 27%

  • Der Digoxin-Spiegel kann sich im Zeitverlauf verändern.
  • Es ist mit deutlichen Erhöhungen des Digoxins zu rechnen, wenn Patienten, die bereits Digoxin erhalten, zusätzlich mit Saquinavir/Ritonavir behandelt werden.
  • Bei gleichzeitiger Anwendung von Invirase/Ritonavir und Digoxin ist Vorsicht geboten.
  • Die Serumkonzentration von Digoxin sollte überwacht werden; gegebenenfalls sollte eine Senkung der Digoxindosis in Betracht gezogen werden.

Histamin-H2-Rezeptor-Antagonist

Ranitidin

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht
  • Bei ungeboostetem Saquinavir gab es einen Anstieg der Saquinavir-Exposition, wenn Invirase zusätzlich zu Ranitidin und zu einer Mahlzeit eingenommen wurde, verglichen mit der Einnahme von Invirase nur zu einer Mahlzeit ohne bestehende Ranitidinbehandlung. Die resultierenden AUC-Werte von Saquinavir waren um 67% erhöht. Dieser Erhöhung wird keine klinische Relevanz zugeschrieben.

Es wird keine Anpassung der Invirase-Dosis empfohlen.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

PravastatinFluvastatin

  • Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
  • Pravastatin, Fluvastatin werden nicht von CYP3A4 metabolisiert, und bei Anwendung von Protease-Inhibitoren wie Ritonavir ist nicht mit Interaktionen zu rechnen.
  • Eine Interaktion über Auswirkungen auf Transportproteine kann nicht ausgeschlossen werden.
  • Interaktion nicht bekannt.
  • Wenn keine Alternativbehandlung vorhanden ist, sollte während der Anwendung eine sorgfältige Überwachung stattfinden.
  • Wenn die Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor indiziert ist, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

Atorvastatin, Cerivastatin

Atorvastatin/Cerivastatin sind in geringerem Umfang von der Metabolisierung durch CYP3A4 abhängig.

Bei der Anwendung mit Invirase sollte die tiefstmögliche Atorvastatin- und Cerivastatindosis verabreicht werden und der Patient sollte sorgfältig auf Anzeichen/Symptome einer Myopathie überwacht werden (Muskelschwäche, Muskelschmerz, Anstieg der Kreatininkinase im Plasma).

Immunsuppressiva

CiclosporinRapamycin

Die Konzentrationen dieser Arzneimittel können sich bei gemeinsamer Anwendung mit Invirase um ein Vielfaches erhöhen.

Bei Anwendung von Immunsuppressiva zusammen mit Invirase ist ein sorgfältiges therapeutisches Drug Monitoring erforderlich.

Lang wirksamer Beta2-adrenerger Agonist

Salmeterol

Bei gleichzeitiger Gabe von Salmeterol und Saquinavir/Ritonavir ist mit einer Erhöhung des Salmeterol-Plasmaspiegels zu rechnen.

Die Kombination wird nicht empfohlen, da sie zu einem Anstieg des Risikos für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse in Verbindung mit Salmeterol führen kann. Dies schliesst QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie ein.

Narkotische Analgetika

Methadon 60-120 mg qd(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid) einmal täglich bei 12 HIV-negativen Patienten unter Methadon-Erhaltungstherapie

Methadon AUC ↓ 19%(90% CI 9% bis 29%)Bei keinem der 12 Patienten traten Entzugssymptome auf.

  • Wenn Invirase mit Methadon kombiniert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
  • Bei der Anwendung ist Vorsicht geboten, weil additive Effekte hinsichtlich einer Verlängerung des QT- und/oder PR-Intervalls möglich sind.

Orale Kontrazeptiva

Ethinylestradiol

Bei der Anwendung zusammen mit Invirase/Ritonavir kann die Konzentration von Ethinylestradiol verringert sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Kontrazeptiva auf Östrogenbasis sollten andere oder zusätzliche Verhütungsmassnahmen angewendet werden.

Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitoren (PDE5-Inhibitoren)

Sildenafil

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht
  • Sildenafil ist jedoch ein Substrat von CYP3A4 und die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil und ungeboostetem Saquinavir (1200 mg tid) führt zu:

Saquinavir ↔Sildenafil Cmax ↑ 140%Sildenafil AUC ↑ 210%Sildenafil hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saquinavir

Sildenafil mit Vorsicht und in verringerter Dosierung von höchstens 25 mg alle 48 Stunden anwenden; häufiger auf unerwünschte Ereignisse kontrollieren.

Tadalafil

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht.
  • Bei gleichzeitiger Anwendung mit Invirase können sich die Tadalafil-Konzentrationen erhöhen.

Tadalafil mit Vorsicht und in verringerter Dosierung von höchstens 10 mg alle 72 Stunden anwenden; häufiger auf unerwünschte Ereignisse kontrollieren

Protonenpumpenhemmer

Omeprazol 40 mg qd(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg bid bei 8 gesunden Probanden)

Saquinavir AUC ↑ 82%(90% CI 44-131%)

Saquinavir Cmax ↑ 75%(90% CI 38-123%)Ritonavir ↔

Wenn Omeprazol zusammen mit Invirase eingenommen wird, sollte der Patient hinsichtlich möglicher Toxizitäten von Saquinavir überwacht werden.

Sonstige Protonenpumpenhemmer

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Invirase/Ritonavir zusammen mit anderen Protonenpumpenhemmern vor.

Die gleichzeitige Verabreichung von Invirase und anderen Protonenpumpenhemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen der Therapie überwiegt gegenüber dem Risiko. Wenn andere Protonenpumpenhemmer zusammen mit Invirase eingenommen werden, sollte der Patient hinsichtlich möglicher Toxizitäten von Saquinavir überwacht werden.

Sonstige

Grapefruitsaft

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht.
  • Die einmalige Anwendung von Grapefruitsaft zusammen mit ungeboostetem Saquinavir führte bei gesunden Probanden zu:

Saquinavir ↑ 50% (normal konzentrierter Grapefruitsaft)Saquinavir ↑ 100% (doppelt konzentrierter Grapefruitsaft)

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Knoblauchkapseln

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht.
  • Führte bei ungeboostetem Saquinavir zu:

Saquinavir AUC ↓ 51%Saquinavir Ctrough ↓ 49% (8 Stunden nach Dosisgabe)Saquinavir Cmax ↓ 54%

Patienten unter Behandlung mit Saquinavir sollten aufgrund des Risikos verringerter Plasmakonzentrationen und eines Verlustes des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen eine oder mehrere Komponenten der antiretroviralen Therapie keine Knoblauchkapseln einnehmen.

Johanniskraut

  • Die Interaktion mit Invirase/Ritonavir wurde nicht untersucht
  • Bei begleitender Anwendung des pflanzlichen Präparats Johanniskraut (Hypericum perforatum) können sich die Plasmakonzentrationen von Saquinavir verringern. Dies liegt an der Induktion von arzneistoffmetabolisierenden Enzymen und/oder von Transportproteinen aufgrund der Induktion von CYP3A4 oder P-Glykoprotein durch Johanniskraut.

Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten aufgrund des Risikos verringerter Plasmakonzentrationen und eines Verlustes des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen eine oder mehrere Komponenten der antiretroviralen Therapie nicht zusammen mit Invirase angewendet werden.

Sonstige mögliche InteraktionenArzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind

z.B. Fentanyl und Alfentanyl

Es sind zwar keine spezifischen Studien durchgeführt worden, aber die Anwendung von Invirase/Ritonavir zusammen mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über den CYP3A4-Weg metabolisiert werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen.

Bei der Anwendung von Kombinationen ist Vorsicht geboten.

Gastroenterologische Arzneimittel

Metoclopramid

Es ist nicht bekannt, ob Arzneimittel, welche die Dauer der Passage durch den Magendarmtrakt verkürzen, zu einer Verringerung der Saquinavir-Konzentration im Plasma führen könnten.

Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet (in der Studie verwendete Invirase-Dosis)

Interaktion

Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung

Vasodilatatoren (peripher)

Vincamin i.v

Aufgrund möglicher Herzrhythmusstörungen mit Vorsicht anwenden.

Legende: ↓ verringert, ↑ erhöht, ↔ unverändert, ↑↑ deutlich erhöht

Schwangerschaft/Stillzeit

Man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, und es ist nicht bekannt, ob Invirase bei schwangeren Frauen ohne Risiko eingesetzt werden kann.

Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos oder des Fetus, den Schwangerschaftsverlauf sowie die peri- und postnatale Entwicklung ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Da von Reproduktionsstudien bei Tieren nicht unbedingt auf den Verlauf beim Menschen geschlossen werden kann, soll Invirase während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Saquinavir in die Muttermilch übertritt. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, und weil Saquinavir beim Säugling zu unerwünschten Reaktionen führen könnte, ist das Stillen abzubrechen, wenn einer stillenden Mutter Invirase verordnet wird. HIV infizierten Frauen wird unter allen Umständen davon abgeraten, ihre Kinder zu stillen, um eine Ansteckung des Kindes mit HIV zu verhindern.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist nicht bekannt, ob Saquinavir die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen mit einem möglichen Zusammenhang mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir (d.h. Nebenwirkungen) waren Übelkeit, Diarrhöe, Müdigkeit, Erbrechen, Flatulenz und Bauchschmerzen.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir

Es stehen aus zwei Studien Daten zur Verfügung, in denen die Sicherheit von Saquinavir Weichgelatinekapseln (1000 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrigdosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) während mindestens 48 Wochen bei 311 Patienten untersucht wurde. Die unerwünschten Wirkungen aus diesen Pivotalstudien sind weiter unten zusammengefasst, wie auch die deutlichen Abweichungen der Laborwerte, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln in Kombination mit Ritonavir (nach 48 Wochen) beobachtet worden waren.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: erhöhtes Serumcholesterin (27% in MaxCMin1 Studie), erhöhte Serumtriglyceride (35% in MaxCmin2 Studie), erhöhtes Low density Lipoprotein (62% in MaxCMin2 Studie), verminderte Thrombozyten (11% in MaxCMin1 Studie).

Häufig: Anämie (Grad 3 und 4), erhöhte Serumamylase, erhöhtes Serumbilirubin, erhöhtes Serumkreatinin, vermindertes Hämoglobin, verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen.

Störungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Diabetes mellitus (Grad 3 und 4), Anorexie, Appetitsteigerung.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Libidoverlust, Schlafstörungen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie, periphere Neuropathie, Schwindel, Dysgeusie, Kopfschmerzen.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhöe (21%, Grad 3 und 4 häufig), Übelkeit (19%, Grad 3 und 4 häufig).

Häufig: Erbrechen, Bauchblähungen, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Obstipation, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Aufstossen, Flatulenz, trockene Lippen, loser Stuhl.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (26% in MaxCMin1 Studie), erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (22% in MaxCMin2 Studie).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: erworbene Lipodystrophie (Grad 3 und 4), Alopezie, trockene Haut, Ekzeme, Lipoatrophie, Pruritus, Hautausschlag.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: Muskelspasmen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie, Müdigkeit (Grad 3 und 4), vermehrtes Fettgewebe, Unwohlsein.

Zusätzlich sind die in klinischen Studien mit nicht geboostetem Saquinavir berichteten Nebenwirkungen, die nicht weiter oben aufgeführt sind:

Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)

Unbekannt: Hautpapillome, akute myeloische Leukämie.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Unbekannt: hämolytische Anämie und Neutropenie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Unbekannt: Appetitverlust.

Psychiatrische Störungen

Unbekannt: Konfusionszustände, Depressionen, Angstzustände, Suizidversuche.

Störungen des Nervensystems

Unbekannt: Hypoästhesie, Koordinationsstörungen und intrakraniale Blutungen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Unbekannt: Vasokonstriktion.

Gastrointestinale Störungen

Unbekannt: Aszites, Pankreatitis und Darmverschluss.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Unbekannt: Gelbsucht, Pfortaderhochdruck und Exacerbationen chronischer Lebererkrankungen mit erhöhten Leberfunktionswerten Grad 4.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Unbekannt: Stevens-Johnson Syndrom, Dermatitis bullosa, Arzneimitteldermatitis und schwere Hautreaktionen in Verbindung mit erhöhten Leberwerten.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Unbekannt: Muskelschwäche und Polyarthritis.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Unbekannt: Nephrolithiasis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Unbekannt: Pyrexie, Schleimhautulzerationen und Brustschmerzen.

Untersuchungen

Unbekannt: erhöhte Serum-Kreatininphosphokinase, erhöhte Blutglukose und verminderte Blutglukose.

Post-Marketing-Erfahrung mit Saquinavir

Schwerwiegende und nicht schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aus spontanen Post-marketing Berichten (Verwendung von Saquinavir als einzigem Proteaseinhibitor oder in Kombination mit Ritonavir), die nicht bereits im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit» aufgeführt sind und für welche ein Kausalzusammenhang mit Saquinavir nicht ausgeschlossen werden kann, sind nachstehend aufgelistet. Da diese Daten aus einem spontanen Berichtssystem stammen, ist die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nicht bekannt.

  • Metabolismus und Ernährungsstörungen:
    • Lipodystrophie: Antiretrovirale Kombinationstherapien wurden bei HIV-infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) wie Verlust des subkutanen peripheren und Gesichtsfettgewebes, vermehrtem intraabdominalem und viszeralem Fett, Brusthypertrophie und dorsizervikaler Fettakkumulation (Büffelnacken) assoziiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
    • Insulinresistenz und Hyperglykämie manchmal im Zusammenhang mit Ketoazidose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
    • Hyperlaktatämie
  • Störungen des Nervensystems: Somnolenz, Konvulsionen.
  • Vaskuläre Störungen: Es gibt Berichte über vermehrte Blutungen wie spontane Hauthämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren behandelt worden waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Leber und Galle: Hepatitis.

Überdosierung

Es besteht begrenzte Erfahrung mit Saquinavir–Überdosierung.

Während akute oder chronische Saquinavir–Überdosierung allein zu keinen schwerwiegenden Komplikationen führte, wurden bei Kombination mit andern Proteasehemmern Symptome und Zeichen einer Überdosierung wie allgemeine Schwäche, Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, trockener Mund, Hyponatriämie, Gewichtsverlust und orthostatischer Blutdruckabfall beobachtet.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Saquinavir–Überdosierung. Die Behandlung einer Saquinavir–Überdosierung soll allgemeine unterstützende Massnahmen einschliessen wie Monitorisieren der Vitalzeichen, EKG sowie Überwachen des klinischen Zustandes des Patienten. Falls indiziert, kann das Verhindern weiterer Absorption in Betracht gezogen werden. Da Saquinavir stark proteingebunden vorliegt, trägt Dialyse wenig dazu bei, signifikante Mengen der aktiven Substanz zu entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE01

Wirkungsmechanismus

Die HIV-Protease ist ein essentielles virales Enzym, das zur spezifischen Spaltung von viralen gag- und gag-pol-Polyproteinen benötigt wird. Diese viralen Polyproteine weisen einen Spaltstellentyp auf, der nur von HIV und nah verwandten viralen Proteasen erkannt wird. Saquinavir wurde als peptidähnliches Struktur-Mimetikum der viralen Spaltstelle entwickelt. Saquinavir ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der HIV-Protease, welcher die Bildung von reifen infektiösen Viruspartikeln verhindert.

Antivirale in-vitro-Aktivität: Saquinavir zeigt in akut infizierten T-Zelllinien oder primären humanen Lymphozyten/Monozyten gegen Laborstämme und klinische Isolate eine antivirale Aktivität mit typischen EC50- und EC90-Werten im Bereich von 1-10 nM beziehungsweise 5-50 nM. Eine antivirale in-vitro Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,3-2,5 nM wurde gegen eine Anzahl HIV-1 Gruppe M non-clade B Isolate (A, AE, C, D, F, G und H) und HIV-2 beobachtet. In der Anwesenheit von 50% humanem Serum oder alpha-1-saurem Glykoprotein (1 mg/ml) nimmt die antivirale Aktivität von Saquinavir um einen mittleren Faktor von 25 beziehungsweise 14 ab.

In einer Studie bei 139 Patienten mit virologischem Versagen nach vorausgegangener Behandlung mit Proteaseinhibitoren hing die anschliessende virologische Antwort auf eine Behandlung mit Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich von einer Schwelle von fünf Proteaseinhibitor-Resistenzmutationen (IAS-Leitlinien 2003) bei Studienbeginn ab (≤5 Proteaseinhibitor-Mutationen: 80% Antwort in Woche 24 gegenüber 29% Antwort bei Patienten mit >5 Mutationen).

Eine intensive Behandlung von Patienten mit Proteasehemmern nach Therapieversagen kann jedoch über einen komplexen, dynamischen Prozess zu einer breiten Kreuzresistenz führen.

Resistenz

In vitro Resistenz

In-vitro-Resistenzselektion von HIV-1-Wildtypviren: Es wurde beobachtet, dass die bekanntesten Mutationen G48V und L90M während der in-vitro-Passage des HIV-1-Wildtypvirus in der Anwesenheit von steigenden Konzentrationen von Saquinavir auftraten. Rekombinante Viren mit den G48V- und L90M-Mutationen zeigten eine 7,9-fache beziehungsweise 3,3-fache Verminderung der viralen Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir. In klinischen Isolaten können bei Vorliegen von G48V und L90M aufgrund des Bestehens von Sekundärmutationen (z.B. L10I/V, K20R, M36I/L, A71T und V82X) stärkere Verminderungen der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir beobachtet werden. In Vitro Proteasemutationen wie M36I, I54V, K57R und L63V traten in der Anwesenheit von Saquinavir weniger häufig auf.

In vivo Resistenz

Behandlungsnaive Patienten: Vier Studien haben die Auswirkungen von Saquinavirbehandlungen geboostet mit Ritonavir bei ART-naiven Patienten untersucht [Saquinavir/Ritonavir 1600 mg/100 mg einmal täglich (n= 349); 1000 mg/100 mg zweimal täglich (n= 92)]. Resistenzbestimmungen wurden bei 26 Patienten mit virologischem Rebound vor Behandlungsbeginn durchgeführt. Die Daten von zwei Patienten wurden ausgeschlossen, weil entweder PI-Mutationen vor Behandlungsbeginn vorhanden waren oder im Verlauf eine Signatur-Proteasemutation (D30N) verbunden mit einer anderen PI auftrat. Viren von zwei Patienten (2/24) entwickelten Proteasemutationen (M36I beziehungsweise M46i/m). Diese Mutationen sind nicht typischerweise mit einer Saquinavir-Resistenz assoziiert. Nach virologischem Versagen wurde kein Auftreten von spezifischen Saquinavir-assoziierten Proteasemutationen beobachtet.

Vorbehandelte Patienten: Bei 22 Patienten, die eine vorausgegangene Behandlung mit einem Proteasehemmer hatten und die nach einer mit Ritonavir geboosteten Saquinavirbehandlung ein virologisches Versagen zeigten, wurde der Genotyp vor Behandlungsbeginn und unter Therapie untersucht (MaxCmin1 und 2 Studien; 1000/100 mg zweimal täglich, n= 171). Viren von acht Patienten (8/22, 36%) entwickelten nach virologischem Versagen eine zusätzliche Proteasemutation. Die relativen Inzidenzen der einzelnen Mutationen betrugen: I84V (n= 4, 18%): F53L, A71V oder G73S (n= 2, 9%); L10V, M46I, I54V, V82A oder L90M (n= 1, 4,5%).

Antivirale Aktivität entsprechend Genotyp und Phänotyp vor Behandlungsbeginn: Genotypische und phänotypische klinische Grenzwerte, welche die klinische Wirksamkeit von Saquinavir geboostet mit Ritonavir voraussagen, wurden von den retrospektiven Analysen der klinischen Studien RESIST 1 und 2 und der Analyse einer grossen Spitalkohorte abgeleitet.

Es wurde gezeigt, dass der Phänotyp vor Behandlungsbeginn (Shift der Empfindlichkeit im Vergleich zur Referenz, PhenoSense Assay) ein prädiktiver Faktor des virologischen Outcomes ist. Eine Abnahme der virologischen Antwort wurde beobachtet, sobald der Shift das 2,3-fache überschritt, wobei bei einer 12-fachen Überschreitung des Shifts kein virologischer Nutzen gesehen wurde.

In einer klinischen Kohortenstudie (Marcelin et al., 2007) wurden bei 138 Saquinavir-naiven Patienten neun Protease-Codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) identifiziert, die mit einer Abnahme der virologischen Antwort auf Saquinavir/Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich) assoziiert waren. Das Vorhandensein von 3 oder mehr Mutationen war mit einer verminderten Antwort auf Saquinavir/Ritonavir verbunden.

Um die Assoziation der Anzahl dieser Saquinavir-assoziierten Resistenzmutationen mit der virologischen Antwort in einem unabhängigen Datensatz zu bestätigen, wurde sie mit den Daten der Patienten, welche mit durch Ritonavir geboostetem Saquinavir behandelt wurden, aus den klinischen RESIST 1 und 2 Studien überprüft. Die RESIST 1 und 2 Studien schlossen eine Patientenpopulation mit ausgeprägter Vorbehandlung ein, einschliesslich 54% mit vorausgegangener Saquinavirbehandlung. Diese Analyse bestätigte die Assoziation mit der Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen (p= 0,0133, siehe Tabelle 4). Zusätzlich war die G48V-Mutation, die vorgängig in vitro als Saquinavir-Signatur-Mutation nachgewiesen worden war, zu Behandlungsbeginn im Virus von drei Patienten vorhanden, von welcher keiner auf die Therapie ansprach.

Die virologische Antwort auf HAART beruht auf der Aktivität der einzelnen antiretroviralen Komponenten. Die Assoziation zwischen der Anzahl Saquinavir-Mutationen vor Behandlungsbeginn und der Aktivität der begleitenden antiretroviralen Behandlungskomponenten wurde mittels phänotypischer Empfindlichkeitsdaten vor Behandlungsbeginn beurteilt. Die Assoziation zwischen der Anzahl Resistenz-assoziierter Saquinavir-Mutation vor Behandlungsbeginn und der Antwort war hoch signifikant, wenn die Aktivität des optimierten Hintergrundregimens mitberücksichtigt wurde (p= 0,0011, siehe Tabelle 5). Patienten, die Saquinavir zusammen mit einer aktiven antiretroviralen Therapie erhielten und die weniger Saquinavir-assoziierte Mutationen hatten, zeigten eine verbesserte Antwort im Vergleich zu Patienten, die weniger aktive Begleitmedikamente und eine höhere Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen hatten.

Tabelle 4: Virologische Antwort auf Saquinavir/Ritonavir stratifiziert nach Anzahl Saquinavir-assoziierter Resistenzmutationen vor Behandlungsbeginn

Anzahl Saquinavir-assoziierter Resistenzmutationen vor Behandlungsbeginn*

Marcelin et al (2007)

RESIST 1 & 2

SQV-naïve Population**

SQV-naïve/vorbehandelte Population**

n = 138

Log10 Änderung der Plasma-HIV-1-RNA von Behandlungs­beginn bis Woche 12-20

n = 114

Log10 Änderung der Plasma-HIV-1-RNA von Behandlungsbeginn bis Woche 4

0

35

-2,24

2

-2,04

1

29

-1,88

3

-1,69

2

24

-1,43

14

-1,57

3

30

-0,52

28

-1,41

4

9

-0,18

40

-0,75

5

6

-0,11

17

-0,44

6

5

-0,30

9

0,08

7

0

-

1

0,24

* Saquinavir Mutation Score Mutationen: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

** Ein Patient ist Saquinavir naïv, wenn er noch nie eine Saquinavir-basierte Behandlung erhalten hat. Saquinavir-vorbehandelte Patienten haben eine frühere Saquinavir-basierte Behandlung erhalten (geboostet mit oder ohne Ritonavir). In der Folge erhielten Saquinavir-vorbehandelte Patienten erneut eine Saquinavir-basierte Behandlung. Hervorzuheben ist, dass Patienten unter Saquinavir-basierter Behandlung bei Studieneintritt (d.h. solche, die eine nicht wirksame Saquinavir-basierte Behandlung weiterführten) von der Analyse ausgeschlossen wurden

Tabelle 5: Virologische Antwort (log10-Änderung in der Viruslast) nach 4 Wochen, stratifiziert nach der Aktivität von begleitenden antiretroviralen Medikamenten und der Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen

PSS der OBT

Anzahl Saquinavir-assoziierter Resistenzmutationen vor Behandlungsbeginn (n= 114)

0

1

2

3

4

5

6

7

Total

0

-

-

-2,62

-0,32

-0,38

0,06

-0,51

0,24

-0,32

1

-

-

-1,44

-1,09

-0,32

-0,38

0,12

-

-0,44

2

-1,45

-0,92

-1,44

-1,58

-0,92

-0,79

0,16

-

-1,34

>2

-2,64

-1,78

-

-1,97

-2,05

-2,21

-0,94

-

-2,01

Total

-2,04

-1,69

-1,57

-1,41

-0,75

-0,44

0,08

0,24

-1,17

p-Wert = 0,0011 (das Modell schliesst PSS und Saquinavir-assoziierte Resistenzmutationen ein)

PSS = Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic sensitivity score) (null = keine aktive antiretrovirale Hintergrundsbegleitmedikation)

OBT = optimierte Hintergrundsregimen (Optimised background treatment)

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien sind Veränderungen der viralen Empfindlichkeit für die Testsubstanz in Kultur (= «phänotypische Resistenz») oder der Aminosäuresequenz der Protease (= «genotypische Resistenz») untersucht worden. Bei mit Saquinavir behandelten Patienten, die resistente Isolate aufwiesen, wurden vorwiegend die beiden Primärmutationen der viralen Protease (bei Aminosäure-Rest 48 und 90) gefunden. Sekundärmutationen traten nur mit einer sehr geringen Häufigkeit auf. Die Gesamtinzidenz der genotypischen Resistenz betrug nach ca. einem Jahr bei einer Gruppe von Patienten aus Phase I/II-Studien, die mit einer Kombination aus Saquinavir (Invirase Hartgelatinekapseln) und Reverse-Transkriptase-Hemmern behandelt wurden, 38%. Die klinische Signifikanz von phänotypischen und genotypischen Veränderungen im Zusammenhang mit einer Saquinavir Therapie ist noch nicht bekannt.

In der MaxCmin 1 Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich) plus zwei nukleosidischen bzw. nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs/NNRTIs) mit derjenigen von Indinavir/Ritonavir (800/100 mg zweimal täglich) plus 2 NRTIs/NNRTIs bei über 300 Patienten verglichen. Die Ausgangswerte im Saquinavir/Ritonavir Arm betrugen 272 CD4 Zellen/mm3 und 4,0 log10 HIV-RNA-Kopien/ml Plasma und im Indinavir/Ritonavir Arm 280 CD4 Zellen/mm3 und 3,9 log10 HIV-RNA-Kopien/ml Plasma. Nach 48 Wochen betrug die Zunahme der medianen CD4-Zellzahl 85 Zellen/mm3 bzw. 73 Zellen. Bei der Intent-to-Treat-Analyse (wobei ein Wechsel der Medikation als Therapieversagen gewertet wurde) betrug der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<400 Kopien/ml) nach 48 Wochen 69% (n= 102) bzw. 53% (n= 84). Die Saquinavir/Ritonavir-Kombination zeigte eine höhere virologische Aktivität im Vergleich zu Indinavir/Ritonavir, wenn ein Wechsel der vorgesehenen Medikation als virologisches Versagen gewertet wurde. Ein höherer Anteil an Patienten aus dem Indinavir/Ritonavir Arm als aus dem Saquinavir/Ritonavir Arm wechselte die Behandlung nach randomisierter Zuteilung (40% gegenüber 27%; p= 0,01). Darüber hinaus hatten die Patienten, die randomisiert dem Indinavir/Ritonavir Arm zugeteilt waren, ein erhöhtes Risiko für behandlungsbegrenzende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse von Grad 3 und/oder 4 (41% im Indinavir/Ritonavir Arm gegenüber 24% im Saquinavir/Ritonavir Arm; p= 0,002).

In der Studie MaxCmin 2 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich) plus zwei NRTIs/NNRTIs mit derjenigen von Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) plus 2 NRTIs/NNRTIs bei 324 Patienten (sowohl unbehandelte als auch mit Protease-Inhibitoren vorbehandelte) verglichen. Die Ausgangswerte (Mediane) für CD4-Zellzahl und Plasma-HIV-RNA betrugen 241 Zellen/mm3 und 4,4 log10 Kopien/ml im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm bzw. 239 Zellen/mm3 und 4,6 log10 Kopien/ml im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm. Im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm war vor der Randomisierung kein Patient mit Lopinavir vorbehandelt worden, wohingegen im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm 16 Patienten zuvor Saquinavir erhalten hatten.

In der Auswertung des primären Wirksamkeitsparameters: Inzidenz des virologischen Therapieversagens, die alle Patienten umfasste, welche wenigstens eine Dosis der Studienmedikation eingenommen hatten (ITT-Population), wurden 29 Therapieversager im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm und 53 Therapieversager im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm beobachtet (Hazard Ratio: 0,5; 95%-K.I. 0,3-0,8). Nach 48 Wochen betrug der Anteil an Patienten mit HIV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze (<50 Kopien/ml) 53% (n= 161) im Saquinavir-Studienarm gegenüber 60% (n= 163) im Lopinavir-Studienarm in der Intent-to-Treat-Analyse (Wechsel der Medikation gleich Therapieversagen) bzw. 74% (n= 114) im Saquinavir-Studienarm gegenüber 70% (n= 141) im Lopinavir-Studienarm in der On-Treatment-Analyse (p= n.s. für beide Vergleiche). Die Saquinavir/Ritonavir-Kombination zeigte eine zur Lopinavir/Ritonavir-Kombination vergleichbare virologische Aktivität, wenn ein Wechsel von der zugewiesenen Behandlung als virologisches Versagen gewertet wurde. Über 48 Wochen wurde in beiden Studienarmen eine vergleichbare Immunantwort beobachtet, mit einer medianen Zunahme der CD4-Zellzahl von 106 Zellen/mm3 im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm und 110 Zellen/mm3 im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm. Im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm brachen mehr Patienten (30%) die Behandlung vorzeitig ab als im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm (14%) (p= 0,001). Die Hauptgründe für den vorzeitigen Abbruch waren nicht-tödliche unerwünschte Ereignisse und persönliche Gründe der Patienten. Zwischen den beiden Studienarmen wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 und/oder 4 festgestellt. Während der Studie verstarben 6 Patienten in der Saquinavir/Ritonavir-Gruppe, keiner in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe. Ein Zusammenhang mit der Saquinavir/Ritonavir Behandlung konnte bei 5 Patienten ausgeschlossen werden (2 Unfälle, 3 vorbestehende maligne Erkrankungen). Nur ein Fall konnte mit der HAART-Therapie in Zusammenhang gebracht werden (Herzstillstand als Folge einer schweren Laktatazidose).

Wirkung auf das Elektrokardiogramm

Die Wirkung von 1000/100 mg zweimal täglich (therapeutische Dosis) und 1500/100 mg zweimal täglich (supratherapeutische Dosis) von Invirase/Ritonavir auf das QT-Intervall wurde über 20 Stunden am Tag 3 der Dosierung in einer 4-armigen doppelblinden placebo- und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) Crossover-Studie bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren (n= 59) untersucht. Der Zeitpunkt Tag 3 wurde gewählt, weil in einer vorausgegangenen 14‑tägigen pharmakokinetischen Multiple-Dose-Studie die pharmakokinetische Exposition an diesem Tag maximal war. In dieser Studie resultierten diese Dosen von Invirase/Ritonavir am Tag 3 in einer mittleren Cmax, die annähernd 3- bzw. 4-fach höher lag als die mittlere Cmax bei HIV-Patienten unter Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich im Steady-State. Am Tag 3 lag das obere einseitige 95%-Konfidenzintervall der maximalen mittleren Differenz des in Bezug auf den Pre-Dose-Baseline-Wert korrigierten QTcS (studienspezifisch hinsichtlich der Herzfrequenz korrigiertes QT) zwischen den Behandlungsarmen mit dem aktiven Medikament und dem Placebo bei >10 ms für beide Behandlungsgruppen mit Invirase geboostet mit Ritonavir (siehe Ergebnisse in Tabelle 6). Die supratherapeutische Dosis von Invirase/Ritonavir scheint dabei eine stärkere Wirkung auf das QT-Intervall als die therapeutische Dosis von Invirase/Ritonavir zu haben. Die Mehrzahl (89% und 80% unter therapeutischer bzw. subtherapeutischer Dosis) der Probanden hatten ein QTcS von <450 ms, und bei keinem betrug das QTc-Intervall >500 ms (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).

Tabelle 6: Maximale mittleres ddQTcS (ms) am Tag 3 unter therapeutischer Dosis von Invirase/Ritonavir, supratherapeutischer Dosis von Invirase/Ritonavir und aktiver Kontrolle mit Moxifloxacin bei gesunden Probanden

Behandlung

Zeitpunkt nach Verabreichung

Maximales mittleres ddQTcS

Standardfehler

Oberes 95%-KI des ddQTcS

Invirase/Ritonavir1000/100 mgzweimal täglich

12 Stunden

18,86

1,91

22,01

Invirase/Ritonavir1500/100 mgzweimal täglich

20 Stunden

30,22

1,91

33,36

Moxifloxacin^

4 Stunden

12,18

1,93

15,36

Abgeleitete («derived») Differenz des in Bezug auf den Pre-Dose-Baseline-Wert korrigierten QTcS zwischen den Behandlungsarmen mit aktivem Medikament bzw. Placebo

^ 400 mg wurde nur an Tag 3 verabreicht

Anmerkung: QTcS war in dieser Studie definiert als QT/RR0,319 bei Männern und QT/RR0,337 bei Frauen; dies ist vergleichbar mit der Korrektur nach Fridericia (QTcF = QT/RR0,333).

In dieser Studie wurde auch eine Verlängerung des PR-Intervalls auf >200 ms bei 40% und 47% der Probanden unter Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich bzw. 1500/100 mg zweimal täglich am Tag 3 beobachtet. Bei drei (3)% der Probanden des Behandlungsarmes mit dem aktiven Kontrollmedikament Moxifloxacin und bei 5% des Placeboarmes trat eine PR-Verlängerung auf >200 ms auf. Die maximalen mittleren Veränderungen des PR-Intervalls gegenüber den Pre-Dose-Baseline-Werten betrugen 25 ms und 34 ms in den beiden Invirase-Behandlungsgruppen geboostet mit Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich bzw. 1500/100 mg zweimal täglich) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).

Synkopen und Präsynkopen wurden in dieser Studie häufiger als erwartet beobachtet. Nach Ausschluss von eindeutig situativ bedingten Ereignissen (z.B. während Legen einer venösen Leitung oder Blutabnahme) betrug die Anzahl der Ereignisse mit dokumentierter oder vermuteter Bewusstlosigkeit insgesamt vier bei vier verschiedenen Probanden. Von diesen vier Ereignissen traten drei unter der Behandlung mit SQV/rtv 1500/100 mg zweimal täglich (Inzidenz von 5%) und eines unter der Behandlung mit SQV/rtv 1000/100 mg zweimal täglich (Inzidenz von 2%) auf.

In der Studie trat keine Torsade de Pointes und keine QT-Verlängerung >500 msec auf. Bei einigen Probanden konnte ein Zusammenhang zwischen einer Synkope bzw. einer Präsynkope und einer PR-Verlängerung nicht ausgeschlossen werden. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen aus dieser Studie bei gesunden Probanden für die Anwendung von Invirase/Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten ist unklar, jedoch sollten Dosen von Invirase/Ritonavir, die 1000/100 mg zweimal täglich überschreiten, vermieden werden.

Die Auswirkungen einer Therapieeinleitung mit einer Dosierung von 500/100 mg Invirase/Ritonavir BID in Kombination mit 2 NRTIs an den ersten 7 Behandlungstagen, gefolgt von 1000/100 mg Invirase/Ritonavir BID in Kombination mit 2 NRTIs an den darauffolgenden 7 Tagen, auf das QTc-Intervall, die PK und die Viruslast, wurde in einer offenen, 2-wöchigen Beobachtungsstudie bei 23 HIV-1-infizierten, behandlungsnaiven Patienten untersucht, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir begannen. Die EKG- und PK-Messungen wurden an Tag 3, 4, 7, 10 und 14 der modifizierten Invirase/Ritonavir-Behandlung durchgeführt. Die primäre Prüfvariable war die maximale Veränderung des QTcF-Dense gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert (ΔQTcFdense). Ausgehend von einem Vergleich zwischen Studien mit jeweils unterschiedlichen Kollektiven bewirkte die modifizierte Invirase/Ritonavir-Behandlung eine Reduzierung des mittleren maximalen ΔQTcFdense-Werts in der ersten Behandlungswoche verglichen mit demselben Wert an Tag 3 bei gesunden Freiwilligen in der TQT-Studie, welche die Invirase/Ritonavir-Standarddosierung erhielten (Tabelle 7). Nur 2/21 (9%) der behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten wiesen über alle Studientage gerechnet nach Verabreichung der modifizierten Invirase/Ritonavir-Behandlung eine maximale QTcF-Dense-Veränderung von ≥30 ms gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert auf, und die maximale mittlere Veränderung des QTcF-Dense gegenüber dem Pre-Dose-Baseline-Wert war über alle Studientage gerechnet <10 ms. Diesen Ergebnissen aus einem Vergleich zwischen Studien mit jeweils unterschiedlichen Kollektiven zufolge ist die QTc-Belastung bei modifizierter Invirase/Ritonavir-Dosierung reduziert (Tabelle 7). Der Anteil der Patienten mit PR-Verlängerung >200 ms in dieser Studie lag im Bereich von 3/22 (14%) (Tag 3) bis 8/21 (38%) (Tag 14).

Nach der modifizierten Invirase/Ritonavir-Behandlung erreichte die SQV-Konzentration in der ersten Woche an Tag 3 einen Höchstwert und ging bis Tag 7 auf den niedrigsten Wert mit RTV-Induktionseffekten zurück, wobei sich die SQV-PK-Parameter an Tag 14 (nach vollen Invirase/Ritonavir-Dosen in der zweiten Woche) dem Bereich des historischen Durchschnitts in Bezug auf SQV-Steady-State-Werte bei HIV-1-infizierten Patienten annäherten (Tabelle 10). Die mittlere Cmax von Invirase unter modifizierter Invirase/Ritonavir-Behandlung war bei den HIV-1-infizierten Patienten an allen Studientagen um etwa 53-83% niedriger als die mittlere Cmax bei gesunden Freiwilligen in der TQT-Studie an Tag 3. Bei allen behandlungsnaiven Patienten, die im Lauf des 2-wöchigen Behandlungszeitraums die modifizierte Invirase/Ritonavir-Therapie erhielten, wurde ein kontinuierlicher Rückgang der HIV-RNA beobachtet, was auf eine Suppression des HIV-Virus während der Studien hindeutet. Es wurde keine Beurteilung der Langzeitwirksamkeit unter der modifizierten Behandlung durchgeführt.

Tabelle 7: Übersicht über die Elektrokardiogramm-Parameter nach Verabreichung der modifizierten Invirase/Ritonavir-Dosierung bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir begannen

Parameter

Tag 3500/100 mg(n= 22)

Tag 4500/100 mg(n= 21)

Tag 7500/100 mg(n= 21)

Tag 101000/100 mg(n= 21)

Tag 141000/100 mg(n= 21)

TQT-StudieTag 3*(n= 57)

Mittlerer maximaler ΔQTcFDense ms (SD)

3.26 ± 7.01

0.52 ± 9.25

7.13 ± 7.36

11.97 ± 11.55

7.48 ± 8.46

32.2 ± 13.4

Patienten mit maximalem ΔQTcFDense ≥30 ms (%)

0

0

0

2/21 (9%)

0

29/57 (51%)

* Historische Daten von der bei gesunden Freiwilligen durchgeführten ausführlichen QT-Studie (siehe Abschnitt «Wirkung auf das Elektrokardiogramm»).

Pharmakokinetik

Absorption

Bei 22 HIV-infizierten Patienten, die im Rahmen einer Studie mit Crossover-Design zweimal täglich mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg behandelt wurden und im Nüchternzustand oder nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (46 g Fett, 1091 Kcal) drei aufeinanderfolgende Dosen erhielten, betrug die AUC0–12 von Saquinavir 10320 ng × h/ml bzw. 34926 ng × h/ml. Bis auf einen Patienten erreichten alle im Nüchternzustand eine Ctrough über dem therapeutischen Schwellenwert. Dennoch sollte Invirase/Ritonavir innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit verabreicht werden.

Im Anschluss an die Verabreichung einer Einmaldosis von 600 mg an gesunde Freiwillige zusammen mit einer Mahlzeit betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit 4% (Variationskoeffizient: 73%, Bereich: 1% bis 9%). Die geringe Bioverfügbarkeit wird auf eine Kombination von unvollständiger Absorption (ungefähr 30%) und einen ausgeprägten Effekt der ersten Leberpassage zurückgeführt. Dabei spielt der pH-Wert des Magens für die stark erhöhte Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme eine untergeordnete Rolle.

HIV-infizierte Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase (Saquinavir) erhielten mit der Anweisung, Saquinavir nach einer Mahlzeit oder einer reichhaltigen Zwischenmahlzeit einzunehmen, wiesen doppelt so hohe Werte für AUC und maximale Plasmakonzentration (Cmax) auf wie die der gesunden Probanden (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Mittlere (% VK) AUC und Cmax bei Patienten und gesunden Probanden

AUC (Dosierungsintervall) in ng × h/ml

Cmax in ng/ml

Gesunde Probanden (n= 6)

359,0 (46)

90,39 (49)

Patienten (n= 113)

757,2 (84)

253,3 (99)

Saquinavir ist ein Substrat für das MDR1-Multidrug-Transporter-P-Glykoprotein (P-gp), was einerseits die tiefe orale Bioverfügbarkeit von Saquinavir und andererseits die intrazellulären Konzentration von Saquinavir beeinflussen könnte.

Bei HIV-infizierten Patienten führte die Gabe von Invirase/Ritonavir bzw. Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg oder 400/400 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Stunden zu systemischen Expositionen von Saquinavir, die ähnlich oder grösser als diejenigen sind, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln 1200 mg dreimal täglich erzielt werden (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: AUC- und Cmax-Werte bei Patienten nach Mehrfachgaben von Invirase geboostet mit Ritonavir oder ohne Ritonavir. Mittelwerte (% VK resp. 95% VB)

Behandlung

n

AUCτ(ng × h/ml)

AUC0-24(ng × h/ml)

Cmax(ng/ml)

Cmin(ng/ml)

Invirase (Kapseln) 2× 1000 mg/Tag plusRitonavir 2× 100 mg/Tag*

24

14,607 (10,218-20,882)

29,214

2,623 (1,894-3,631)

371 (245-561)

Saquinavir Weichgelatinekapseln2× 1000 mg/Tagplus Ritonavir 2× 100 mg/Tag*

24

19,085 (13,943-26,124)

38,170

3,344 (2,478-4,513)

433 (301-622)

Invirase 2× 400 mg/Tag plusRitonavir 2× 400 mg/Tag*

7

16000

32000

2500

480

Saquinavir Weichgelatinekapseln3× 1200 mg/Tag

31

7,249 (85)

21,747

2,181 (74)

216 (84)

Invirase (Kapseln) 3× 600 mg/Tag

10

866 (62)

2,598

197 (75)

75 (82)

Invirase/Ritonavir 1000 mg/100 mg zweimal täglich im Nüchternzustand

22

10320

20640

1179

Invirase/Ritonavir 1000 mg/100 mg zweimal täglich nach fettreicher Mahlzeit

22

34926

69852

1179

τ = Dosisintervall, d.h. 8 Stunden bei 3× täglicher und 12 Stunden bei 2× täglicher Dosierung

Cmin= Plasmakonzentration am Ende des Dosisintervalls

* Ergebnisse sind Mittelwerte (95% VB)

Bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Invirase/Ritonavir-Behandlung mit einer modifizierten Dosierung von 500 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich an den ersten 7 Behandlungstagen und Erhöhung auf 1000 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich an den anschliessenden 7 Tagen erhielten, erreichten die systemischen Invirase-Konzentrationen über alle Studientage gerechnet im Allgemeinen den Bereich der historischen Steady-State-Werte der Standarddosierung von 1000 mg/100 mg Invirase/Ritonavir BID oder überschritten diesen Wert (siehe Tabellen 9 und 10).

Tabelle 10: Mittlere (VK %) PK-Parameter nach Verabreichung der modifizierten Invirase/Ritonavir-Dosierung bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir begannen

Parameter

Tag 3500/100 mg(n= 22)

Tag 4500/100 mg(n= 21)

Tag 7500/100 mg(n= 21)

Tag 101000/100 mg(n= 21)

Tag 141000/100 mg(n= 21)

AUCτ (ng × hr/ml)

27100 (35.7)

20300 (39.9)

12600 (54.5)

34200 (48.4)

31100 (49.6)

Cmax (ng/ml)

4030 (29.1)

2960 (40.2)

1960 (53.3)

5300 (36.0)

4860 (46.8)

C12 (ng/ml)

899 (64.9)

782 (62.4)

416 (98.5)

1220 (91.6)

1120 (80.9)

Die Bioäquivalenz von Invirase 500 mg Filmtabletten und Invirase 200 mg Kapseln wurde bei 87 gesunden männlichen und 7 weiblichen Probanden am Gesamtkollektiv nachgewiesen, die entweder 1000 mg (2× 500 mg) Invirase Filmtabletten oder (5× 200 mg) Invirase Kapseln nach den Mahlzeiten in Kombination mit zweimal täglich 100 mg Ritonavir erhielten. Die mittleren Expositionsquotienten für die Invirase Filmtabletten wurden auf 1,10 für die AUC0-∞ und auf 1,19 für die Cmax im Vergleich zu den Invirase Hartgelatinekapseln geschätzt. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle waren 1,04-1,16 beziehungsweise 1,14-1,25. Die 7 weiblichen Probanden hatten eine signifikant höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den 87 männlichen Probanden (AUC +56%, Cmax + 26%). Der signifikante geschlechtsabhängige Effekt konnte nicht über das geringere Körpergewicht oder Alter der weiblichen Probanden erklärt werden.

Distribution

Saquinavir verteilt sich stark im Gewebe. Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 12 mg Saquinavir wurde im Verteilungsgleichgewicht ein mittleres Verteilungsvolumen von 700 l bestimmt. Saquinavir wird zu einem hohen Anteil an Proteine gebunden (98%). Dieser ist im Bereich von 15-700 ng/ml unabhängig von der Konzentration.

Bei zwei Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase erhalten hatten, waren die Konzentrationen von Saquinavir in der Cerebrospinalflüssigkeit gering im Vergleich zu den Konzentrationen in den entsprechenden Plasmaproben.

Metabolismus

Saquinavir wird weitgehend über die Leber metabolisiert. Mehr als 96% einer radioaktiv markierten intravenösen Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung im Stuhl. 88% einer radioaktiv markierten oral verabreichten Dosis erscheinen innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung im Stuhl und 1% im Urin. In-vitro-Arbeiten haben gezeigt, dass der Metabolismus von Saquinavir durch P450 vermittelt wird, wobei das spezifische Isoenzym CYP3A4 für mehr als 90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Die renale Ausscheidung spielt bei der Elimination von Saquinavir nur eine sehr unbedeutende Rolle (<4%). Das metabolische Profil von Saquinavir wurde in Galle, Plasma und Mikrosomen von Ratten und in Mikrosomen von anderen Spezies, einschliesslich des Menschen, untersucht. Saquinavir wird rasch zu einer Reihe von mono- und dihydroxylierten inaktiven Substanzen abgebaut.

Elimination

Die systemische Clearance ist sehr schnell, 80 l/Stunde, was annähernd dem hepatischen Plasmadurchfluss entspricht. Die systemische Clearance war nach intravenösen Einzeldosen von 6, 36 und 72 mg, welche über 3 Stunden infundiert wurden, konstant. Die Halbwertzeit des Arzneimittels betrug 7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es liegen bisher keine Daten vor. Nur 1% von Saquinavir wird im Urin ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz dürfte deshalb die Eliminationskinetik nur minimal beeinflusst werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei 7 HIV-infizierten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Grad B Score 7 bis 9) wurde die Auswirkung der Leberfunktionsstörung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Saquinavir/Ritonavir (1000 mg/100 mg zweimal täglich über 14 Tage) untersucht. Die Studie beinhaltete eine Kontrollgruppe bestehend aus 7 HIV-infizierten Patienten mit normaler Leberfunktion, die hinsichtlich Alter, Geschlecht, Gewicht und Tabakkonsum mit den Patienten mit Leberfunktionsstörung vergleichbar waren. Die Mittelwerte (prozentuale Variationskoeffizienten in Klammern) der AUC0-12 und Cmax für Saquinavir betrugen bei den HIV-infizierten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 24,3 (102%) µg·h/ml bzw. 3,6 (83%) µg/ml. In der Kontrollgruppe betrugen die entsprechenden Werte 28,5 (71%) µg·h/ml und 4,3 (68%) µg/ml. Das geometrisch mittlere Verhältnis (Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zu denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion) (90%-Konfidenzintervall) betrug sowohl für die AUC0-12 als auch für die Cmax 0,7 (0,3 bis 1,6), was auf eine Reduzierung der pharmakokinetischen Exposition bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa 30% hinweist. Die Ergebnisse basieren auf den Gesamtkonzentrationen (proteingebunden und ungebunden). Die ungebundenen Konzentrationen im Steady State wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung scheint basierend auf begrenzten Daten keine Dosisanpassung angezeigt zu sein. Eine engmaschige Überwachung der Sicherheit (einschliesslich Anzeichen kardialer Arrhythmien) und des virologischen Ansprechens wird aufgrund der erhöhten Variabilität der systemischen Verfügbarkeit von Saquinavir bei dieser Patientengruppe empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Lebererkrankungen»).

Geschlechtsspezifischer Effekt

Ein geschlechtsspezifischer Effekt auf die Pharmakokinetik von Invirase 200 mg Kapseln, die als Einmaldosis von 600 mg an 71 gesunde Probanden verabreicht wurden, wurde nicht beobachtet.

In der Bioäquivalenzstudie, in der Invirase 500 mg Filmtabletten mit Invirase 200 mg Kapseln in Kombination mit Ritonavir verglichen wurden, wurde ein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet: Frauen hatten eine höhere Saquinavir-Exposition als Männer (AUC 56%, Cmax26%). Es fand sich kein Hinweis darauf, dass Alter und Körpergewicht den Geschlechtsunterschied in dieser Studie erklären könnten. Die Invirase 500 mg Filmtabletten wurden nicht in therapeutischen Studien untersucht.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

In Studien zur akuten und chronischen Toxizität nach oraler Anwendung bei Mäusen, Ratten, Hunden und Marmosets wurde Saquinavir gut vertragen bei Dosierungen, die zu maximalen Plasmakonzentrationen (AUC-Werten) führten, die 1,5-, 1,0-, 4- bis 9- bzw. 3-fach höher waren als die bei Menschen in der empfohlenen Dosierung beobachteten Werte.

Mutagenese

Studien mit und ohne metabolische Aktivierung (soweit erforderlich) haben gezeigt, dass Saquinavir keine mutagene oder genotoxische Aktivität hat.

Karzinogenese

Die Gabe von Saquinavir-Mesylat über 96 bis 104 Wochen an Ratten (maximale Dosis 1000 mg/kg/Tag) und Mäusen (maximale Dosis 2500 mg/kg/Tag) ergab keinen Hinweis auf eine kanzerogene Aktivität. Die Plasmaspiegel (AUC-Werte) betrugen in den genannten Spezies bis zu 37% und 85% der Werte, die beim Menschen mit der empfohlenen klinischen Dosis von 1000 mg Invirase zweimal täglich plus 100 mg Ritonavir zweimal täglich erreicht wurden.

Reproduktionstoxizität (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung wurden bei Ratten, die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) von ungefähr 33% der bei Menschen in der empfohlenen klinischen Dosierung von 1000 mg Invirase zweimal täglich geboostet mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich erreichten Werte aufwiesen, nicht beeinträchtigt.

Mit Saquinavir durchgeführte Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Teratogenität. Die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) bei der Ratte lagen dabei ungefähr bei 38% der bei Menschen in der empfohlenen Dosis erreichten Werte. Bei Kaninchen lagen die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) ungefähr bei 27% der in der empfohlenen klinischen Dosis erreichten Werte. Distributionsstudien an beiden Tierarten zeigten, dass die Plazentagängigkeit von Saquinavir niedrig ist (weniger als 5% der maternalen Plasmakonzentrationen).

Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Saquinavir vom späten Trächtigkeitsstadium bis während der Laktationsphase Überleben, Wachstum und Entwicklung des Nachwuchses bis zum Absetzen nicht beeinträchtigte. Die dabei erreichten Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) lagen ungefähr bei 38% der bei Menschen in der empfohlenen Dosis erreichten Werte.

Teratogenität

Es wurden keine embryotoxischen/teratogenen Wirkungen beobachtet bei Ratten oder Kaninchen, welche Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) von ungefähr 32% der bei Menschen in der empfohlenen Dosierung von 1000 mg Invirase zweimal täglich geboostet mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich aufwiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57318 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Oktober 2015.

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