Certican Tabl 0.25 Mg 6 X 10 Stk

Certican Tabl 0.25 Mg 6 X 10 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Everolimus.

Hilfsstoffe: Butylhydroxytoluolum (E321), excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 0.25, 0.5, 0.75 mg und 1 mg.

Dispergierbare Tabletten zu 0.1 und 0.25 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nieren- und Herztransplantation

Certican ist indiziert zur Prophylaxe von Organabstossungen bei erwachsenen Patienten mit kleinem bis mittlerem immunologischem Risiko, die ein allogenes Nieren- oder Herztransplantat erhalten haben. Bei Nieren- und Herztransplantationen soll Certican in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion in reduzierter Dosis und Kortikosteroiden verwendet werden. Ein kontinuierliches therapeutisches Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und Ciclosporin ist erforderlich.

Lebertransplantation

Certican in Kombination mit Tacrolimus und Kortikosteroiden ist indiziert zur Prophylaxe von Organabstossungen bei erwachsenen Patienten, die ein Lebertransplantat erhalten haben. Certican soll nicht früher als 30 Tage nach Transplantation unter gleichzeitiger Reduktion der Tacrolimus-Dosis eingesetzt werden. Ein kontinuierliches therapeutisches Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und Tacrolimus ist erforderlich.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Certican soll nur von Ärzten mit Erfahrung mit immunsuppressiven Therapien nach Organtransplantationen angeordnet und durchgeführt werden. Die Möglichkeit eines kontinuierlichen therapeutischen Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und weiterer relevanter Medikamente muss gegeben sein (s. «Überwachung der Therapie»).

Die Dosierung muss entsprechend der Blutspiegel, der Verträglichkeit, der individuellen klinischen Situation und bei Änderungen der Begleitmedikation angepasst werden. Dosisanpassungen sollen in Abhängigkeit des Talspiegels vier bis fünf Tage nach einer Dosisänderung erfolgen (s. «Überwachung der Therapie»).

Die 3 mg Dosierung ist kontraindiziert, da eine erhöhte Mortalität in verschiedenen Studien gezeigt wurde.

Die tägliche Dosis von Certican sollte immer oral in zwei getrennten Dosen (zweimal täglich) konsequent entweder mit oder ohne Essen verabreicht werden (s. «Pharmakokinetik»), gleichzeitig mit oraler Ciclosporin Mikroemulsion oder Tacrolimus (s. «Überwachung der Therapie»). Certican ist ausschliesslich peroral zu verwenden.

Certican Tabletten sollten ganz, d.h. unzerkleinert mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, stehen dispergierbare Tabletten zur Verfügung (s. «Hinweise für die Handhabung»).

Nieren- und Herztransplantation: Es wird eine Initialdosis von 0.75 mg zweimal täglich so bald als möglich nach der Operation empfohlen, wobei ein Talspiegel von 3-8 ng/ml anzustreben ist.

Lebertransplantation: Es wird eine Initialdosis von 1.0 mg zweimal täglich nicht früher als 30 Tage nach der Transplantation empfohlen, wobei ein Talspiegel von 3-8 ng/ml anzustreben ist.

Schwarze Patienten: Die Inzidenz von akuten, durch Biopsie bestätigten Abstossungsepisoden war bei schwarzen Patienten mit Nierentransplantation im Vergleich zu nichtschwarzen Patienten signifikant höher (s. «Pharmakokinetik»). Zurzeit lassen die limitierten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten keine spezifischen Empfehlungen für den Gebrauch von Everolimus bei schwarzen Patienten zu.

Kinder und Jugendliche: Es gibt keine entsprechenden Daten über den Gebrauch von Certican bei Kindern und Jugendlichen, um die Anwendung in diesen Altersgruppen zu unterstützen. Beschränkte Informationen sind aber für nierentransplantierte pädiatrische Patienten erhältlich (s. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre): Die klinische Erfahrung mit Patienten 65 Jahren ist limitiert. Es gibt aber keine augenfälligen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten ≥65–70 Jahren (s. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Es ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Der Everolimus-Talspiegel (C0) sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion genau überwacht werden (vgl. nächster Abschnitt «Überwachung der Therapie»). Für Patienten mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) soll die Dosis etwa auf zwei Drittel der Standard-Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) soll die Dosis etwa auf die Hälfte der Standard-Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) soll die Dosis mindestens auf die Hälfte der Standard-Dosis reduziert werden. Die weitere Dosistitration soll basierend auf dem therapeutischen Drug-Monitoring (Talspiegel) erfolgen.

Therapeutisches Drug-Monitoring, Überwachung der Therapie: Eine routinemässige Überwachung des therapeutischen Everolimus-Blutspiegels muss durchgeführt werden. Expositions-Wirksamkeits- und Expositions-Sicherheits-Analysen haben gezeigt, dass bei Patienten mit einem Everolimus-Talspiegel (C0) ≥3.0 ng/ml eine geringere Inzidenz von biopsiebestätigten akuten Abstossungen, sowohl bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen auftritt. Die obere Grenze des therapeutischen Bereichs darf 8.0 ng/ml nicht überschreiten, da erhöhte Spiegel mit einer erhöhten Immunsuppression und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, einschliesslich fataler Infektionen assoziiert sind. Expositionen über 12 ng/ml wurden nicht untersucht. Der für Everolimus empfohlene Bereich basiert auf einer validierten Bestimmungsmethode mittels Flüssigkeitschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie.

Die engmaschige Überwachung der Everolimus-Blutspiegel ist besonders wichtig für Patienten mit Leberfunktionsstörungen, bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4- und P-Glykoprotein-Induktoren oder -Inhibitoren, beim Wechsel der Formulierung und/oder wenn die Ciclosporin-Dosis reduziert wird (s. «Interaktionen»). Der Everolimus-Talspiegel (C0) kann nach Wechsel auf dispergierbare Tabletten tiefer liegen.

Die Dosistitration soll auf Bestimmungen der Talspiegel (C0) 4 bis 5 Tage nach vorhergehendem Wechsel der Dosierung basieren. Bei Leberinsuffizienz soll aufgrund der längeren Halbwertszeit von Everolimus die Dosisanpassung auf Basis von zwei konsekutiven Talspiegeln erfolgen. Aufgrund einer Interaktion mit CYP3A4 und Glykoprotein-P kann mit einer Reduktion der Ciclosporin-Dosis der Everolimus-Blutspiegel absinken (s. «Interaktionen»).

Orale Ciclosporin Dosierungsempfehlung bei Nierentransplantation

Certican sollte nicht über lange Zeit zusammen mit einer vollen Dosis Ciclosporin verwendet werden. Eine reduzierte Exposition mit Ciclosporin bei mit Certican behandelten Nieren­transplan­tations­patienten verbessert die Nierenfunktion.

Die Behandlung mit Certican zusammen mit einer reduzierten Dosis Ciclosporin und Steroiden sollte unmittelbar nach der Transplantation eingeleitet werden. Certican sollte nicht zusammen mit einer vollen Dosis Ciclosporin angewendet werden. In der Studie A2309 betrug die mittlere Anfangsdosis von Ciclosporin 5,21±2,72 mg/kg/Tag. Die Dosis wurde dann angepasst an die empfohlene Ciclosporin Ziel-Blutspiegel (siehe Tabelle) und schrittweise derart vermindert, dass im Monat 12 die mittlere Dosis 1,49±0,68 mg/kg/Tag und die mittlere Ciclosporin Tal-Blutspiegel 55±38 ng/ml betrugen.

Nierentransplantation: Empfohlener Talblutspiegelbereich für Ciclosporin bei Patienten unter Certican

Monat 1Monate 2-3Monate 4-5Monate 6-12
Ciclosporin C0 (ng/ml)100-20075-15050-10025-50

(Gemessene Blutspiegel, s. «Klinische Wirksamkeit»)

Sollte eine Reduktion der Ciclosporin-Exposition zu Anzeichen einer Abstossung führen, muss eine Weiterführung der Behandlung mit Certican neu überprüft werden.

Vor der Reduktion von Ciclosporin muss sichergestellt werden, dass der Steady-State Everolimus-Talspiegel (C0) ≥3 ng/ml beträgt.

Für die Langzeittherapie (d. h. mehr als 12 Monate) gibt es limitierte Daten bezüglich Certican-Dosierungen mit Ciclosporin-Talspiegeln (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unterhalb von 350 ng/ml.

Orale Ciclosporin Dosierungsempfehlung bei Herztransplantation

In der Erhaltungsphase sollte bei Herztransplantationspatienten mit Nierendysfunktion die Ciclosporin-Dosis so weit wie möglich reduziert werden, beginnend einen Monat nach der Transplantation, um die Nierenfunktion zu verbessern (vgl. nachfolgende Tabelle). Für Herztransplantationspatienten sollte die Ciclosporin-Dosis auf die in nachfolgender Tabelle erwähnten Talspiegel-Konzentrationen eingestellt werden.

Herztransplantation: Empfohlene Talspiegel für Ciclosporin bei Patienten unter Certican

Monat 1Monat 2Monate 3-4Monate 5-6Monate 7-12
Ciclosporin C0 (ng/ml)200-350150-250100-20075-15050-100

(Gemessene Blutspiegel, s. «Klinische Wirksamkeit»)

Nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten wird empfohlen, die reduzierten Ciclosporin-Talspiegel (C0) von 50-100 ng/ml in Kombination mit Certican beizubehalten. Es gibt jedoch derzeit nur begrenzte Daten bei Herztransplantationspatienten, die nach 12 Monaten mit diesem Therapieschema weiterbehandelt wurden.

Die Ciclosporin-Spiegel müssen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass sie sich im empfohlenen Bereich befinden, und um das Risiko einer Nephrotoxizität zu reduzieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten, bei denen ein anhaltendes Abstossungsrisiko eine Einstellung auf die reduzierten Cyclosporinblutspiegel verhindert, besteht das Risiko erhöhter Nierentoxizität. In diesen Fällen sollte die Fortsetzung der Therapie mit Certican im Hinblick auf andere Therapiemöglichkeiten überdacht werden.

Vor der Reduktion der Ciclosporin-Dosis muss sichergestellt werden, dass der Steady-State Everolimus- Talspiegel (C0) ≥3 ng/ml beträgt.

Tacrolimus Dosierungsempfehlung bei Lebertransplantation

Certican darf nicht vor einem Monat nach Transplantation eingesetzt werden. Mit Erreichen der Certican-Talspiegel von 3-8 ng/ml muss die Exposition von Tacrolimus auf Talspiegel zwischen 3-5 ng/ml reduziert werden, um die Tacrolimus-bedingte Nierentoxizität zu vermindern. Certican wurde nicht zusammen mit Tacrolimus in voller Dosierung untersucht. Die Talspiegel von Everolimus und Tacrolimus müssen engmaschig übwerwacht werden. Es werden Kontrollen jeweils 4-5 Tage nach einer Dosisanpassung empfohlen.

Kontraindikationen

Certican ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Hypersensitivität auf Everolimus, Sirolimus oder einen der Hilfsstoffe.

Eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin ist bei der Indikation Herztransplantation kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunsuppression

Die Daten zur Anwendung von Certican ohne Calcineurin-Inhibitor (CNI; Ciclosporin oder Tacrolimus) sind limitiert. Ein erhöhtes Risiko für akute Abstossung wurde bei Patienten beobachtet, welche die Verabreichung von CNI abbrachen, im Vergleich zu denen, welche die Verabreichung von CNI weiterführten.

Certican wurde in klinischen Studien zusammen mit Ciclosporin Mikroemulsion, oder mit Tacrolimus, Basiliximab und Kortikosteroiden verabreicht. Certican in Kombination mit anderen als den oben genannten immunosuppressiven Wirkstoffen wurde bis jetzt nicht genauer untersucht.

Certican wurde bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko nicht genauer untersucht. Nierentransplantatempfänger wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen im Falle einer kalten Ischämiezeit von >40 h, bei T-Zell Cross Match positiven Transplantaten und bei Empfängern von Donor-spezifischen Transfusionen. Bei den Studien zur Herztransplantation wurden Patienten mit Panel Reactive Antibody (PRA) >20% ausgeschlossen. Patienten denen mehrere solide Organe transplantiert wurden (inklusive mehr als eine Niere) oder die vorhergehend Organe transplantiert bekommen haben, sowie Empfänger von A-B-O-inkompatiblen Organen wurden bei beiden Indikationen ausgeschlossen. Das immunologische Risiko wurde als klein bis mittel betrachtet bei Patienten, die nicht nach diesen Kriterien ausgeschlossen wurden.

Herztransplantation: Kontraindikation mit einer Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin

Eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin bei gleichzeitiger Anwendung des Certican/Ciclosporin/Steroid-Therapieschemas ist kontraindiziert. In einer klinischen Studie bei Herztransplantationsempfängern (Studie A2310, s. «Eigenschaften/Wirkungen») wurde in der Subgruppe der Patienten, die eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin erhalten hatten, in den ersten 3 Monaten nach Transplantation eine deutlich erhöhte Mortalität und eine erhöhte Inzidenz schwerwiegender Infektionen unter Everolimus im Vergleich zu der aktiven Kontrollgruppe unter Mycophenolat Mofetil beobachtet. Die erhöhte Mortalität wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die vor der Transplantation hospitalisiert waren und ein Herzunterstützungssystem (VAD, ventricular assistance device) benötigten (EVR Todesfälle 5/9 (55.6%) vs. Mycophenolat 1/14 (7.1%)). Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR <40 ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).

Schwere und opportunistische Infektionen

Patienten unter einer Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln, einschliesslich Certican, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Infektionen, speziell mit opportunistischen Erregern (Bakterien, Pilze, Viren, Protozoen). Fälle von fatalen Infektionen und Sepsis wurden bei Patienten unter Certican beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Zu den opportunistischen Erkrankungen, für die immunsupprimierte Patienten empfänglich sein können, gehören Polyomavirus-Infektionen einschliesslich der BK-Virus-assoziierten Nephropathie, die zum Verlust des Nierentransplantats führen kann, sowie der potentiell tödlich verlaufenden JC-Virus-assoziierten progressiven multifokalen Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen, die oft in Beziehung zur immunsuppressiven Gesamtbelastung stehen, sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden.

In klinischen Studien mit Certican wurde eine antimikrobielle Prophylaxe gegenüber von Pneumocystis jiroveci (carinii) Pneumonien und von Cytomegaloviren (CMV) nach Transplantation empfohlen. Dies trifft speziell für Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen zu.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird die engmaschige Überwachung der Talspiegel (C0) und eine Anpassung der Dosis von Everolimus empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Interaktion mit starken CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren

Die Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) und ‑Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) wird nicht empfohlen, ausser wenn der Nutzen das Risiko übersteigt.

Die Überwachung der Talspiegel (C0) von Everolimus wird empfohlen, wenn immer Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 gleichzeitig verabreicht oder abgesetzt werden (s. «Interaktionen»).

Lymphome und andere bösartige Tumore

Patienten, die unter Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln stehen (inklusive Certican) haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome oder andere, bösartige Tumoren, speziell der Haut, zu entwickeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das absolute Risiko scheint eher in einem Zusammenhang mit der Dauer und Intensität der Immunosuppression zu stehen, als mit einem speziellen Arzneimittel. Die Patienten sollten regelmässig auf Hautneoplasien untersucht werden, und sind darauf hinzuweisen, UV-Licht und Sonnenbestrahlung zu meiden, sowie entsprechende Sonnenschutzmassnahmen zu treffen.

Hyperlipidämie

Bei Transplantationspatienten kann die Anwendung von Certican in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion oder Tacrolimus zu einem Anstieg des Serumcholesterins und der Triglyzeride führen, die eine Behandlung nötig machen können. Patienten, die Certican erhalten, sollten bezüglich Hyperlipidämie beobachtet und, falls nötig, mit Lipidsenkern und einer entsprechenden Diät behandelt werden (s. «Interaktionen»). Vor Beginn einer immunsuppressiven Behandlung mit Certican sollte bei Patienten mit bestehender Hyperlipidämie das Risiko gegen den Nutzen abgewogen werden. Ebenso sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer anhaltenden Certican-Behandlung bei Patienten mit schwerer, refraktärer Hyperlipidämie reevaluiert werden.

Patienten, welche HMG-CoA-Reduktasehemmer und/oder Fibrate erhalten, sollten bezüglich Auftreten einer Rhabdomyolyse und anderer möglicher unerwünschter Wirkungen beobachtet werden, wie sie in den entsprechenden Arzneimittel-Fachinformationen beschrieben werden (s. «Interaktionen»).

Angioödem

Häufig hat die gleichzeitige Verabreichung von Certican und ACE-Hemmern zu Angioödem geführt (s. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Nephrotoxizität

Bei Nieren- und Herztransplantationen erhöht Certican in Kombination mit Ciclosporin in voller Dosis das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung. Um Nierenfunktionsstörungen zu vermeiden, sind bei Verabreichung in Kombination mit Certican reduzierte Dosen von Ciclosporin erforderlich. Eine angemessene Anpassung der immunosuppressiven Therapie, vor allem die Reduktion der Ciclosporin-Dosis, sollte bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin in Betracht gezogen werden.

In einer Lebertransplantationsstudie führte die Verabreichung von Certican in Kombination mit einer reduzierten Tacrolimus-Exposition zu keiner Verschlechterung der Nierenfunktion.

Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion wird für alle Patienten empfohlen. Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln geboten, von welchen bekannt ist, dass sie einen schädlichen Effekt auf die Nierenfunktion haben.

Proteinurie

Die Anwendung von Certican mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) bei De-novo-Transplantatempfängern wurde mit verstärkter Proteinurie in Verbindung gebracht. Das Risiko vergrössert sich bei höherem Everolimus-Blutspiegel.

Bei Nierentransplantationspatienten, die unter einer immunsuppressiven Erhaltungstherapie mit CNI eine leichte Proteinurie entwickelt hatten, wurde über Fälle von Verschlechterungen der Proteinurie berichtet, nachdem der CNI durch Certican ersetzt wurde. Diese war nach Absetzen von Certican und Wiederaufnahme der CNI-Therapie reversibel. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung von CNI auf Certican bei diesen Patienten wurde nicht gezeigt.

Patienten, die Certican erhalten, sollten hinsichtlich einer Proteinurie überwacht werden.

Thrombose des Nierentransplantats

Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Thrombose der Nierenarterie oder der Nierenvene, die zu Transplantatverlust führte, wurde hauptsächlich in den ersten 30 Tagen nach der Transplantation festgestellt.

Komplikationen der Wundheilung

Wie andere mTOR-Inhibitoren kann Certican die Wundheilung beeinträchtigen und dadurch das Auftreten von Post-Transplantationskomplikationen wie Wunddehiszenz, Flüssigkeitsansammlungen und Wundinfektionen erhöhen, die zusätzliche chirurgische Interventionen erfordern können. Die Lymphocele ist die am häufigsten auftretende Komplikation bei Nierentransplantatempfängern und neigt zu einem häufigeren Auftreten bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index.

Perikard- und Pleuraergüsse

Bei Herztransplantatempfängern ist die Häufigkeit von Perikard- und Pleuraergüssen erhöht und tritt meistens innerhalb von 30 Tagen auf (über 75% der Fälle).

Thrombotisch-mikroangiopathische Erkrankungen

Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) kann das Risiko für CNI-induzierte thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom erhöhen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Bei Patienten, die Rapamycine oder ihre Derivate, inkl. Certican, erhielten, sind Fälle von interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten, die eine intraparenchymale Lungenentzündung (Pneumonitis) und/oder Fibrose nicht-infektiöser Ätiologie miteinschliessen; manche verliefen letal. Eine interstitielle Lungenerkrankung sollte als Diagnose in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Symptomen einer infektiösen Pneumonie, die auf eine Antibiotika-Behandlung nicht ansprechen und bei denen infektiöse, neoplastische und andere nicht-arzneimittelbedingte Ursachen mittels entsprechenden Abklärungen ausgeschlossen wurden. Meist heilt diese nach Absetzen von Certican und/oder mit einer Behandlung mit Glukokortikoiden wieder ab. Es sind jedoch auch tödliche Fälle aufgetreten.

Neu auftretender Diabetes mellitus

Es wurde gezeigt, dass Certican das Risiko für neu auftretenden Diabetes mellitus nach einer Transplantation erhöht. Bei Patienten, die mit Certican behandelt werden, sollten die Blutglukosekonzentrationen engmaschig überwacht werden.

Männliche Infertilität

Es gibt Literaturberichte über reversible Azoospermie und Oligospermie bei Patienten, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden. Präklinische Toxikologiestudien haben gezeigt, dass Everolimus die Spermatogenese reduzieren kann. Männliche Infertilität muss als potentielles Risiko bei einer Langzeittherapie mit Certican betrachtet werden.

Stoffwechselstörungen/Unverträglichkeit der Excipientien

Patienten die an seltenen, vererbten Störungen wie Galactose-Intoleranz, schwere Lactase-Defizienz oder Glucose-Galactose-Malabsorption leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Impfungen:

Immunosuppressiva können die Reaktion auf eine Impfung beeinträchtigen und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist zu vermeiden.

Interaktionen

Everolimus wird zur Hauptsache in der Leber und, zu einem gewissen Anteil, in der Darmwand von CYP3A4 metabolisiert. Es ist auch ein Substrat für die «multidrug» Efflux-Pumpe, P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von systemisch aufgenommenem Everolimus durch Arzneimittel beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken.

Beobachtete Interaktionen, aufgrund derer die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird:

Rifampicin (CYP3A4-Induktor): Eine Vorbehandlung von gesunden Teilnehmern mit mehreren Dosen Rifampicin gefolgt von einer Einzeldosis Certican erhöhte die Clearance von Everolimus nahezu dreifach, und verringerte Cmax um 58% und die AUC um 63%. Eine Kombination mit Rifampicin wird nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Ketoconazol, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 3.9-fach und die AUC 15-fach (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erwartete Interaktionen, aufgrund derer die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird:

Starke CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren: Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder –Induktoren wird nicht empfohlen (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir und/oder Rifampicin, Rifabutin) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beobachtete Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind:

Interaktionen, die die Anwendung von Certican beeinflussen:

Ciclosporin (CYP3A4/PgP-Inhibitor): Die Bioverfügbarkeit von Everolimus war bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin signifikant erhöht. In einer Einzeldosis-Studie mit gesunden Teilnehmern, erhöhte Ciclosporin Mikroemulsion (Sandimmun Neoral) die AUC von Everolimus um 168% (Bereich 46% bis 365%) und Cmax um 82% (Bereich 25% bis 158%), im Vergleich zur Verabreichung von Everolimus allein. Bei einer Veränderung der Ciclosporin-Dosis kann eine Anpassung der Everolimus-Dosis notwendig werden (s. «Überwachung der Therapie»).

Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Erythromycin, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2-fach und die AUC 4,4-fach.

Verapamil (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Verapamil, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2,3-fach und die AUC 3,5-fach.

Interaktionen, die die Wirkung anderer Medikamente beeinflussen:

Ciclosporin (CYP3A4/PgP-Inhibitor): Wird Ciclosporin Mikroemulsion zusammen mit Certican angewendet, kann eine leichte Dosisreduktion von Ciclosporin (9-20%) notwendig werden, um die empfohlenen Ciclosporin Talspiegel (C0) zu erreichen.

Octreotid: Gleichzeitige Verabreichung von Everolimus mit Octreotid Depot erhöhte Cmin von Octreotid 1,47-fach (Quotient der geometrischen Mittel Everolimus/Placebo).

Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (PgP-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung einzelner Dosen von Certican und Atorvastatin oder Pravastatin hatte bei gesunden Studienteilnehmern weder einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Pravastatin und Everolimus, noch auf die gesamt HMG-CoA-Reduktase-Bioreaktivität im Plasma. Diese Resultate können jedoch nicht auf andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren extrapoliert werden.

Patienten sollten auf die Entwicklung von Rhabdomyolyse, sowie auf die Entwicklung anderer unerwünschten Wirkungen hin überwacht werden, wie sie in den Arzneimittel-Fachinformationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beschrieben werden.

Midazolam (CYP3A4A-Substrat)

In einer Crossover-Interaktionsstudie erhielten 25 gesunde Teilnehmer eine einzelne orale Dosis von 4 mg Midazolam in Phase 1. In Phase 2 erhielten sie Everolimus 10 mg einmal täglich während 5 Tagen und eine einzelne Dosis von 4 mg Midazolam zusammen mit der letzten Dosis von Everolimus. Die Cmax von Midazolam erhöhte sich um das 1,25-fache (90% KI 1,14–1,37) und die AUCinf erhöhte sich um das 1,30-fache (1,22–1,39). Die Halbwertszeit von Midazolam blieb unverändert. Diese Studie deutet darauf hin, dass Everolimus ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 ist.

Erwartete Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind:

Mässige CYP3A4-Induktoren: Mässige Induktoren von CYP3A4 können die Metabolisierung von Everolimus erhöhen und den Blutspiegel von Everolimus senken (z.B. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin), Phenobarbital, Phenytoin, Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin)).

Mässige CYP3A4-Inhibitoren: Mässige Inhibitoren von CYP3A4 können den Blutspiegel von Everolimus erhöhen (z.B. Antimykotika: Fluconazol; Makrolid-Antibiotika: Erythromycin; Kalzium-Kanal-Blocker: Verapamil, Nicardipin, Diltiazem; Protease-Inhibitoren: Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Amprenavir).

Inhibitoren von PgP: PgP-Inhibitoren können den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen verringern und die Everolimus-Blutkonzentration erhöhen.

CYP3A4- und CYP2D6-Substrate: In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitor, der die Konzentration von Arzneimitteln, welche durch diese Enzyme eliminiert werden potentiell erhöht. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Everolimus mit CYP3A4- und CYP2D6-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster Vorsicht geboten. Alle in vivo Interaktions-Studien sind ohne gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin durchgeführt worden.

ACE-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und ACE-Hemmern kann das Risiko von Angioödem erhöhen.

Impfungen: Immunosuppressiva können die Reaktion auf eine Impfung beeinträchtigen und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nahrungsmittel: Grapefruit und Grapefruitsaft beeinträchtigen die Cytochrom-P450- und PgP-Aktivität und sollten deshalb vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine Daten zur Verwendung von Certican während der Schwangerschaft. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Effekte gezeigt (inklusive Embryo-/Foetotoxizität, s. «Präklinik»). Das mögliche Risiko für Menschen ist unbekannt. Certican sollte nur an Schwangere abgegeben werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus überwiegt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Certican zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden und zwar bis 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung.

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird, aber bei Untersuchungen an Tieren ging Everolimus und/oder Metaboliten davon leicht in die Milch laktierender Ratten über. Aus diesem Grund sollten Frauen, die mit Certican behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Certican in Kombination mit Ciclosporin wurde in fünf Studien bei De-novo-Nierentransplantatempfängern mit insgesamt 2497 Patienten (einschliesslich zweier Studien, die keine Kontrollgruppe ohne Certican hatten) sowie drei Studien bei De-novo-Herztransplantatempfängern mit insgesamt 1531 Patienten (ITT Populationen) untersucht. (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zudem wurde Certican in Kombination mit Tacrolimus in einer Studie mit 719 Empfängern eines Lebertransplantats untersucht (ITT-Population, s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Häufigkeiten der nachstehend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen stammen aus der Analyse der 12-Monats-Inzidenzen von Ereignissen, die in multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien von Certican in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) und Kortikosteroiden bei Transplantatempfängern auftraten Alle Studien enthielten CNI-basierte Standardtherapiearme ohne Certican.

Die nachstehende Auflistung enthält mögliche oder wahrscheinliche unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Certican, die in klinischen Studien der Phase III aufgetreten sind. Wenn nicht anders dargestellt, wurden diese unerwünschten Wirkungen identifiziert durch eine erhöhte Inzidenz in den Phase-III-Studien beim Vergleich von Certican-behandelten Patienten mit Patienten unter Standard-Behandlungsschema ohne Certican, oder durch dieselbe Inzidenz, falls das Ereignis als eine unerwünschte Wirkung des Komparators bekannt ist (MPA bei Nieren- und Herztransplantationsstudien). Sofern nicht anders dargestellt, gilt das Nebenwirkungsprofil über alle Transplantationsindikationen hinweg. Sie wurden entsprechend den «MedDRA standard organ classes» zusammengestellt.

Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt, welche definiert ist als: «sehr häufig»: >1/10; «häufig»: >1/100, <1/10; «gelegentlich»: >1/1'000, <1/100; «selten»: >1/10'000, <1/1'000; «sehr selten»: <1/10'000.

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen durch Viren, Bakterien oder Pilze (63.1%), Infektionen der oberen Atemwege (24.8%), Harnwegsinfektion (24.8%; häufig bei Herz- und Lebertransplantation), Infektionen der unteren Atemwege inkl. Pneumonie (12.9%; häufig bei Nieren- und Lebertransplantation).

Häufig: Sepsis, Wundinfektionen.

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Schwere und opportunistische Infektionen)

Neoplasmen

Häufig: maligne oder unspezifizierte Tumoren, Hauttumoren.

Gelegentlich: Lymphome, lymphoproliferative Erkrankungen.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Anämie (41.9%), Leukopenie (15.8%), Thrombozytopenie (11.1%).

Häufig: Pancytopenie, thrombotisch-mikroangiopathische Erkrankungen (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotische Mikroangiopathie).

Endokrine Störungen

Gelegentlich: männlicher Hypogonadismus (Testosteron vermindert, FSH und LH erhöht).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperlipidämie (Cholesterol und Triglyceride) (52.2%), Induktion eines Diabetes mellitus (21.2%), Hypokalämie (12.9%).

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (26.9%), Angst (15.1%).

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (28.0%).

Herz

Sehr häufig: perikardialer Erguss (bei Herztransplantation) (39.8%).

Häufig: Tachykardie.

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (46.2%), venöse Thromboembolien (12.2%).

Häufig: Lymphozele (bei Nieren- und Herztransplantation), Thrombose des Nierentransplantats, Epistaxis.

Selten: Leukozytoklastische Vaskulitis*.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Pleuraerguss (25.4%; häufig bei Nieren- und Lebertransplantation), Husten (20.4%; häufig bei Nieren- und Lebertransplantation), Dyspnoe (16.8%; häufig bei Nieren- und Lebertransplantation).

Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung.

Selten: pulmonale Alveolarproteinose*.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (29.6%), Diarrhoe (19.2%), Bauchschmerzen (18.4%), Erbrechen (14.6%).

Häufig: Schmerzen im Oropharynx, Pankreatitis, Stomatitis/Mundulcera.

Leber und Galle

Gelegentlich: Hepatitis, Gelbsucht.

Haut

Häufig: Akne, Rash.

Selten: Erythrodermia*.

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgie, Myalgie.

Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie, Tubulusnekrose (bei Nierentransplantation), Niereninsuffizienz hauptsächlich in Kombination mit der vollen Dosis des Calcineurin-Inhibitors Ciclosporin.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Erektile Dysfunktion.

Generelle Störungen

Sehr häufig: periphere Ödeme (44.9%), verschlechterte Wundheilung (32.5%), Fieber (18.6%), Schmerzen (15.4%).

Häufig: Narbenhernien, Angioödem, vorwiegend im Bereich der Zunge und des Pharynx v.a. unter ACE-Hemmern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Untersuchungen

Häufig: abnormaler Leberfunktionstest (Gamma-GT, AST, ALT erhöht).

* Post-Marketing Berichte

In kontrollierten klinischen Studien, bei denen insgesamt 3256 Patienten unter Certican in Kombination mit anderen Immunosuppressiva mindestens 1 Jahr überwacht wurden, entwickelten insgesamt 3.1% bösartige Tumore (1.0% bösartige Hauttumore und 0.6% Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen).

Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen kann von der immunsuppressiven Behandlung abhängen. In den Studien, in denen Certican mit Ciclosporin kombiniert wurde, wurden Erhöhungen des Serumkreatinins bei Patienten mit Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion öfter beobachtet als bei den Kontroll-Patienten. Die gesamte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen war bei der reduzierten Dosis von Ciclosporin Mikroemulsion kleiner (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

In klinischen Studien führte das zurzeit empfohlene dosisreduzierte Ciclosporin-Certican Dosierungsschema zu einer besseren Nierenfunktion im Vergleich zu derjenigen, die in früheren Studien beobachtet wurde, in welchen Certican mit der vollen Dosis Ciclosporin kombiniert wurde. Ansonsten war das Nebenwirkungsprofil wie oben aufgeführt, ungefähr ähnlich, ungeachtet ob ein Dosierungsschema mit einer vollen oder reduzierten Dosis Ciclosporin verabreicht wurde.

Überdosierung

Berichte zur Überdosierung beim Menschen sind sehr beschränkt. Es existiert ein einzelner Bericht über eine unbeabsichtigte Einnahme von 1.5 mg Everolimus durch ein zweijähriges Kind, aber es wurde keine schädliche Wirkung beobachtet. Einzelne Dosen von bis zu 25 mg wurden mit akzeptabler akuter Verträglichkeit an Transplantationspatienten verabreicht.

In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Massnahmen getroffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA18

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Everolimus, ein Proliferations-Signal-Inhibitor, erreicht seinen immunosuppressiven Effekt durch die Blockierung der antigenaktivierten T-Zell-Proliferation und damit der klonalen Ausbreitung, welche durch T-Zell-spezifische Interleukine wie z.B. Interleukin-2 und Interleukin-15 bewirkt wird. Everolimus hemmt einen intrazellulären Signalstrom, der normalerweise zu einer Proliferation führt, ausgelöst durch die Bindung von Wachstumsfaktoren dieser T-Zellen an die entsprechenden Rezeptoren. Die Blockierung dieses Signals durch Everolimus führt zu einem Anhalten des Zellzyklus in der G1-Phase.

Auf molekularer Ebene bildet Everolimus einen Komplex mit dem cytoplasmatischen Protein FKBP-12. In Anwesenheit von Everolimus ist die Wachstumsfaktor-stimulierte Phosphorylierung der p70-S6-Kinase gehemmt. Die Steuerung der p70-S6-Kinasephosphorylierung durch FRAP (auch m-TOR genannt) legt nahe, dass der Everolimus-FKBP-12-Komplex an FRAP bindet und mit dessen Funktion interferiert. FRAP ist ein Schlüsselregulatorprotein welches den Zellmetabolismus, das Wachstum und die Proliferation steuert. Das Ausschalten der FRAP-Funktion erklärt daher den Stillstand im Zellzyklus, der durch Everolimus hervorgerufen wird.

Everolimus wirkt damit auf einem anderen Weg als Ciclosporin. In präklinischen Modellen der Allotransplantation war die Kombination von Everolimus und Ciclosporin wirksamer als jeder der beiden Wirkstoffe alleine.

Der Effekt von Everolimus ist nicht auf T-Zellen beschränkt. Everolimus hemmt allgemein die von Wachstumsfaktoren abhängige Proliferation von hämatopoietischen und nicht-hämatopoietischen Zellen, wie z.B. die glatten vaskulären Muskelzellen. Durch Wachstumsfaktoren gesteuerte Proliferation von glatten vaskulären Muskelzellen, ausgelöst durch die Verletzung von Endothelzellen, gefolgt von einer Neointimabildung, spielt eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der chronischen Abstossung. Präklinische Experimente mit Everolimus bei Ratten haben eine Hemmung der Neointimabildung in einem Aortaallotransplantationsmodell gezeigt.

Klinische Wirksamkeit

Nierentransplantation:

Die Wirksamkeit von Certican in festgesetzter Dosis von 1.5 mg/d, in Kombination mit Standarddosen Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden wurde in zwei Phase III de novo Nierentransplantationsstudien (B201 und B251) untersucht. Zweimal täglich 1 g Mycophenolatmofetil (MMF) wurde als Vergleich herangezogen. Die folgenden zusammengesetzten primären Endpunkte wurden untersucht: Versagen der Wirksamkeit (biopsiebestätigte akute Abstossung, Verlust des Transplantats, Tod oder «lost to follow-up») nach 6 Monaten und Verlust des Transplantats, Tod oder «lost to follow-up» nach 12 Monaten. In diesen Studien war Certican generell nicht schlechter als MMF. Die Inzidenz von biopsiebestätigten Abstossungen nach 6 Monaten war in der B201 Studie 21.6% und 23.5% für Certican 1.5 mg/d und in der MMF-Gruppe. In der B251 Studie waren die Inzidenzen 17.1%und 23.5% für Certican 1.5 mg/d und in der MMF-Gruppe.

Eine reduzierte Transplantatfunktion mit einer Erhöhung des Serumkreatinins wurde öfter in Patienten beobachtet, welche Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion erhielten, als in Patienten der MMF-Gruppe. Dieser Effekt legt eine Erhöhung der Nephrotoxozität von Ciclosporin durch Certican nahe. Analysen der Arzneimittelkonzentrationen bzw. der Pharmakodynamik ergaben, dass unter einer reduzierten Exposition von Ciclosporin die Nierenfunktion verbessert werden konnte und dabei die Wirksamkeit erhalten blieb, solange der Minimal-Zielblutspiegel von Everolimus über 3 ng/ml gehalten wurde. Diese Annahme wurde nachträglich in zwei weiteren Phase III Studien (A2306 and A2307, die 237 bzw. 256 Patienten umfassten) bestätigt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Certican 1.5 mg/d (Initialdosierung, gefolgt von einer Dosierung basierend auf dem Ziel-Tal-Spiegel (C0) von ≥3 ng/ml) in Kombination mit einer reduzierten Exposition von Ciclosporin wurde untersucht. In beiden Studien wurde die Nierenfunktion verbessert, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Diese Studien enthielten jedoch keinen Vergleichsarm ohne Certican.

In einer multizentrischen randomisierten kontrollierten Open-Label-Studie der Phase III, A2309, wurden De-novo-Nierentransplantatempfänger mit Certican 1.5 mg/d über 12 Monate behandelt. Certican wurde einerseits mit Ciclosporin in reduzierter Dosis oder mit einem Standardtherapieschema bestehend aus Natrium-Mycophenolat (MPA) + Ciclosporin kombiniert. Alle Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit Basiliximab vor der Transplantation und an Tag 4 nach der Transplantation. Steroide wurden an 99% der Patienten verabreicht.

Die Resultate, die mit dem Certican-Dosierungsschema (= empfohlene Dosierung – siehe «Dosierung/Anwendung») sowie mit der Kontrollbehandlung beobachtet wurden, sind untenstehend zusammengefasst.

Die Initialdosierung betrug in der Certican-Gruppe 1.5 mg/d. Sie wurde auf zwei Dosen täglich verteilt. Ab Tag 5 wurde die Dosis zur Aufrechterhaltung von Ziel-Tal-Spiegeln von Everolimus von 3-8 ng/ml modifiziert. Die Dosierung von Natrium-Mycophenolat betrug 1.44 g/d. Die Ciclosporin-Dosen wurden zur Aufrechterhaltung der in Tabelle 1 angegebenen Minimal-Zielblutspiegel angepasst. Die gemessenen Werte der Blutkonzentrationen von Everolimus und Ciclosporin (C0 und C2) sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 1: Studie A2309: Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel C0 (ng/ml)

Monat 1Monate 2-3Monate 4-5Monate 6-12
Certican-Gruppe100-20075-15050-10025-50
MPA-Gruppe200-300100-250100-250100-250

Tabelle 2: Studie A2309: gemessene Talspiegel von Ciclosporin und Everolimus (ng/ml)

Certican-Gruppe (niedrige Ciclosporin-Dosierung)MPA (Standard-Ciclosporin-Dosierung)
Certican 1.5 mgMycophenolsäure 1.44 g

Ciclosporin

C0-Spiegel

C2-Spiegel

C0-Spiegel

C2-Spiegel

Tag 7195 ± 106847 ± 412239 ± 130934 ± 438
Monat 1173 ± 84770 ± 364250 ± 119992 ± 482
Monat 3122 ± 53580 ± 322182 ± 65821 ± 273
Monat 688 ± 55408 ± 226163 ± 103751 ± 269
Monat 955± 24319 ± 172149 ± 69648 ± 265
Monat 1255 ± 38291 ± 155137 ± 55587± 241

Everolimus

(Ziel-C0 3-8)

Tag 74.5 ± 2.3-
Monat 15.3 ± 2.2-
Monat 36.0 ± 2.7-
Monat 65.3 ± 1.9-
Monat 95.3 ± 1.9-
Monat 125.3 ± 2.3-

Werte sind Mittelwerte ± SD der gemessenen Werte; C0 = Talspiegel, C2 = Wert 2 Stunden nach der Verabreichung

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine zusammengesetzte Variable des Therapieversagens (Biopsie verifizierte akute Abstossung, Transplantatverlust, Tod oder fehlende Nachbeobachtung). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Studie A2309: zusammengesetzte und einzelne Wirksamkeitsendpunkte nach 6 und 12 Monaten (Inzidenz in der ITT-Population)

Certican 1.5 mgN= 277% (n)MPA 1.44 gN= 277% (n)
6 Mon12 Mon6 Mon12 Mon
Zusammengesetzter Endpunkt (1°Kriterium)19.1 (53)25.3 (70)18.8 (52)24.2 (67)
Differenz % (Certican – MPA)95% CI0.4%(-6.2, 6.9)1.1%(-6.1, 8.3)----

Einzelendpunkte (2°Kriterien)

Behandelte BPAR10.8 (30)16.2 (45)13.7 (38)17.0 (47)
Transplantatverlust4.0 (11)4.3 (12)2.9 (8)3.2 (9)
Tod2.2 (6)2.5 (7)1.1 (3)2.2 (6)
Fehlende Nachbeobachtung3.6 (10)4.3 (12)1.8 (5)3.2 (9)

Mon = Monate, 1° = primär, 2° = sekundär, CI = Konfidenzintervall bei einer Non inferiority Grenze von 10%. Zusammengesetzter Endpunkt: behandelte Biopsie-verifizierte akute Abstossung (biopsy-proven acute rejection, BPAR), Transplantatverlust, Tod oder fehlende Nachbeobachtung.

Die Nierenfunktion beurteilt anhand der gemäss MDRD-Formel berechneten glomerulären Filtrationsraten (GFR) ist in Tabelle 4 dargestellt.

Proteinurie abgeschätzt mittels Analyse des Eiweiss/Kreatinin-Quotienten im Spoturin ist in Tabelle 5 dargestellt. Es wurde ein Konzentrationseffekt gezeigt, wobei das Ausmass der Proteinurie bei Patienten mit Everolimus-Talspiegel >8 ng/ml grösser war.

Unerwünschte Ereignisse, die unter dem Certican-Therapieschema beobachtet wurden, sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» ersichtlich. Bei mit Certican behandelten Patienten wurde eine geringere Häufigkeit von Virusinfektionen berichtet, hauptsächlich aufgrund niedrigerer Berichtsraten von CMV-Infektionen (0,7% versus 5,95%) und BK-Virus-Infektionen (1,5% versus 4,8%).

Tabelle 4: Studie A2309: Nierenfunktion (nach der MDRD-Formel berechnete GFR) nach 12 Monaten (ITT-Population)

Certican 1.5 mgN= 277MPA 1.44 gN= 277
Mittlere GFR nach 12 Monaten (ml/min/1,73 m2)54.652.2
Differenz der Mittelwerte (Everolimus – MPA)95% CI2.37(-1.7, 6.4)

Tabelle 5: Studie A2309: Eiweiss-Kreatinin-Quotient im Urin

Klassifizierung der Proteinurie (mg/mmol)
Behandlungnormal% (n)(<3.39)leicht% (n)(3.39-<33.9)subnephrotisch% (n)(33.9-<339)nephrotisch% (n)(>339)
Monat 12 (Behandlungsendpunkt)Certican 1.5 mg0.4 (1)64.2 (174)32.5 (88)3.0 (8)
MPA 1.44 g1.8 (5)73.1 (198)20.7 (56)4.1 (11)

1 mg/mmol = 8.84 mg/g. Behandlungsendpunkt: Monat 12 oder Last Observation carried forward.

Herztransplantation:

In der Phase III Herzstudie (B253), wurde Certican 1.5 mg/d in Kombination mit Standarddosen Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit 1-3 mg/kg/d Azathioprin (AZA) verglichen. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Inzidenz akuter Abstossung ≥ISHLT Grad 3A, akuter Abstossung in Assoziation mit haemodynamischer Beeinträchtigung, Transplantatverlust, Tod des Patienten oder «loss to follow-up» nach 6, 12 und 24 Monaten. Die 1.5 mg Dosierung von Certican war gegenüber AZA nach 6, 12 und 24 Monaten überlegen. Die Inzidenz der biopsiebestätigten akuten Abstossung ≥ISHLT Grad 3A nach 6 Monaten war 27.8% für die 1.5 mg/d Gruppe und 41.6% für die AZA Gruppe (p= 0.003 für 1.5 mg/d vs Kontrollgruppe).

Mittels intravaskulärer Ultraschalluntersuchungen der Koronararterien bei einer Untergruppe der Studienpopulation konnte gezeigt werden, dass die 1.5 mg Certican-Dosierung Transplantatvaskulopathien (definiert als Erhöhung der maximalen Intimadicke über den Grundwert von ≥0.5 mm in wenigstens einem korrespondierenden Schnitt einer «automated pullback sequence») statistisch signifikant wirksamer verhindern konnte als AZA. Transplantatvaskulopathien gelten als wichtige Risikofaktoren für den Langzeittransplantatverlust.

Bei mit Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion behandelten Patienten wurden höhere Serumkreatininwerte beobachtet als bei AZA-Patienten. Diese Resultate zeigten, dass Certican die Ciclosporin-induzierte Nephrotoxizität erhöht. Weitere Analysen deuten jedoch darauf hin, dass mit einer Ciclosporin-Dosisreduktion die Nierenfunktion ohne Verlust der Wirksamkeit verbessert werden könnte, solange die Everolimus-Plasmaspiegel über dem vorgegebenen Schwellenwert aufrecht erhalten sind. Die Studien A2411 und A2310 wurden daraufhin durchgeführt, um dies zu untersuchen.

Bei Studie A2411 handelt es sich um eine randomisierte, 12-monatige, offene Studie bei De-novo-herztransplantierten Patienten, in der Certican in Kombination mit reduzierten Dosen von Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit Mycophenolat Mofetil (MMF) in Kombination mit Standarddosen von Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden verglichen wurde. Als primärer Endpunkt sollte gezeigt werden, dass die Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach 6 Monaten) bei vergleichbarer Wirksamkeit (sekundärer Endpunkt) unter Behandlung mit Certican/CsA nicht schlechter als in der Kontrollgruppe MMF/CsA ist. In die Studie wurden insgesamt 174 Patienten eingeschlossen.

Die Dosierung von Certican (N= 92) betrug bei Behandlungsbeginn 1.5 mg/Tag und wurde angepasst, um den angestrebten Everolimus-Blutzielspiegel zwischen 3-8 ng/ml aufrecht zu erhalten. Die MMF Behandlung (N= 84) wurde bei einer Dosierung von 1500 mg zweimal täglich begonnen. Die Ciclosporin Mikroemulsion Dosen wurden angepasst, um die folgenden Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml) zu erzielen (Tabelle 6):

Tabelle 6: Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml)

Mo 1Mo 2Mo 3-4Mo 5-6Mo 7-12
Certican Gruppe200-350150-250100-20075-15050-100
MMF Gruppe200-350200-350200-300150-250100-250

Gemessene Talspiegel: siehe Tabelle 7.

Tabelle 7: A2411: Statistische Zusammenfassung der CsA Blutspiegel* (Durchschnitt ± SD)

Certican Gruppe(N= 91)MMF Gruppe(N= 83)
VisiteC0C0
Tag 4154 ± 71; n= 79155 ± 96; n= 74
Mo 1245 ± 99; n= 76308 ± 96; n= 71
Mo 3199 ± 96; n= 70256 ± 73; n= 70
Mo 6157 ± 61; n= 73219 ± 83; n= 67
Mo 9133 ± 67; n= 72187 ± 58; n= 64
Mo 12110 ± 50; n= 68180 ± 55; n= 64

* Talspiegel (C0)

Veränderungen der Nierenfunktion: siehe Tabelle 8.

Resultate zur Wirksamkeit: siehe Tabelle 9.

Eine Non-Inferiorität bei der Nierenfunktion nach sechs Monaten konnte bei Patienten mit Certican/CsA-Behandlung im Vergleich zu Patienten mit MMF/CsA-Behandlung nicht gezeigt werden. Dies kann jedoch zumindest teilweise als Folge einer bestehenden Ungleichheit der Gruppen bei Randomisierung zu Studienbeginn angesehen werden.

Tabelle 8: Studie A2411: Durchschnittliche Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach Cockroft-Gault, ml/min), nach Visit und Therapiegruppe.

VisitStatistikCerticanN= 91MMFN= 83Differenzdes MittelwertesCertican - MMF
AusgangswertNMittelwert (SD)9172.5 (27.88)8276.8 (32.08)-4.3
Monat 1NMittelwert (SD)8768.5 (31.53)7979.2 (35.76)-10.7
Monat 3NMittelwert (SD)8067.6 (25.13)7574.4 (26.52)-6.8
Monat 6NMittelwert (SD)8365.4 (24.69)7372.2 (26.23)-6.9
Monat 9NMittelwert (SD)8368.4 (27.29)7373.3 (27.79)-4.9
Monat 12NMittelwert (SD)8268.7 (27.71)7271.8 (29.81)-3.1

Alle randomisierten Patienten nach Transplantation, die die Studienmedikation erhalten haben. Bei Patienten, die die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen haben, umfasst die Tabelle Daten, die nach Studienabbruch erhalten wurden.

Wie durch statistische Tests gezeigt wurde, war die erzielte Wirksamkeit vergleichbar zwischen den zwei Gruppen.

Tabelle 9: Studie A2411: Wirksamkeits-Ereignisraten nach Therapiegruppe (12-Monats-Analyse)

WirksamkeitsendpunktCerticanN= 92n (%)MMFN= 84n (%)Differenz der EreignisratenCertican – MMF(95% CI)p-Wert

Sekundärer Endpunkt:

Biopsie-nachgewiesene akuteAbstossung, Grad ≥3A21 (22.8)25 (29.8)-6.9 (-19.9; 6.1)0,0054

Weitere Wirksamkeitsvariablen:

Gesamthafter Wirksamkeitsverlust30 (32.6)35 (41.7)-9.1 (-23.3; 5.2)0.2737
Akute Abstossung mit hämodynamischer Beeinträchtigung2 (2.2)1 (1.2)1.0 (-2.8; 4.8)1.0000
Absterben oder Transplantatverlust/Retransplantation10 (10.9)10 (11.9)-1.0 (-10.4; 8.4)1.0000
Akute Abstossung, mit Antikörper behandelt5 (5.4)2 (2.4)3.1 (-2.6; 8.7)0.4471

Alle randomisierten Patienten. «n» ist die Anzahl der Patienten mit einem Ereignis.% ist die Ereignisrate. Bei Patienten, die die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen haben, umfasst die Tabelle Daten, die nach Studienabbruch erhalten wurden. Für den sekundären Endpunkt basiert das zweiseitige 95% CI auf dem z-Test, der p- Wert berechnet mittels einseitigem z-Test auf Non-Inferiorität mit Signifikanzniveau 0.025. Für die weiteren Wirksamkeitsvariablen wurde der exakte Fisher-Test benutzt, wobei der p-Wert keine signifikanten Unterschiede zeigt.

Bei der Studie A2310 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Phase‑III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Therapieschemata mit Certican und Ciclosporin in reduzierter Dosis im Vergleich zu einem Standardtherapieschema mit Mycophenolatmofetil (MMF)/Ciclosporin über 24 Monate. Die Durchführung einer Induktionstherapie erfolgte zentrumsspezifisch; Optionen waren keine Induktion oder eine Induktion mit Basiliximab oder Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin. Alle Patienten erhielten Kortikosteroide.

Die Startdosis in der Certican-Gruppe betrug 1,5 mg/Tag und wurde ab Tag 4 zur Aufrechterhaltung der Everolimus-Minimalzielblutspiegel von 3-8 ng/ml modifiziert. Die MMF-Dosis betrug 3 g/Tag. Die Dosierungen von Ciclosporin wurden zur Aufrechterhaltung der gleichen Minimalzielblutspiegel-Bereiche wie in Studie A2411 angepasst.

Der Studienarm mit der höheren Certican-Dosis von 3 mg musste aufgrund einer erhöhten Rate an Todesfällen infolge von Infektionen und kardiovaskulären Erkrankungen in den ersten 3 Monaten nach Randomisierung vorzeitig gestoppt werden.

Die Blutkonzentrationen von Everolimus und Ciclosporin sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Studie A2310: Gemessene Minimal-Blutspiegel von Ciclosporin (CsA) und Everolimus

Visite (Zeitfenster)1,5 mg Certican/reduzierte Dosis CsAN= 2793 g MMF/Standarddosis CsAN= 268
Everolimus(C0 ng/ml)Ciclosporin(C0 ng/ml)Ciclosporin(C0 ng/ml)
Tag 45,7 (4,6)153 (103)151 (101)
Monat 15,2 (2,4)247 (91)269 (99)
Monat 35,7 (2,3)209 (86)245 (90)
Monat 65,5 (2,2)151 (76)202 (72)
Monat 95,4 (2,0)117 (77)176 (64)
Monat 125,6 (2,5)102 (48)167 (66)

Angegeben sind Mittelwerte ± SD der gemessenen Werte; C0 = Talspiegel.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand aus einer zusammengesetzten Variablen des Wirksamkeitsversagens, die das Auftreten eines der folgenden Ereignisse beinhaltete: bioptisch gesicherte akute Abstossungsepisode (Biopsy Proven Acute Rejection, BPAR) vom ISHLT-Grad ≥3A, akute Abstossungsepisode (Acute Rejection, AR) verbunden mit hämodynamischer Einschränkung (Hemodynamic Compromise, HDC), Transplantatverlust/Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up. Die Wirksamkeitsergebnisse in Monat 12 sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Studie A2310: Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten in den Behandlungsgruppen (ITT-Population – 12-Monats-Analyse)

1,5 mg CerticanN= 279MMFN= 271
Wirksamkeitsendpunkten (%)n (%)
Primär:zusammengesetzter Endpunkt des Wirksamkeitsversagens99 (35,1)91 (33,6)
- AR verbunden mit HDC11 (3,9)7 (2,6)
- BPAR vom ISHLT-Grad ≥3A63 (22,3)67 (24,7)
- Tod22 (7,8)13 (4,8)
- Transplantatverlust/Retransplantation4 (1,4)5 (1,8)
- Loss-to-Follow-up*9 (3,2)10 (3,7)
Sekundär:Transplantatverlust/Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up*33 (11,7)24 (8,9)
- Loss-to-Follow-up*11 (3,9)11 (4,1)
mit Antikörper behandelte akute Abstossung13 (4,6)9 (3,3)

Zusammengesetzter Endpunkt des Wirksamkeitsversagens: bioptisch gesicherte akute Abstossungsepisoden (BPAR) vom ISHLT-Grad ≥3A, akute Abstossung (AR) verbunden mit hämodynamischer Einschränkung (HDC), Transplantatverlust//Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up.

* Loss-to-Follow-up hinsichtlich eines relevanten (primären oder sekundären) Endpunktes.

Tabelle 12: Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten bei Induktionstherapie (ITT Population: 12-Monats-Analyse)

EreignisseBasiliximabAnti-T-Lymphozyten-ImmunglobulinKeine Induktion
Everolimus 1.5 mgMMFEverolimus 1.5 mgMMFEverolimus 1.5 mgMMF
n (%)n (%)n (%)n (%)n (%)n (%)
N= 101N= 97N= 86N= 83N= 92N= 89
zusammengesetzter Endpunkt des Wirksamkeitsversagens32 (31.7%)31 (32.0%)32 (37.2%)26 (31.3%)32 (34.8%)32 (36.0%)
AR mit hämodynamischer Beeinträchtigung1 (1.0%)1 (1.0%)1 (1.2%)3 (3.6%)9 (9.8%)3 (3.4%)
BPAR24 (23.8%)28 (28.9%)17 (19.8%)15 (18.1%)20 (21.7%)24 (27.0%)
Tod5 (5.0%)1 (1.0%)12 (14.0%)6 (7.2%)5 (5.4%)6 (6.7%)
Transplantatverlust2 (2.0%)02 (2.3%)3 (3.6%)02 (2.2%)

Die höhere Todesfallrate im Certican-Arm im Vergleich zum MMF-Arm war hauptsächlich das Ergebnis einer erhöhten infektionsbedingten Todesfallrate innerhalb der ersten drei Monate bei den Certican-Patienten in der Studiensubgruppe der Patienten, die eine Induktionstherapie mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin erhalten hatten. Eine deutlich höhere 3‑Monats-Inzidenz schwerer Infektionen bei den Certican-Patienten als bei den MMF-Patienten in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin -Subgruppe scheint eine stärkere immunsuppressive Wirksamkeit widerzuspiegeln (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Innerhalb dieser Subgruppe war die Mortalität bei Patienten ganz besonders erhöht, die ein Linksherzunterstützungssystem benötigten (Certican 5/9 vs. MMF 1/14).

Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR <40 ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).

Für die anhand der nach der MDRD-Formel errechneten glomerulären Filtrationsrate (GFR) beurteilte Nierenfunktion im Verlauf der Studie A2310 ergab sich in Monat 12 eine statistisch signifikante Differenz von 5,5 ml/min/1,73 m2 (97,5% KI -10,9; -0,2) zu Ungunsten der mit 1,5 mg Everolimus behandelten Gruppe.

Certican darf nur mit einer reduzierten Ciclosporin-Dosis und unter engmaschiger Laborüberwachung zur Einhaltung des Ciclosporin-Spiegels angewendet werden (s. Tabelle unter «Dosierung/Anwendung»).

Proteinurien, ausgedrückt als Protein-Kreatinin-Quotient in Spontanurinproben, waren bei den mit Certican behandelten Patienten tendenziell stärker. Bei 22% der Patienten unter Certican wurden im Vergleich zu 8,6% der MMF-Patienten subnephrotische Werte gemessen; nephrotische Werte wurden ebenfalls berichtet (0,8%) und betrafen zwei Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

Die unerwünschten Wirkungen in der mit 1,5 mg Everolimus behandelten Gruppe in der Studie A2310 entsprechen den in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Bei den mit Certican behandelten Patienten wurde eine niedrigere Rate viraler Infektionen berichtet, die hauptsächlich auf eine geringere Rate an berichteten CMV-Infektionen im Vergleich zu MMF (7,2% versus 19,4%) zurückzuführen war.

Lebertransplantation:

In der Phase III-Studie an erwachsenen Lebertransplantat-Empfängern (H2304) wurden HCV+ und HCV- Patienten Tacrolimus in reduzierter Exposition und Certican in einer Dosis von 1.0 mg zweimal täglich verabreicht, wobei die initiale Dosis von Certican 30 Tage nach der Transplantation eingenommen wurde. Dieses Dosierungsschema wurde mit Tacrolimus alleine mit Zieltalspiegel von 6-10 ng/ml verglichen. Die Dosis von Certican wurde angepasst, um im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von Everolimus zwischen 3-8 ng/ml zu erreichen. Die mittleren Zielblutspiegel von Everolimus lagen im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus zu allen Zeitpunkten im Zielbereich (Bereich 3.4 bis 6.3 ng/ml). Die Dosen von Tacrolimus wurden anschliessend mit dem Ziel angepasst, während 12 Monaten im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von 3-5 ng/ml zu erreichen.

Ein dritter Studienarm, der die Eliminierung von Tacrolimus untersuchen sollte, wurde vorzeitig gestoppt, da eine erhöhte Rate der Abstossung und von Nebenwirkungen beobachtet wurden. Aus diesem Grund kann eine Behandlung mit Certican und Tacrolimus-Eliminierung nicht empfohlen werden.

Der primäre Studienendpunkt war der Vergleich der Raten des Wirksamkeitsversagens (definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus behandelter, mittels Biopsie bestätigter akuter Abstossung (tBPAR), Transplantatverlust oder Tod) nach 12 Monaten zwischen frühzeitiger Minimierung von Tacrolimus, unterstützt durch die Gabe von Certican ungefähr 4 Wochen nach der Lebertransplantation, und üblicher Exposition von Tacrolimus.

Zusammenfassend war in der Analyse nach 12 Monaten die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunktes (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus mit 6.7% niedriger als im Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine (9.7%) (Tabelle 13). Die Differenz der Schätzungen zwischen dem Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus und dem Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine betrug -3.0% (97.5% KI -8.7% bis 2.6%). In Bezug auf das Auftreten von Transplantatverlust und Tod war der Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus im Vergleich zum Behandlungsarm mit Tacrolimus numerisch nicht unterlegen, der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus wurde im Vergleich zum Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine eine statistisch signifikant niedrigere Rate an akuten Abstossungen beobachtet (3.7% gegenüber 10.7%) (Tabelle 14). Die Resultate waren bei HCV+ und HCV- Patienten ähnlich.

Tabelle 13: Studie H2304: Vergleich der Kaplan-Meier (KM)-Inzidenzraten der primären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats-Analyse)

StatistikEVR+reduziertes TACn= 245TAC Kontrollen= 243
Anzahl an Patienten mit Versagen in Bezug auf den zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt(tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) von der Randomisierung bis Monat 121623
KM-Schätzwert der Inzidenzrate des Versagens in Bezug auf den zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt(tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) nach 12 Monaten6,7%9,7%
Differenz der KM-Schätzwerte(gegenüber Kontrolle)-3,0%
97,5% KI für Differenz(-8,7%, 2,6%)
p-Wert des Z-Tests für (reduziertes TAC – Kontrolle = 0)(Test auf fehlenden Unterschied)0,230
Anzahl an Patienten mit Versagen in Bezug auf den zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt(tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) von der Randomisierung bis Monat 1216

1. tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (behandelte, mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung). Zur Bestimmung der tBPAR werden die Biopsieresultate des lokalen Labors herangezogen.

2. * Z-Test p-Wert des Tests auf Nicht-Unterlegenheit (Nicht-Unterlegenheits-Grenzwert = 12%) gilt für den einseitigen Test und wurde mit dem 0,0125 Signifikanzniveau verglichen.

3. Bei Kaplan-Meier-Schätzungen ist für Patienten ohne Ereignis der Tag der Zensurierung der Tag des letzten Kontakts.

Tabelle 14: Studie H2304: Vergleich der Inzidenzraten der sekundären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats-Analyse)

WirksamkeitsendpunkteEVR/reduziertesTACN= 245n (%)TACKontrolleN= 243n (%)P-Wert
Transplantatverlust*6 (2,4)3 (1,2)n.s.
Tod*13 (5,3)7 (2,9)n.s.
AR9 (3,7)26 (10,7)0,0026
tAR6 (2,4)17 (7,0)0,0178
BPAR10 (4,1)26 (10,7)0.0052
tBPAR7 (2,9)17 (7,0)0,0345
Subklinische AR*1 (0,4)5 (2,1)n.s.

1. AR = Acute rejection (akute Abstossung); BPAR = biopsy proven acute rejection (mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung); tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (behandelte, mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung). Zur Bestimmung der BPAR und tBPAR werden die Biopsieresultate des lokalen Labors herangezogen.

2. Ohne weitere Verlaufskontrolle hinsichtlich «Transplantatverlust, Tod oder ohne weitere Verlaufskontrolle» ist definiert als ein Patient, der nicht gestorben ist, keinen Transplantatverlust erlitten hat und dessen letztes Kontaktdatum vor der unteren Grenze des 12-Monats-Visitenfensters liegt.

3. * = für diese Variable wurden das exakte Konfidenzintervall und der zweiseitige exakte Fisher-Test benutzt. Für andere Variablen wurden asymptotische Konfidenzintervalle und der Pearson-Chi-Quadrat-Test benutzt.

4. Alle p-Werte gelten für zweiseitige Tests und wurden mit dem 0,05 Signifikanzniveau verglichen.

Der Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf eine Veränderung der eGFR (MDRD4) [ml/min/1.73 m2] vom Zeitpunkt der Randomisierung (Tag 30) bis Monat 12 für die ITT-Population ergab eine korrigierte mittlere Differenz der eGFR nach 12 Monaten zwischen dem Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus und dem Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine von 8.50 ml/min/1.73 m2. (p<0.001; 97.5% KI: 3.74, 13.27). Während der Studie und nach 12 Monaten wurde für EVR+ reduziertes TAC im Vergleich zu TAC alleine eine höhere eGFR gemessen (80.9 im Vergleich zu 70.3 ml/min/1.73 m2).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung erreicht Everolimus nach 1 bis 2 h die Maximalkonzentration. Die Everolimus-Blutkonzentrationen sind bei Transplantationspatienten im Bereich von 0.25 bis 15 mg proportional zur Dosis. Die relative Bioverfügbarkeit der dispergierbaren Tablette verglichen mit der Tablette beträgt 0.90 (90%, CI 0.76–1.07) auf der Basis des AUC-Verhältnis.

Effekte durch Nahrung

Cmax und AUC von Everolimus sind um 60% und 16% reduziert, wenn die Tablette zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Certican konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Das Blut-Plasmaverhältnis von Everolimus, das im Bereich von 5 bis 5000 ng/ml konzentrationsabhängig ist, beträgt 17% bis 73%. Die Bindung an Plasmaproteine liegt bei Gesunden und Patienten mit leichten Leberschädigungen bei ungefähr 74%. Das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz/F) bei stabilen Nierentransplantierten beträgt 342 ± 107 l.

Biotransformation/Metabolismus

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung beim Menschen ist es die hauptsächliche zirkulierende Komponente im Blut. Sechs hauptsächliche Metaboliten von Everolimus wurden in menschlichem Blut nachgewiesen, darunter drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei Metaboliten, die bei der Hydrolyse des zyklischen Lactons entstehen, und ein Phosphatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch bei in Toxizitätsstudien verwendeten Tierarten beobachtet und zeigten ca. 100-fach weniger Aktivität als Everolimus selbst. Somit geht man davon aus, dass die Ausgangssubstanz den Grossteil der gesamten pharmakologischen Wirkung von Everolimus beiträgt.

Elimination

Nach der Gabe einer einzelnen Dosis von radioaktiv markiertem Everolimus an Transplantationspatienten, die Ciclosporin erhielten, wurde der grösste Teil der Radioaktivität (80%) in den Faeces gefunden und nur ein kleiner Teil (5%) wurde mit dem Urin ausgeschieden. Die Ursprungssubstanz konnte weder im Urin noch den Faeces nachgewiesen werden.

Steady State Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik ist bei Nieren- und Herztransplantierten, die zweimal täglich Everolimus zusammen mit Ciclosporin Mikroemulsion erhalten, vergleichbar. Das Gleichgewicht wird am Tag 4 erreicht, mit zwei- bis dreifach höheren Blutwerten als nach der ersten Dosis.

Tmax tritt 1 bis 2 h nach Einnahme ein. Bei 2×/d 0.75 mg erreicht Cmax im Durchschnitt 11.1 ± 4.6 ng/ml und die AUC erreicht im Mittel 75 ± 31 ng × h/ml. Bei zwei täglichen Dosen von 0.75 mg betragen die Blutwerte vor der Dosis (Cmin) im Mittel 4.1 ± 2.1 ng/ml. Die Everolimus-Exposition bleibt innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation stabil. Cmin korreliert signifikant mit AUC mit einem Korrelationskoeffizienten zwischen 0.86 und 0.94. Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik beträgt die orale Clearance (CL/F) 8.8 l/h (27% Variation zwischen den Patienten) und das zentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) ist 110 l (36% Variation zwischen den Patienten). Die Residualvariabilität der Blutkonzentrationen ist 31%. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 ± 7 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz: Bei 6 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) war die durchschnittliche AUC im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 1,6-fache erhöht. In zwei unabhängig voneinander untersuchten Gruppen von 8 bzw. 9 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) war die durchschnittliche AUC um das 2,1- bzw. 3,3-fache erhöht. Bei 6 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) war die durchschnittliche AUC um das 3,6-fache erhöht. Mittlere Halbwertszeiten waren 52, 59 und 78 Stunden bei leicht, mässig und schwer eingeschränkter Leberfunktion (s. «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz: Niereninsuffizienz nach der Transplantation (CLcr Bereich 11–107 ml/min) beeinflussten die Pharmakokinetik von Everolimus nicht.

Kinder: Die Everolimus-CL/F stieg linear mit dem Alter der Patienten (1 bis 16 Jahre), der Körperoberfläche (0.49-1.92 m2) und dem Gewicht (11-77 kg). Die Steady State CL/F war 10.2 ± 3.0 l/h/m2 und die Eliminations-Halbwertzeit 30 ± 11 h. Insgesamt 19 pädiatrische de novo Nierentransplantationspatienten (1 bis 16 Jahre) erhielten Certican dispergierbare Tabletten in einer Dosis 0.8 mg/m2 (Maximum 1.5 mg) 2×/d mit Ciclosporin Mikroemulsion. Bei diesen Dosierungen lag die Everolimus-AUC bei 87 ± 27 ng × h/ml, was vergleichbar ist mit Erwachsenen, die 0.75 mg 2×/d erhalten. Die Steady State Minimalwerte (C0) erreichten 4.4 ± 1.7 ng/ml.

Ältere Patienten: Bei Erwachsenen (16-70 Jahre) wurde die begrenzte Reduktion der oralen Everolimus-Clearance auf 0.33% pro Jahr geschätzt. Es sind keine Anpassungen der Dosierung nötig.

Ethnizität: Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik, ist die orale Clearance (CL/F) bei schwarzen Patienten im Durchschnitt um 20% höher (s. «Dosierung/Anwendung»).

Beziehung zwischen Exposition und Antwort: Der durchschnittliche Everolimus Minimal-Zielblutspiegel (C0) während der ersten 6 Monaten nach der Transplantation stand in Beziehung mit der Inzidenz von biopsiebestätigten akuten Abstossungen und Thrombozytopenien in Nieren- und Herztransplantationspatienten (s. untenstehende Tabelle).

Bei lebertransplantierten Patienten ist kein Zusammenhang zwischen den Everolimus-Minimalspiegeln und klinischen Ereignissen ersichtlich. Eine höhere Exposition korrelierte jedoch nicht eindeutig mit einer Zunahme unerwünschter Ereignisse.

Nierentransplantation

Minimalblutspiegel (ng/ml)≤ 3.43.5-4.54.6-5.75.8-7.77.8-15.0
Keine Abstossung68%81%86%81%91%
Thrombozytopenie (<100× 109/l)10%9%7%14%17%

Herztransplantation

Minimalblutspiegel (ng/ml)≤ 3.53.6-5.35.4-7.37.4-10.210.3-21.8
Keine Abstossung65%69%80%85%85%
Thrombozytopenie (<75× 109/l)5%5%6%8%9%

Lebertransplantation

Minimalblutspiegel (ng/ml)≤ 33-8≥8
Keine Abstossung88%98%92%
Thrombozytopenie (≤75× 109/l)35%13%18%
Neutropenie (<1.75× 109/l)70%31%44%

Präklinische Daten

Im Nierentransplantationsmodell mit Cynomolgusaffen erfolgte die Abstossung bei unbehandelten Tieren innerhalb von 4-8 Tagen. Bei der Behandlung mit Everolimus konnte die Abstossung auf 27 Tage (Medianwert) verzögert werden; der Range lag bei 8-91 Tagen. Bei der höheren Dosierung von 1.5 mg/kg stieg der Medianwert auf 59 Tage und der Range betrug 28-85 Tage. Mit der Vergleichssubstanz Rapamycin betrug der Medianwert bei der 0.75 mg/kg Dosierung 43 Tage (Range 5-103 Tage) und bei der 1.5 mg/kg Dosierung 56 Tage (Range 8-103 Tage). Es ist zu bemerken, dass nur in der 1.5 mg/kg Rapamycingruppe bei 3 von 8 behandelten Affen eine Abstossung innerhalb des gesamten Beobachtungszeitraumes von 103 Tagen verhindert werden konnte.

Statistisch gesehen ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarten.

Im Tierversuch zeigte Everolimus ein niedriges akuttoxisches Potential. Es wurde weder bei Mäusen noch bei Ratten eine Letalität oder schwere Toxizität nach einzelnen oralen Dosen von 2000 mg/kg (Limit Test) beobachtet.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde in Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und Uterusatrophie) in Affen und Ratten, sowie, nur bei Ratten, die Lunge (erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen) und die Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse). Minimale Nierenveränderungen zeigten sich bei Ratten (vermehrte, alterabhängige Lipofuszinablagerungen im Tubulusepithel) und Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Die Exposition bei Ratten lag unter der Exposition in therapeutischen Dosen.

Everolimus scheint spontan Hintergrundkrankheiten (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herz bei Affen, Kokzidiosenbefall im Gastrointestinaltrakt bei Minipigs, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) zu verschlechtern.

Die Kombination von Everolimus mit Ciclosporin verursachte eine höhere systemische Exposition gegenüber Everolimus und erhöhte die Toxizität, inklusive Befunde der Niere. Dabei gab es bei Ratten und Affen keine neuen Zielorgane mit Ausnahme von Hämorrhagien und Arterienentzündungen, die bei Affen in verschiedenen Organen auftraten. Histopathologisch wurden auch Befunde in der Niere diagnostiziert.

In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronkonzentration waren bei Dosierungen von 5 mg/kg vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Bei Dosierungen von 5 mg/kg liegt die Exposition innerhalb des angestrebten therapeutischen Bereichs. Nach Absetzen der Behandlung gab es Anzeichen von Reversibilität.

Bei weiblichen Ratten beeinflusste Everolimus die Fertilität der Weibchen nicht, konnte aber die Plazenta durchdringen und war für die Foeten toxisch. In Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition Embryo/Foetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Foetus manifestierte. Die Inzidenz von Veränderungen des Skelettes und Missbildungen bei 0.3 und 0.9 mg/kg (Sternumspalte) war erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.

Genotoxizitätsstudien, die relevante Genotoxizitäts-Endpunkte berücksichtigten, zeigten keine Hinweise auf klastogene oder mutagene Wirkungen. Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse und Ratten während bis zu zwei Jahren zeigten kein onkogenes Potential.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dispergierbare Tabletten: Wenn Ciclosporin Mikroemulsion via Nase-Magen-Sonde verabreicht wird, sollte es vor Certican eingenommen werden. Die beiden Arzneimittel sollten nicht gemischt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Certican Tabletten müssen in der Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Certican Tabletten sollen ganz eingenommen und vor dem Gebrauch nicht zerkleinert werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, stehen dispergierbare Tabletten zur Verfügung. Diese können wie folgt verabreicht werden:

Oral in einer 10 ml Spritze: Die dispergierbaren Tabletten werden in einer 10 ml Spritze platziert, die Spritze bis auf 5 ml mit Wasser aufgefüllt und die Tabletten während 90 sec unter leichtem Schütteln aufgelöst. Die maximale Menge Certican, die in einer 10 ml Spritze aufgelöst werden kann, beträgt 1.25 mg. Das aufgelöste Arzneimittel wird direkt mit der Spritze in den Mund verabreicht. Die Spritze wird mit 5 ml Wasser gespült und die Spülung wieder in den Mund verabreicht. Weitere 10 bis 100 ml Wasser oder verdünnter Sirup sollten getrunken werden.

Oral in einem Plastikbecher: Die dispergierbaren Tabletten werden in einem Plastikbecher in ca. 25 ml Wasser aufgelöst. Die maximale Menge Certican, die in 25 ml Wasser aufgelöst werden kann, beträgt 1.5 mg. Der Becher soll zum Auflösen der Tabletten ca. 2 min stehen gelassen und vor der Verabreichung leicht umgerührt werden. Der Becher soll sofort nach der Verabreichung mit weiteren 25 ml Wasser gespült und vollständig ausgetrunken werden.

Via Nase-Magen-Sonde: Die dispergierbaren Tabletten werden in einem kleinen Plastikbecher in ca. 10 ml Wasser während 90 sec unter leichtem Schwenken aufgelöst. Das aufgelöste Arzneimittel wird in eine Spritze gefüllt und langsam (innerhalb von 40 sec) in eine Nase-Magen-Sonde injiziert. Der Becher (und die Spritze) sollen dreimal mit 5 ml Wasser gespült und die Spülung in die Sonde injiziert werden. Die Sonde soll nochmals mit 10 ml Wasser gespült werden. Die Nase-Magen-Sonde sollte während mindestens 30 min nach der Certican Verabreichung abgeklemmt bleiben.

Zulassungsnummer

56238, 56239 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2013.

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