Actiq Lutschtabl 400 Mcg M Applikator 3 Stk

Actiq Lutschtabl 400 Mcg M Applikator 3 Stk

Fachinformationen

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Fentanylum ut Fentanyli citras.

Hilfsstoffe:

Arom.: Saccharida hydrica (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Sacchari sphaerae (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Bergamottae aetheroleum et alia, Color.: Brillantblau FCF (E 133), Propylen­glycolum, Excipiens pro compresso.

Diabetiker

Actiq enthält Dextrate, die zu 93% aus Glucose-Monohydrat und zu 7% aus Maltodextrin bestehen. Die Glucosegesamtbelastung beträgt etwa 1,89 Gramm pro Dosiseinheit.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Lutschtablette, gepresst, mit integriertem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle enthält 200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1200 µg oder 1600 µg Fentanylum als 314,2 µg, 628,4 µg, 942,6 µg, 1256,8 µg, 1885,2 µg bzw. 2513,6 µg Fentanyli citras.

Actiq liegt als weisse bis weissliche gepresste Pulverarzneimittelmatrix vor, die mit essbarem Klebstoff an einem bruchfesten strahlenundurchlässigen Applikator aus Kunststoff angebracht ist, auf dem die Dosisstärke angegeben ist.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Actiq ist für die Behandlung von Durchbruchschmerzen bei Patienten bestimmt, deren chronische Tumorschmerzen bereits mit Opioiden als Basistherapie behandelt werden. Durchbruchschmerzen manifestieren sich als vorübergehende Exazerbation von chronischen Schmerzen, die ansonsten unter Kontrolle gebracht sind.

Zu den Patienten, die eine Opioid-Basistherapie erhalten, werden diejenigen gezählt, die mindestens 60 mg orales Morphin täglich, mindestens 25 Mikrogramm transdermales Fentanyl pro Stunde, mindestens 30 mg Oxycodon täglich, mindestens 8 mg orales Hydromorphon täglich oder eine analgetisch gleichwertige Dosis eines anderen Opioids über eine Woche oder länger erhalten.

Dosierung/Anwendung

Zur Minimierung der Risiken opioidbedingter Nebenwirkungen und zur Bestimmung der «erfolgreichen» Dosis ist die engmaschige ärztliche Kontrolle der Patienten in der Titrationsphase unbedingt erforderlich. Der Arzt sollte das Missbrauchspotential von Fentanyl bedenken. Alle Patienten, die mit Opioiden behandelt werden, müssen sorgfältig auf Anzeichen von Missbrauch und Abhängigkeit überwacht werden.

Für die Behandlung von Durchbruchschmerzen sollten die Patienten angewiesen werden, nicht gleichzeitig zwei verschiedene Formulierungen von Fentanyl einzunehmen. Jegliche Fentanyl-Präparate, die vorher für Durchbruchschmerzen verschrieben wurden, sollten verworfen werden, wenn die Medikation auf Actiq umgestellt wurde. Die Anzahl verschiedener Wirkstärken, die einem Patienten zur gleichen Zeit zur Verfügung stehen, sollte so klein wie möglich sein, um eine Verwechslung und eine mögliche Überdosierung zu verhindern.

Alle nicht verwendeten Dosiereinheiten von Actiq, die der Patient nicht mehr benötigt, müssen ordnungsgemäss entsorgt werden.

Die Patienten müssen daran erinnert werden, Actiq für Kinder unzugänglich aufzubewahren.

Art der Anwendung

Actiq ist zur Anwendung in der Mundhöhle bestimmt. Aus diesem Grund sollte es im Mund an die Wange gelegt und mit Hilfe des Applikators im Mund hin und her bewegt werden, um den Kontakt der Schleimhaut mit dem Produkt zu maximieren. Actiq sollte nicht gelutscht und nicht gekaut werden, da die Absorption von Fentanyl über die Wangenschleimhaut im Vergleich zur systemischen Absorption über den Magen-Darm-Trakt schnell erfolgt. Patienten, die unter Mundtrockenheit leiden, können die Wangenschleimhaut mit Wasser anfeuchten.

Die Actiq-Dosiereinheit sollte über einen Zeitraum von 15 Minuten angewendet werden. Wenn Zeichen übermässiger Opioid-Wirkungen auftreten, bevor die Actiq Dosiereinheit vollständig aufgebraucht ist, sollte Actiq sofort aus dem Mund entfernt werden, und es sollte in Erwägung gezogen werden, künftig die Dosierung zu reduzieren.

Erwachsene

Dosiseinstellung und Erhaltungstherapie

Actiq sollte individuell auf eine «erfolgreiche» Dosis eingestellt werden, die für eine ausreichende Schmerzlinderung sorgt und Nebenwirkungen minimiert. In klinischen Studien konnte die erfolgreiche Dosis von Actiq gegen Durchbruchschmerzen anhand der täglichen Erhaltungsdosis des Opioids nicht vorhergesagt werden.

a) Einstellung

Bevor die Patienten auf Actiq eingestellt werden, wird davon ausgegangen, dass die vorbestehenden chronischen Schmerzen durch eine Opioid-Therapie unter Kontrolle gebracht sind und dass in der Regel höchstens 3 Episoden mit Durchbruchschmerzen pro Tag auftreten.

Die Anfangsdosis von Actiq sollte 200 Mikrogramm betragen, wobei die Dosis nach Bedarf schrittweise durch die Palette der verfügbaren Dosisstärken (200, 400, 600, 800, 1200 und 1600 Mikrogramm) erhöht wird. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, bis eine Dosis erreicht ist, die mit einer einzelnen Dosiereinheit pro Durchbruchschmerzepisode bei akzeptablen Nebenwirkungen ausreichend schmerzstillend wirkt. Diese Dosis wird als erfolgreiche Dosis bezeichnet.

Wenn in der Titrationsphase nicht innerhalb von 30 Minuten nach Anbruch der ersten Lutschtablette (d.h. 15 Minuten nach vollständiger Aufnahme einer einzelnen Actiq-Dosiereinheit) ausreichende Analgesie erreicht wird, kann eine zweite Actiq-Dosiereinheit mit derselben Wirkstärke angewendet werden. Zur Behandlung einer einzelnen Schmerzepisode sollten nicht mehr als zwei Dosiereinheiten Actiq verwendet werden. Bei einer Dosis von 1600 Mikrogramm werden vermutlich nur wenige Patienten eine zweite Dosis benötigen.

Wenn zur Behandlung von aufeinanderfolgenden Episoden von Durchbruchschmerzen pro Episode mehr als eine Dosiereinheit benötigt wird, sollte eine Erhöhung der Dosis auf die nächst höhere, verfügbare Dosisstärke in Erwägung gezogen werden.

Während der Titrationsphase sollten die Patienten mindestens 4 Stunden warten, bevor sie eine weitere Durchbruchschmerzattacke mit Actiq behandeln.

Dosisanpassung

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* Verfügbare Dosisstärken: 200, 400, 600, 800, 1200 und 1600 Mikrogramm.

b) Erhaltungsdosis

Sobald eine erfolgreiche Dosis gefunden wurde (d.h. wenn durchschnittlich eine einzelne Dosiereinheit zur wirksamen Behandlung einer Episode ausreicht), sollten die Patienten auf dieser Dosis gehalten werden und der Verbrauch sollte auf eine Höchstmenge von drei Dosiereinheiten Actiq pro Tag beschränkt werden.

Während der Erhaltungstherapie sollten die Patienten mindestens 4 Stunden warten, bevor sie eine weitere Durchbruchschmerzattacke mit Actiq behandeln.

Die Patienten sollten ärztlich überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Höchstmenge von drei Dosiereinheiten Actiq pro Tag nicht überschritten wird.

Die Intensität von Durchbruchschmerzattacken kann variieren. In diesen Fällen kann frühestens 30 Minuten nach Anwendung der ersten Dosis eine zweite Lutschtablette Actiq der gleichen Wirkstärke angewendet werden. Falls eine zweite Dosis von Actiq für mehrere aufeinanderfolgende Durchbruchschmerzepisoden benötigt wird, muss die übliche Erhaltungsdosis neu eingestellt werden (siehe unten).

Erneute Dosisanpassung

Die Erhaltungsdosis von Actiq sollte dann erhöht werden, wenn mehrere aufeinanderfolgende Schmerzepisoden mit einer einzelnen Lutschtablette nicht wirksam behandelt werden können. Für die erneute Dosisanpassung gilt die gleiche Vorgehensweise wie unter «a) Einstellung» angegeben ist.

Wenn pro Tag mehr als drei Episoden von Durchbruchschmerzen auftreten, sollte die Dosis des zur Behandlung der chronischen Schmerzen verwendeten langwirksamen Opioids überprüft werden. Wird die Dosis des langwirksamen Opioids erhöht, sollte die zur Behandlung von Durchbruchschmerzen verwendete Dosis Actiq gegebenenfalls überprüft werden.

Es ist zwingend erforderlich, dass jede erneute Dosisanpassung eines Schmerzmittels unter ärztlicher Aufsicht erfolgt.

Therapiebeendigung

Actiq sollte sofort abgesetzt werden, wenn bei dem Patienten keine Durchbruchschmerzattacken mehr auftreten. Die Basistherapie der Dauerschmerzen sollte wie verordnet fortgesetzt werden. Ist ein Absetzen sämtlicher Opioide erforderlich, muss der Patient engmaschig ärztlich überwacht werden um die eventuellen Auswirkungen eines abrupten Absetzens zu kontrollieren.

Anwendung bei älteren Patienten

Ältere Patienten reagieren nachweislich empfindlicher auf die Wirkungen intravenös verabreichten Fentanyls. Die Dosistitration muss daher mit besonderer Sorgfalt erfolgen. Bei älteren Patienten wird Fentanyl langsamer eliminiert und die terminale Eliminationshalbwertszeit ist länger, was zu einer Akkumulation des arzneilich wirksamen Bestandteils und zu einem höheren Nebenwirkungsrisiko führen kann.

Speziell auf ältere Patienten ausgerichtete klinische Studien mit Actiq wurden nicht durchgeführt. Es wurde in klinischen Studien jedoch beobachtet, dass über 65-jährige Patienten zur erfolgreichen Linderung von Durchbruchschmerzen niedrigere Dosen Actiq benötigten.

Anwendung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte die Titration mit besonderer Sorgfalt vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Kinder ab 16 Jahren:

Siehe Dosierung für Erwachsene.

Kinder von 2 bis 16 Jahren:

Die klinischen Daten zur Anwendung von Actiq bei Kindern unter Opioid-Basistherapie sind begrenzt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern unter 16 Jahren ist nicht nachgewiesen. Daher wird Actiq für die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Fentanyl oder einem der Hilfsstoffe.

Patienten ohne Opioid-Basistherapie (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), da dies mit einem erhöhten Risiko für eine Atemdepression einhergeht.

Behandlung akuter Schmerzen, die keine Durchbruchschmerzen sind (z.B. postoperative Schmerzen, Kopfschmerzen und Migräne).

Gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern oder Anwendung von Actiq innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung einer Therapie mit MAO-Hemmern.

Schwerwiegende Ateminsuffizienz oder schwerwiegende obstruktive Lungenerkrankungen.

Dieses Arzneimittel darf nicht bei Patienten angewendet werden, die keine Opioid-Basistherapie erhalten, da dies mit dem erhöhten Risiko für eine Atem­depression und Todesfälle verbunden ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten und ihre Betreuungspersonen müssen darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass Actiq einen Wirkstoff in einer Menge enthält, die für ein Kind tödlich sein kann. Es wurde über Todesfälle bei Kindern berichtet, die versehentlich Actiq eingenommen haben.

Die Patienten und ihre Betreuungspersonen müssen darauf hingewiesen werden, alle Dosiereinheiten für Kinder unerreichbar aufzubewahren und angebrochene oder nicht verwendete Dosiereinheiten ordnungsgemäss zu entsorgen. Jeder ambulante Patient sollte dahingehend beurteilt werden, ob versehentlich Kinder mit dem Arzneimittel in Berührung kommen könnten.

Es ist wichtig, dass vor Beginn der Therapie mit Actiq die zur Behandlung der Dauerschmerzen des Patienten verwendete Opioid-Basistherapie stabilisiert wurde und dass der Patient während der Anwendung von Actiq die Opioid-Basis­therapie weiterführt.

Wie bei allen Opioiden kann auch bei der Anwendung von Fentanyl Toleranz­entwicklung und physische und/oder psychische Abhängigkeit auftreten. Eine iatrogene Suchtentwicklung in Folge einer therapeutischen Anwendung von Opioiden ist jedoch selten. Das Risiko wird bei Krebspatienten mit Durch­bruchschmerzen als gering eingestuft, jedoch kann es bei Patienten mit Arzneimittel-/Drogen- oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte möglicher­weise erhöht sein.

Alle Patienten unter Opioid-Therapie sollten sorgfältig auf Anzeichen von Miss­brauch oder Abhängigkeit überwacht werden.

Wie bei allen Opioiden besteht auch bei der Anwendung von Actiq das Risiko einer klinisch signifikanten Atemdepression. Bei der Einstellung auf Actiq soIlte daher bei Patienten mit nicht schwerwiegender chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung oder anderen Erkrankungen, die mit einer Anfälligkeit für Atemdepression einhergehen, mit besonderer Sorgfalt vorgegangen werden, da bei diesen Patienten schon normale therapeutische Dosen von Actiq den Atemantrieb soweit erniedrigen können, dass eine Ateminsuffizienz eintritt.

Bei Patienten, die auf die intrakraniellen Wirkungen der CO2-Retention besonders empfindlich reagieren können, beispielsweise Patienten mit Hinweisen auf erhöhten intrakraniellen Druck oder mit Bewusstseins­störungen, sollte Actiq nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit einer Kopfverletzung können Opioide den klinischen Verlauf der Therapie verschleiern und sollten daher nur angewendet werden, wenn dies klinisch erforderlich ist.

Intravenös verabreichtes Fentanyl kann Bradykardien hervorrufen. Bei Patienten mit Bradyarrhythmien sollte Actiq daher mit Vorsicht angewendet werden.

Darüber hinaus sollte Actiq bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktions­störungen mit Vorsicht angewendet werden. Der Einfluss einer Funktionsstörung der Leber oder der Niere auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels wurde bislang nicht untersucht, bei intravenöser Gabe war die Clearance von Fentanyl bei Leber- und Nierenerkrankungen jedoch aufgrund von Veränderungen der metabolischen Clearance und der Plasmaproteine verändert. Nach Gabe von Actiq kann durch eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung sowohl die Bioverfügbarkeit von eingenommenem Fentanyl erhöht als auch dessen systemische Clearance verringert werden, was zu verstärkten und verlängerten Opioid-Wirkungen führen könnte. Bei Patienten mit mässigen oder schweren Leber- oder Nierenerkrankungen sollte daher in der Titrationsphase mit besonderer Vorsicht vorgegangen werden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Hypovolämie und Hypotonie geboten.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Zur Verminderung möglicher Zahnschäden wird eine normale Mundhygiene empfohlen. Da Actiq ca. 2 Gramm Zucker enthält, erhöht eine häufige Anwen­dung das Karies-Risiko. Das Auftreten von Opioid-assoziierter Mundtrockenheit trägt möglicherweise zu diesem erhöhten Risiko bei.

Bei älteren und geschwächten Patienten wird empfohlen, die Dosis zu reduzieren. Bei Patienten mit einer der folgenden Krankheiten sollen Opioide vorsichtig eingestellt werden: unbehandelter Hypothyroidismus, Lungenkrankheit, reduzierte Atemreserve, Alkoholismus, verminderte hepatische oder renale Funktion. Diese Patienten bedürfen ebenso einer längeren postoperativen Über­wachung.

Interaktionen

Fentanyl wird in der Leber und der Mukosa des Magen-Darm-Trakts durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert. Potente Hemmer von CYP3A4 wie Antibiotika vom Typ der Makrolide (wie z.B. Erythromycin), Azol-Antimykotika (wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol und Fluconazol) und bestimmte Proteaseinhibitoren (wie z.B. Ritonavir) können die Bioverfügbarkeit eingenommenen Fentanyls erhöhen und auch dessen systemische Clearance verringern, was verstärkte oder länger anhaltende Opioidwirkungen hervorrufen kann. Ähnliche Wirkungen könnten sich auch nach gleichzeitiger Einnahme von Grapefruitsaft zeigen, der bekanntlich CYP3A4 hemmt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Fentanyl gleichzeitig mit CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird.

Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren kann möglicherweise die Wirksamkeit von Actiq herabsetzen.

Die gleichzeitige Anwendung anderer, das ZNS beeinflussende Arzneimittel wie andere Opioide, Sedativa oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Skelettmuskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika und Alkohol können zu zusätzlichen sedierenden Wirkungen führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit opioidantagonistischer Wirkung, z.B. Naloxon oder von partiellen Opioid-Agonisten / Antagonisten (z. B. Buprenorphin, Nalbuphin) wird nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe zeigen eine hohe Affinität zu Opioidrezeptoren mit geringer intrinsischer Aktivität. Sie antagonisieren daher den analgetischen Effekt von Fentanyl und können zu Entzugssymptomen bei opioid-toleranten Patienten führen.

Die gleichzeitige Einnahme von serotonergen Arzneimitteln, wie Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) können das Risiko für ein Serotoninsyndrom erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft

Zur Anwendung von Fentanyl bei Schwangeren liegen keine hinreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «präklinische Daten»). Opioidanalgetika können eine Ateminsuffizienz beim Neugeborenen hervorrufen. Bei der Langzeitanwendung während der Schwangerschaft besteht das Risiko neonataler Entzugserscheinungen. Actiq sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Es wird davon abgeraten, Fentanyl während der Geburt anzuwenden, da es die Plazentaschranke durchdringt und beim Fetus zu einer Ateminsuffizienz führen kann. Das plazentare Transferverhältnis beträgt 0,44 (Verhältnis Fetus: Mutter 1,00 : 2,27).

Anwendung in der Stillzeit

Da Fentanyl in die Muttermilch übergeht, sollten Frauen, die Actiq anwenden, nicht stillen, weil die Möglichkeit einer Sedierung und/oder Atemdepression für den Säugling besteht. Das Stillen sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Fentanylgabe wieder aufgenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Actiq beeinträchtigt wie andere starke Opioide die geistigen und/oder physischen Fähigkeiten, die zur Bewältigung eventuell gefährlicher Aufgaben (Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen) erforderlich sind.

Die Patienten sollen angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie bei Anwendung von Actiq Schläfrigkeit, Schwindel, verschwommenes Sehen oder Doppelsehen bemerken.

Unerwünschte Wirkungen

Die unter Actiq beobachteten Nebenwirkungen sind typische Nebenwirkungen von Opioiden. Häufig verschwinden diese Opioid-Wirkungen bei fortgesetzter Anwendung von Actiq oder verlieren an Intensität, während der Patient auf die richtige Dosis eingestellt wird. Opioid-Wirkungen sind zu erwarten und sollten entsprechend behandelt werden.

Weil die klinischen Studien mit Actiq geplant wurden, um Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Durchbruchschmerzen zu beurteilen, nahmen alle Patienten gegen ihre chronischen Schmerzen gleichzeitig auch andere Opioide, wie z.B. Morphin mit verzögerter Freisetzung oder transdermales Fentanyl. Es ist daher nicht möglich, die Wirkungen von Actiq allein eindeutig von den Wirkungen der anderen Opioide abzugrenzen.

In klinischen Studien mit 659 Patienten, die Actiq anwendeten, fanden sich folgende Nebenwirkungen, die als zumindest möglicherweise in Verbindung zur Therapie stehend angesehen wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Durst.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Angst, Verwirrtheit, Schwindel, Mundtrockenheit, Schlaflosig­keit, Schläfrigkeit.

Gelegentlich: Geschmacksstörungen, Koordinationsstörungen, anormale Träume, Denkstörungen, Agitiertheit, Amnesie, Ataxie, zirkumorale Parästhesien, ver­ringerte Reflexe, Wahn, Depersonalisierung, Depressionen, emotionale Labilität, Euphorie, Halluzinationen, Hyperästhesie, Hypo­kinesie, Myoklonien, Stupor

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: *Hypotonie, Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Asthma, *Hypoventilation, Pharyngitis, *Ateminsuffizienz.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit/Erbrechen.

Häufig: Obstipation, Dyspepsie.

Gelegentlich: Gewichtsabnahme, CheiIitis, Dysphagie, Aufstossen, Blähungen, Gingivitis, Zahnfleischbluten, verstärkte Salivation, intestinale Obstruktion, Ikterus, Mundulzera, Stomatitis, Zungenerkrankungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Juckreiz, Schwitzen.

Gelegentlich: Ausschlag, Urtikaria.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnverhaltung.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Asthenie, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Aufgetriebenes Abdomen, Bauchschmerzen, unfallbedingte Verletzungen, überlange Nachwirkungen, Unwohlsein.

Unbekannte Häufigkeit: Fieber.

* Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen aller Opioide sind Ateminsuffizienz (die potentiell zu Apnoe oder Atemstillstand führt), Kreislaufinsuffizienz, Hypotonie und Schock. Alle Patienten sollten hinsichtlich der Symptome einer Ateminsuffizienz überwacht werden.

Nach Markteinführung wurden in klinischen Studien und der Postmarketing Surveillance folgende zusätzlichen unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, Zungenödem, Lippenödem.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Bewusstseinsverlust, Schwindelgefühl, Krampfanfälle, Sedie­rung.

Gelegentlich: Koma, Sprachstörungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufigkeit nicht bekannt: Rachenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich: Ileus, Karies

Unbekannte Häufigkeit: Zahnverlust, Zahnfleischrückgang.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Reaktionen an der Applikationsstelle wie Zahnfleischbluten, Irritation, Schmerzen und Ulzeration.

Toleranz, physische und/oder psychische Abhängigkeit können sich bei wiederholter Verabreichung von Opioiden wie Fentanyl entwickeln.

Opioid-Entzugssymptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Angst, Schüttelfrost, Tremor und Schwitzen wurden mit transmukosalem Fentanyl beobachtet.

Bewusstlosigkeit und Atemstillstand wurden im Zusammenhang mit einer Überdosierung beobachtet.

Überdosierung

Es ist davon auszugehen, dass die Symptome einer Überdosis Fentanyl denen von intravenös gegebenem Fentanyl und anderen Opioiden entsprechen und eine Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen darstellen. Die schwer­wiegendsten unerwünschten Wirkungen sind dabei ein veränderter Bewusstseinszustand, Bewusstlosigkeit, Koma, Herz-Kreislauf-Versagen, Atem­depression, Atemnot und Atemstillstand, die tödlich enden können.

Zur unmittelbaren Behandlung einer Opioid-Überdosierung gehört die Entfernung der Actiq-Dosiereinheit mittels des Applikators, falls sie sich noch im Mund befindet. Es muss sichergestellt werden, dass die Atemwege frei sind. Der Patient muss körperlich und verbal stimuliert, seine Bewusstseinslage und der Zustand von Atmung und Kreislauf müssen beurteilt werden. Bei Bedarf muss mechanisch beatmet werden (assistierte Beatmung).

Zur Behandlung einer Überdosierung (versehentliches Verschlucken) bei Patienten, die noch nicht mit Opioiden vorbehandelt waren, ist ein intravenöser Zugang zu legen und je nach klinischer Indikation Naloxon oder andere Opioid-Antagonisten zu geben. Die durch die Überdosis verursachte Atemdepression kann länger andauern als die Wirkungen des Opioid-Antagonisten (z.B. liegt die Halbwertszeit von Naloxon im Bereich von 30 bis 81 Minuten), so dass eine wiederholte Gabe notwendig sein kann. Einzelheiten dazu sind in der Fach­information des jeweiligen Opioid-Antagonisten zu finden.

Zur Behandlung einer Überdosierung bei Patienten unter einer Opioid-Basis­therapie, sollte ein intravenöser Zugang gelegt werden. In einigen Fällen kann die wohlüberlegte Anwendung von Naloxon oder einem anderen Opioid-Antago­nisten angezeigt sein, dabei besteht aber das Risiko, ein akutes Entzugssyndrom auszulösen.

Obwohl nach Anwendung von Actiq kein Fall beobachtet wurde, bei dem ein die Atmung beeinträchtigender erhöhter Muskeltonus auftrat, besteht diese Möglich­keit nach Gabe von Fentanyl und anderen Opioiden. Wenn dieser Fall auftritt, sollte er durch mechanische Beatmung durch Gabe eines Opioid-Antagonisten und als letzte Alternative mit einem Muskelrelaxans behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02AB03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik/Klinische Wirksamkeit

Der reine Opioid-Agonist Fentanyl wirkt primär durch Wechselwirkung mit µ-Opioid-Rezeptoren im Gehirn, dem Rückenmark und der glatten Muskulatur. Der primäre Angriffspunkt der therapeutischen Wirkung ist das zentrale Nervensystem (ZNS). Die aus klinischer Sicht nützlichste pharmakologische Wirkung der Wechselwirkung von Fentanyl mit den µ-Opioid-Rezeptoren ist die Analgesie. Die analgetischen Wirkungen von Fentanyl hängen vom Blutspiegel des arzneilich wirksamen Bestandteils ab, wobei die Verzögerung des Übergangs in das ZNS und aus dem ZNS berücksichtigt werden muss (ein Prozess mit einer Halbwertszeit von 3-5 Minuten). Bei Patienten ohne Vorbehandlung mit Opioiden treten die analgetischen Wirkungen bei Blutspiegeln von 1 bis 2 ng/ml auf, während Blutspiegel von 10-20 ng/ml zu einer chirurgischen Anästhesie und starker Atemdepression führen würden.

Die sekundären pharmakologischen Wirkungen sind Atemdepression, Bradykardie, Hypothermie, Obstipation, Miosis, physische Abhängigkeit und Euphorie.

Bei Patienten mit chronischen Tumorschmerzen, die mit gleichbleibenden Dosen regelmässig angewendeter Opioide wirksam eingestellt sind, erreichte Actiq 15, 30, 45 und 60 Minuten nach der Anwendung eine signifikant stärkere Linderung der Durchbruchschmerzen als Placebo.

Sekundäre Wirkungen sind u.a. ein Anstieg des Tonus und eine Verminderung der Kontraktionen der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Trakts, was zu einer Verlängerung der Durchgangszeit im Magen-Darm-Trakt führt und für die Obstipation hervorrufenden Wirkungen der Opioide verantwortlich sein dürfte.

Während Opioide im Allgemeinen den Tonus der glatten Muskulatur des Harntrakts erhöhen, schwankt die Gesamtwirkung, wobei in einigen Fällen Harndrang und in anderen Fällen Schwierigkeiten beim Harnlassen ausgelöst werden.

Alle Opioid-µ-Rezeptor-Agonisten, einschliesslich Fentanyl, verursachen eine dosisabhängige Atemdepression. Das Risiko einer Atemdepression ist bei Schmerzpatienten und bei Patienten unter chronischer Opioidtherapie geringer, weil hier eine Toleranzentwicklung gegenüber Atemdepression und anderen Opioid-Wirkungen eintritt. Bei Personen ohne Toleranzentwicklung treten die stärksten Wirkungen auf den Respirationstrakt in der Regel 15 bis 30 Minuten nach der Anwendung von Actiq auf und können mehrere Stunden lang anhalten.

Die Erfahrung zur Anwendung von Actiq bei Kindern unter 16 Jahren ist begrenzt. In einer klinischen Studie wurden 15 Kinder (von 38) unter Opioid-Basistherapie und mit Durchbruchschmerzen, im Alter von 5 bis 15 Jahren, mit Actiq behandelt. Die Studie war zu klein, um Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe zu erlauben.

Pharmakokinetik

Allgemeine Einführung

Fentanyl ist stark lipophil und kann sehr rasch über die Mundschleimhaut und langsamer über den herkömmlichen gastrointestinalen Weg absorbiert werden. Es unterliegt einem First-pass-Metabolismus in der Leber und dem Darm. Die Metaboliten tragen nicht zu den therapeutischen Wirkungen des Fentanyls bei.

Absorption

Die Absorptionspharmakokinetik von Fentanyl aus Actiq besteht aus dem Zusammenspiel einer schnellen Absorption durch die Mundschleimhaut und einer langsameren Absorption von geschlucktem Fentanyl aus dem Magen-Darm-Trakt. Etwa 25% der Gesamtdosis werden schnell durch die Wangen­schleimhaut absorbiert. Die restlichen 75% der Gesamtdosis werden geschluckt und langsam aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Etwa 1/3 dieser Menge (25% der Gesamtdosis) wird nicht über einen First-pass-Effekt in der Leber oder im Darm eliminiert und wird systemisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu intravenös gegebenem Fentanyl beträgt etwa 50%, die sich gleichmässig zwischen schneller Absorption durch die Mundschleimhaut und langsamerer Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt verteilt. Die Cmax liegt nach Anwendung von Actiq (200 Mikrogramm bis 1600 Mikrogramm) zwischen 0,39 und 2,51 ng/ml. Die Tmax beträgt nach Anwendung einer Actiq-Dosiereinheit (Bereich 20-480 Minuten) zwischen 20 und 40 Minuten.

Distribution

Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Fentanyl zunächst schnell in Gehirn, Herz, Lunge, Nieren und Milz verteilt und dann langsamer in Muskeln und Fett umverteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Fentanyl beträgt 80-85%. Das wichtigste Bindungsprotein ist das saure alpha-1-Glykoprotein, aber auch Albumin und Lipoproteine tragen bis zu einem gewissen Mass dazu bei. Der freie Anteil von Fentanyl steigt bei Azidose. Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state (Vss) beträgt 4 l/kg.

Metabolismus

Fentanyl wird in der Leber und in der Darmschleimhaut über CYP3A4 zu Norfentanyl metabolisiert. In tierexperimentellen Studien ist Norfentanyl pharma­kologisch nicht aktiv. Über 90% der verabreichten Fentanyldosis wird durch Bio­transformation zu N-desalkylierten und hydroxy­lierten inaktiven Metaboliten eliminiert.

Elimination

Weniger als 7% der Dosis wird unverändert mit dem Harn ausgeschieden, und nur ca. 1% wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Harn ausgeschieden, während die fäkale Ausscheidung eine geringere Rolle spielt. Die Gesamtplasma­clearance von Fentanyl liegt bei 0,5 l/h/kg (Bereich 0,3-0,7 l/h/kg). Die terminale Eliminationshalbwertszeit nach Anwendung von Actiq beträgt ca. 7 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Dosisproportionalität über den Bereich der zur Verfügung stehenden Dosiereinheiten von Actiq (200 Mikrogramm bis 1600 Mikrogramm) wurde nachgewiesen.

Kinder

In einer klinischen Studie wurden 15 Kinder im Alter von 5 bis 15 Jahren unter Opioid-Basistherapie und mit Durchbruchschmerzen mit Actiq bei Dosierungen von 200 Mikrogramm bis 600 Mikrogramm behandelt. Die auf den untersuchten Konzentrationen basierenden AUC-Werte waren bei jüngeren Kindern doppelt so hoch wie bei Jugendlichen (5,25 versus 2,65 ng·h/ml) und viermal so hoch wie bei Erwachsenen (5,25 versus 1,20 ng·h/ml). Unter Berücksichtigung des Körpergewichts waren Clearance und Verteilungsvolumen in diesen Altersgruppen vergleichbar.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionstoxikologie

Studien zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen zeigten mit subkutaner Gabe von 100 oder 250 µg/kg keine Substanz-induzierten Missbil­dungen oder Entwicklungsstörungen bei Verabreichung während der Organo­genese.

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung an Ratten wurde bei hohen Dosierungen (300 µg/kg/Tag) ein durch die männlichen Tiere vermittelter Effekt beobachtet. Dieser Effekt stimmt mit den sedierenden Auswirkungen von Fentanyl im Tierversuch überein.

In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten war bei ausgeprägt maternal toxischen Dosierungen die Überlebensrate der Nachkommen signifikant herabgesetzt. Weitere Befunde nach Verabreichung von maternal toxischen Dosen waren bei F1-Jungtieren eine Verzögerung der physischen Entwicklung, der sensorischen Funktionen, der Reflexe und des Verhaltens. Diese Effekte könnten entweder indirekt durch ein verändertes Pflegeverhalten der Mutter und/oder eine verminderte Milchproduktion oder durch eine direkte Wirkung von Fentanyl auf die Jungtiere ausgelöst worden sein.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein onkogenes Potential (26-wöchiger alternativer Haut-Bioassay an Tg.AC transgenen Mäusen; 2-jährige Studie an Ratten mit subkutaner Applikation).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» be­zeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Das Arzneimittel muss jederzeit, d.h. vor und nach der Anwendung, ausserhalb der Reichweite und Sicht von Kindern aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Lutschtablette mit restlichem Wirkstoff sollten niemals weggeworfen oder verlegt werden. Gebrauchtes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57002 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2015.

Interne Versionsnummer: 7.3

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