Curakne Kaps 20 Mg 30 Stk

Curakne Kaps 20 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Isotretinoinum (13-cis-Retinsäure).

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichkapseln zu 5 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg Isotretinoin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Schwere Formen der Akne (wie Akne nodularis, Akne conglobata oder Akne mit dem Risiko einer permanenten Narbenbildung), die sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Therapie als resistent erwiesen haben.

Dosierung/Anwendung

Curakne darf nur von Ärzten, die mit der Anwendung von systemischen Retinoiden in der Behandlung der schweren Akne vertraut sind und welche umfassende Kenntnisse der Risiken einer Isotretinoin-Therapie und der notwendigen Kontrollen besitzen, oder unter deren Aufsicht, verschrieben werden.

Übliche Dosierung

Das therapeutische Ansprechen auf Curakne und einige seiner Nebenwirkungen sind dosisabhängig und nicht bei allen Patienten gleich. Individuelle Dosisanpassungen während der Therapie sind deshalb erforderlich. Die Therapie mit Curakne sollte mit einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag begonnen werden. Die Dosis liegt für die meisten Patienten zwischen 0,5-1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei Patienten mit sehr schwerer Akne oder mit Akne am Rumpf kann eine höhere Tagesdosis von bis zu 2,0 mg/kg Körpergewicht erforderlich sein.

Bei einer kumulierten Dosis von 120 mg/kg Körpergewicht pro Behandlung konnte gezeigt werden, dass die Remissionsraten erhöht und Rezidive verhindert wurden und dass darüber (120-150 mg/kg KG) kein zusätzlicher substanzieller Nutzen zu erwarten ist. Die Therapiedauer bei einem Patienten variiert daher je nach angewendeter Tagesdosis. Eine vollständige Remission der Akne wird normalerweise durch eine 16-24-wöchige Therapiedauer erreicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist sehr begrenzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls eine Behandlung trotzdem durchgeführt werden soll, sollte mit einer Dosis von 10 mg/Tag behandelt und anschliessend individuell entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden.

Patienten mit Unverträglichkeit

Bei Patienten, die eine schwere Unverträglichkeit gegenüber der empfohlenen Dosis zeigen, kann die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden, was als Konsequenz zu einer längeren Behandlungsdauer und einem höheren Rückfallrisiko führt. Um bei diesen Patienten die bestmögliche Wirkung zu erzielen, sollte die Behandlung mit der höchsten tolerierten Dosierung fortgesetzt werden.

Simultane Lokalbehandlung

Die gleichzeitige Verabreichung anderer keratolytisch oder exfoliativ wirkender Aknemittel ist nicht indiziert. Eine simultane Strahlenbehandlung (UV-Licht) ist ebensowenig angezeigt.

Kinder

Curakne ist nicht indiziert für die Behandlung der präpubertären Akne. Die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)

Die Weichkapseln sollten ein- oder zweimal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Bei der Mehrheit der Patienten wurde ein vollständiges Verschwinden der Akne mit einem einzigen Therapiezyklus erzielt. Im Fall eines deutlichen Rückfalls kann eine erneute Therapie mit Curakne in der gleichen Tages- und kumulierten Behandlungsdosis wie vorher durchgeführt werden. Da bis zu acht Wochen nach Beendigung der Therapie noch eine weitere Verbesserung der Akne beobachtet werden kann, sollte eine erneute Behandlung nicht vor Ablauf dieser Frist eingeleitet werden.

Kontraindikationen

Curakne ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Curakne ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, dass alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms ein­gehalten werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Curakne ist auch bei Patienten, die gegen Isotretinoin oder einen der Hilfsstoffe allergisch sind, kontraindiziert. Curakne enthält Soja­bohnenöl. Daher ist Curakne bei Patienten, die gegen Sojabohnen allergisch sind, kontraindiziert.

Curakne ist ausserdem kontraindiziert bei Patienten:

  • mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe,
  • mit Leberinsuffizienz,
  • mit vorbestehender Hypervitaminose A,
  • mit stark überhöhten Blutlipidwerten und
  • die gleichzeitig mit Tetrazyklinen behandelt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Dieses Arzneimittel ist teratogen.

Curakne ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle hier folgenden Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs­programms werden erfüllt:

  • Sie leidet an schwerer Akne (wie Akne nodularis oder Akne conglobata oder an einer Akne, bei der das Risiko einer dauerhaften Narbenbildung besteht), welche sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Therapie als resistent erwiesen hat (siehe «Indi­kationen/An­wen­dungs­möglichkeiten»).
  • Sie versteht das teratogene Risiko.
  • Sie versteht die Notwendigkeit einer strengen monatlichen Überwachung.
  • Sie versteht und akzeptiert die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung, 1 Monat vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung. Es muss mindestens eine, vorzugsweise sollten aber zwei sich ergänzende Massnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, durch­geführt werden.
  • Auch im Falle einer Amenorrhö muss sie alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen.
  • Sie muss in der Lage sein, die Empfängnisverhütungsmassnahmen zuverlässig durchzuführen.
  • Sie ist über die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, sich sofort untersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist, informiert und versteht sie.
  • Sie versteht die Notwendigkeit und akzeptiert, Schwanger­schaftstests vor, während und 5 Wochen nach dem Ende der Therapie durchzuführen.
  • Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmassnahmen, die mit der Anwendung von Curakne verbunden sind, verstanden hat.

Diese Voraussetzungen gelten auch für Frauen, welche gegenwärtig nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dass der verschreibende Arzt der Meinung ist, dass es zwingende Gründe gibt, die dafür sprechen, dass das Risiko des Auftretens einer Schwangerschaft nicht besteht.

Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass:

  • die Patientin die Voraussetzungen des oben genannten Schwanger­schaftsverhütungsprogramms erfüllt, einschliesslich einer Bestäti­gung, dass sie über einen adäquaten Grad an Verständnis verfügt.
  • die Patientin bestätigt, dass sie die oben genannten Voraus­setzungen erfüllt.
  • die Patientin seit mindestens 1 Monat vor Beginn der Behandlung eine oder vorzugsweise zwei Methoden der effektiven Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, durchführt, und die zuverlässige Empfängnisverhütung während der gesamten Zeit der Behandlung und für einen Monat nach Ende der Behandlung weiterführen wird.
  • Schwangerschaftstests mit negativem Resultat vor, während und 5 Wochen nach dem Ende der Behandlung durchgeführt wurden. Die Daten und Resultate der Schwangerschaftstests müssen dokumentiert werden.

Empfängnisverhütung

Weibliche Patienten müssen umfassende Informationen zur Schwanger­schaftsverhütung erhalten und zur Beratung über Empfängnis­verhütung überwiesen werden, falls sie noch keine wirksame Empfängnis­verhütung durchführen.

Als minimale Voraussetzung müssen Frauen mit dem potentiellen Risiko einer Schwangerschaft mindestens eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung durchführen. Vorzugsweise sollte die Patientin zwei sich ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, anwenden. Die Empfängnisverhütung sollte, auch bei Patientinnen mit Amenorrhö, für mindestens 1 Monat nach dem Ende der Behandlung mit Curakne fortgesetzt werden.

Schwangerschaftstests

Es wird geraten, medizinisch überwachte Schwangerschaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25 mlE HCG/ml Urin während der ersten 3 Tage des Menstruationszykluses wie folgt durchzuführen:

Vor Behandlungsbeginn

Um die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Beginn der Kontrazeption auszuschliessen, wird empfohlen, dass ein erster medizinisch überwachter Schwangerschaftstest gemacht wird und das Datum und das Ergebnis dokumentiert werden. Der Zeitpunkt, wann dieser Schwangerschaftstest durchgeführt wird, sollte sich bei Patientinnen ohne regelmässigen Zyklus an den sexuellen Aktivitäten der Patientin orientieren und ca. 3 Wochen nach dem letzten ungeschützten Geschlechtsverkehr der Patientin durchgeführt werden. Der verschreibende Arzt muss die Patientin über Schwangerschaftsverhütung aufklären.

Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest muss auch bei der Untersuchung, bei der das Arzneimittel verschrieben wird, oder während der 3 Tage vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführt werden und sollte so lange hinausgeschoben werden, bis die Patientin mindestens 1 Monat lang eine zuverlässige Empfängnisverhütung angewandt hat. Dieser Test soll sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie mit der Behandlung mit Curakne beginnt.

Kontrolluntersuchungen

Kontrolluntersuchungen müssen in Intervallen von 28 Tagen festgesetzt werden. Unter Berücksichtigung der sexuellen Aktivität der Patientin und der Menstruationsanamnese (abnormale Menstruationen, Ausfall von Perioden, Amenorrhö) in der näheren Vergangenheit, muss festgestellt werden, ob regelmässige monatliche Schwangerschaftstests unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden müssen. Wo es notwendig erscheint, muss bei dem Untersuchungstermin zur Verschreibung oder in den 3 Tagen vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Am Ende der Behandlung

Fünf Wochen nach dem Ende der Behandlung muss bei Frauen ein letzter Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.

Verschreibungs- und Abgabeeinschränkungen

Verschreibungen für Curakne müssen für Frauen im gebärfähigen Alter auf einen Behandlungszeitraum von 30 Tagen limitiert sein, und eine Fortsetzung der Therapie erfordert eine erneute Verschreibung. Idealerweise sollten der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe von Curakne am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Curakne muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Ausstellung des Rezeptes erfolgen.

Männliche Patienten

Die verfügbaren Daten lassen darauf schliessen, dass das Niveau der Exposition der Mutter durch den Samen von männlichen Patienten, die Isotretinoin erhalten, kein ausreichendes Ausmass erreicht, um mit einer teratogenen Wirkung von Isotretinoin in Zusammenhang gebracht zu werden.

Dennoch müssen männliche Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie das Arzneimittel nicht mit anderen Personen, vor allem nicht mit Frauen, teilen dürfen.

Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten müssen dazu angehalten werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht benötigte Kapseln am Ende der Behandlung an ihren Apotheker zurückzugeben.

Aufgrund des potentiellen Risikos für den Fötus einer schwangeren Frau, welche eine Transfusion erhält, dürfen Patienten während der Behandlung mit Curakne und für 1 Monat nach Beendigung der Behandlung kein Blut spenden.

Aufklärungsmaterial

Um dem verschreibenden Arzt, dem Apotheker und den Patienten zu helfen, eine fetale Isotretinoin-Exposition zu vermeiden, stellt die Zulassungsinhaberin Aufklärungsmaterial zur Verfügung, um die Warnungen vor der Teratogenität von Isotretinoin zu verstärken, vor Behandlungsbeginn Ratschläge zur Kontrazeption zu erteilen und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern:

  • Ratgeber für Patientinnen und Patienten mit Einwilligung für Patientinnen
  • Broschüre zur Empfängnisverhütung
  • Anwendungsrichtlinien für Ärztinnen und Ärzte

Alle Patienten, männliche und weibliche, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und über die strengen Schwangerschaftsverhütungsmassnahmen, wie sie im Schwanger­schaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufgeklärt werden.

Psychische Störungen

Bei Patienten, welche mit Isotretinoin behandelt wurden, wurde über Depressionen, Verschlechterung bestehender Depressionen, Angstgefühle, Tendenz zu Aggressivität, Stimmungsschwankungen, psychotische Symptome und, sehr selten, Suizidversuche und Suizide (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») berichtet. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit einer Depression in der Anamnese nötig und alle Patienten müssen auf Anzeichen einer Depression überwacht und wenn nötig einer angemessenen Behandlung zugeführt werden. Möglicherweise reicht ein Abbruch der Therapie mit Curakne nicht aus, um die Symptome zu lindern und daher kann eine weitere psychiatrische oder psychologische Untersuchung notwendig sein.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Bei Therapiebeginn zeigt sich gelegentlich eine akute Verschlechterung der Akne. Diese geht jedoch im Therapieverlauf gewöhnlich innerhalb von 7-10 Tagen zurück und erfordert normalerweise keine Dosierungsanpassung.

Eine intensive Sonnenlicht- oder UV-Strahlenexposition muss vermieden werden. Wenn nötig muss ein Sonnenschutzmittel mit hohem Licht­schutzfaktor, mindestens Lichtschutzfaktor 15, eingesetzt werden.

Aufgrund des Risikos der Bildung von hypertrophem Narbengewebe in atypischen Zonen und, seltener, von postinflammatorischer Hyper- oder Hypopigmentierung der behandelten Zonen, muss eine aggressive chemische Dermabrasion und kutane Laserbehandlung bei Patienten während der Therapie mit Curakne und für mindestens 5-6 Monate nach dem Ende der Behandlung vermieden werden. Aufgrund des Risikos des Abrisses der Epidermis muss eine Wachsepilation bei Patienten, welche mit Curakne behandelt werden, während eines Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung vermieden werden.

Da lokale Irritationen zunehmen könnten, muss die gleichzeitige Anwendung von Curakne zusammen mit topischen keratolytisch wirksamen oder schälenden Aknetherapeutika vermieden werden (siehe «Interaktionen»).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie von Behandlungsbeginn an eine feuchtigkeitsspendende Hautsalbe oder -creme und einen Lippenbalsam benutzen sollen, da Isotretinoin voraussichtlich zu Trockenheit der Haut und der Lippen führt.

Es gab unter der Anwendung von Isotretinoin Post-Marketing-Berichte über schwerwiegende Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme [EM], Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und toxische epidermale Nekrolyse [TEN]). Diese Ereignisse können schwerwiegend sein und lebensbedrohlich werden, zu Krankenhausaufenthalten, Behinderungen oder zum Tode führen. Falls eine TEN auftritt, ist dies üblicherweise innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn der Fall und beginnt meist mit Symptomen einer viralen Erkrankung wie Fieber, Husten, Halsschmerzen etc. Es können sich druckdolente Rötungen ausbilden, die innerhalb von Stunden in Blasen übergehen. Bei Verdacht auf TEN sollte die Isotretinoin-Behandlung abgebrochen werden.

Augenleiden

Trockene Augen, Trübung der Hornhaut, vermindertes Nachtsehen und Keratitis bilden sich normalerweise nach Beendigung der Therapie zurück. Bei trockenen Augen kann die Anwendung einer Augensalbe zur Befeuchtung oder einer Tränenersatztherapie helfen. Eine Unverträglichkeit von Kontaktlinsen, welche für den Patienten das Tragen einer Brille während der Therapie erforderlich macht, kann auftreten.

Auch über eine Verminderung des Nachtsehens wurde berichtet (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen») und sie trat bei einigen Patienten plötzlich auf. Patienten mit Augenproblemen sollten zur Untersuchung an einen Ophthalmologen überwiesen werden. Ein Abbruch der Therapie mit Curakne kann notwendig sein.

Hörstörungen

Bei Patienten, welche mit Curakne behandelt wurden, wurde von Hörstörungen berichtet. In einigen Fällen waren diese Hörstörungen nach Absetzen der Therapie nicht reversibel. Wenn während der Behandlung mit Isotretinoin eine Hörstörung oder ein Tinnitus auftritt, soll die Behandlung mit Curakne sofort abgebrochen werden.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Myalgie, Arthralgie und erhöhte Serum-Creatininphosphokinase-Werte wurden bei Patienten, die Isotretinoin erhielten, berichtet, vor allem bei solchen, die anstrengende physische Aktivitäten ausübten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Knochenveränderungen, wie vorzeitiger Schluss der Knochen­wachstumsfugen, Hyperostosen und Kalzifizierung von Sehnen und Bändern traten nach mehrjähriger Anwendung in sehr hohen Dosen bei der Behandlung von Keratinisationsstörungen auf. Die Höhe der Dosierung, die Therapiedauer und die totale kumulative Dosis lagen bei diesen Patienten im Allgemeinen weit über denen, welche für die Aknetherapie empfohlen werden.

Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks

Über Fälle einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks wurde berichtet, einige bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Zeichen und Symptome einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen es zu einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks kommt, müssen die Behandlung mit Curakne unverzüglich abbrechen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Die Leberenzyme müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Beginn der Behandlung und danach in Intervallen von 3 Monaten kontrolliert werden, es sei denn, dass eine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist. Vorübergehende und reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen wurden gemeldet. In vielen Fällen lagen diese Veränderungen im normalen Bereich und die Werte gingen während der Behandlung auf das Ausgangsniveau zurück. Dennoch muss in Fällen, in denen eine klinisch relevante Erhöhung der Transaminasewerte anhält, eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Niereninsuffizienz und Nierenversagen beeinträchtigen die Pharma­kokinetik von Isotretinoin nicht. Daher kann Curakne an Patienten mit Niereninsuffizienz gegeben werden. Es ist jedoch ratsam, dass die Patienten mit einer geringeren Dosis beginnen und diese schrittweise bis zur maximalen tolerierten Dosis erhöht wird (siehe «Dosie­rung/Anwendung»).

Fettstoffwechsel

Die Serumlipide (Nüchternwerte) müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Beginn der Behandlung und danach in Intervallen von 3 Monaten kontrolliert werden, es sei denn, dass eine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist. Üblicherweise normalisieren sich erhöhte Serumlipidwerte nach einer Reduktion der Dosis oder Beendigung der Therapie wieder und können auch auf diätetische Massnahmen ansprechen.

Isotretinoin ist mit einer Erhöhung der Plasmatriglyceridwerte in Zusammenhang gebracht worden. Wenn eine Hypertriglyceridämie nicht auf einem akzeptablen Niveau kontrollierbar ist, oder wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Behandlung mit Curakne abgebrochen werden. Werte, die 800 mg/dl oder 9 mmol/l überschreiten, sind manchmal mit einer akuten Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann, verbunden.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für eine Therapie mit Curakne muss besonders bei Risikopatienten abgewogen werden. Dies betrifft Patienten mit Diabetes, Übergewicht, erhöhtem Alkoholkonsum, gestörtem Lipidmetabolismus oder familiären Störungen des Lipidmetabolismus. Häufigere Kontrollen der Lipide und/oder des Blutzuckers werden bei diesen Patienten empfohlen. Die kardiovaskulären Folgen der durch Curakne bedingten Hypertriglyzeridämie sind nicht bekannt.

Gastrointestinale Beschwerden

Isotretinoin wurde mit entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmprobleme in der Anamnese in Zusammenhang gebracht. Beim Auftreten schwerer (blutiger) Diarrhoe sollten die Patienten Curakne unverzüglich absetzen.

Allergische Reaktionen

Selten wurden anaphylaktische Reaktionen gemeldet, in einigen Fällen nach vorheriger topischer Retinoidexposition. Allergische Hautreaktionen werden selten gemeldet. Schwere Fälle von allergischer Vaskulitis, oft mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und mit extrakutaner Beteiligung, wurden gemeldet. Schwere allergische Reaktionen machen einen sofortigen Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Überwachung notwendig.

Hochrisikopatienten

Bei Patienten mit Diabetes, Übergewicht, Alkoholismus oder einer Fettstoffwechselstörung, die sich einer Behandlung mit Curakne unterziehen, können häufigere Untersuchungen der Serumlipid- und/oder Blutzuckerwerte nötig sein. Über erhöhte Nüchternblutzuckerwerte wurde berichtet und neue Fälle von Diabetes wurden während der Isotretinoin-Behandlung diagnostiziert.

Interaktionen

Die gleichzeitige Therapie mit Curakne und Vitamin A muss vermieden werden, da Symptome einer Hypervitaminose A verstärkt auftreten können.

Da auch Tetrazykline intrakranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) verursachen können, ist ihre Kombination mit Curakne kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichts­mass­nahmen»).

Da lokale Irritationen zunehmen könnten, muss die gleichzeitige Anwendung von Curakne zusammen mit topischen keratolytisch wirk­samen oder schälenden Aknetherapeutika vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Kontrazeptiva: siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Curakne (siehe «Kontraindikationen»). Wenn trotz der Vorsichtsmassnahmen während der Behandlung mit Curakne oder im Monat darauf eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein grosses Risiko äusserst ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen für den Fötus.

Zu den fetalen Missbildungen, die mit einer Isotretinoin-Exposition in Zusammenhang stehen, gehören Fehlbildungen des Zentralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Fehlbildungen des Kleinhirns, Micro­cephalus), Dysmorphie des Gesichts, Gaumenspalte, Fehlbildungen des äusseren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender externer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Missbildungen wie Fallot Tetralogie, Transposition der grossen Gefässe, Septumsdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Ausserdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht.

Wenn es bei einer Frau, die mit Curakne behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin muss zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie, überwiesen werden.

Stillzeit

Da Isotretinoin eine hohe Lipophilie aufweist, ist ein Übertritt in die humane Muttermilch höchst wahrscheinlich. Curakne darf von stillenden Frauen deshalb nicht eingenommen werden.

Orale Kontrazeptiva

Die Wirkung niedrigdosierter Gestagenpräparate kann aufgrund der Wechselwirkung mit Isotretinoin herabgesetzt werden.

Daher sollten reine Gestagenpräparate (Kontrazeptiva ohne Östrogen­komponente) nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine Reihe von Fällen von Verminderung des Nachtsehens sind unter Isotretinoin-Behandlung aufgetreten und persistierten in seltenen Fällen auch nach der Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da dies in einigen Fällen plötzlich auftrat, müssen die Patienten auf dieses potenzielle Problem hingewiesen und gewarnt werden, dass sie beim Führen eines Fahrzeuges und Bedienen von Maschinen vorsichtig sein müssen.

Sehr selten sind Fälle von Benommenheit, Schwindel und Sehstörungen gemeldet worden. Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass sie, falls bei ihnen diese Nebenwirkungen auftreten, nicht Auto fahren, keine Maschinen bedienen und auch keiner anderen Tätigkeit nachgehen sollten, bei welcher diese Symptome sie oder ihre Mitmenschen gefährden könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Einige der Nebenwirkungen, die mit der Behandlung mit Isotretinoin verbunden sind, sind dosisabhängig. Die Nebenwirkungen sind normalerweise nach einer Dosierungsänderung oder einem Abbruch der Behandlung reversibel, aber einige können nach dem Ende der Behandlung persistieren. Die folgenden Symptome sind die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen von Isotretinoin: Trockenheit der Haut, Trockenheit der Schleimhäute, z.B. der Lippen (Cheilitis), der Nasenschleimhaut (Epistaxis) und der Augen (Konjunktivi­tis).

Infektionen

Sehr selten (≤1/10000): Infektion (mukokutan) mit grampositiven Bakterien

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, erhöhte Sedimentationsrate der roten Blutkörperchen, Thrombozytopenie, Thrombo­zytose

Häufig (≥1/100, <1/10): Neutropenie

Sehr selten (≤1/10000): Lymphadenopathie

Störungen des Immunsystems

Selten (≥1/10000, <1/1000): Allergische Hautreaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Hypersensitivität

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten (≤1/10000): Diabetes mellitus, Hyperurikämie

Psychische Störungen

Selten (≥1/10000, <1/1000): Depression, Verschlechterung bestehender Depressionen, Stimmungsschwankungen, Ten­denz zu Aggressivität, Angstgefühle

Sehr selten (≤1/10000): Verhaltensauffälligkeiten, psychotische Störungen, Suizidgedanken, Suizidversuch, Suizid

Störungen des Nervensystems

Häufig (≥1/100, <1/10): Kopfschmerzen

Sehr selten (≤1/10000): Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks, Konvulsionen, Schläfrigkeit, Schwindel

Augenleiden

Sehr häufig (≥1/10): Blepharitis, Konjunktivitis, trockenes Auge, Augenirritation

Sehr selten (≤1/10000): Verschwommenes Sehen, Katarakt, Farbenblindheit (vermindertes Farbsehen), Kontaktlinsenintoleranz, Hornhauttrübung, vermindertes Nachtsehen, Keratitis, Papillenödem (als Zeichen einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks), Photophobie, Sehstörungen

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Sehr selten (≤1/10000): Verschlechterung des Hörens, Tinnitus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr selten (≤1/10000): Vaskulitis (z.B. Wegener'sche Granulo­ma­tose, allergische Vaskulitis)

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig (≥1/100, <1/10): Epistaxis, Nasentrockenheit, Nasopharyngitis

Sehr selten (≤1/10000): Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit Asthma), Heiserkeit

Gastrointestinale Störungen

Sehr selten (≤1/10000): Kolitis, Ileitis, trockener Rachen, gastro­intestinale Blutungen, blutiger Durchfall und entzündliche Darmerkrankung, Übelkeit, Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig (≥1/10): Erhöhte Transaminasen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr selten (≤1/10000): Hepatitis

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig (≥1/10): Cheilitis, Dermatitis, trockene Haut, lokalisierte Exfoliation, Pruritus, erythematöser Haut­ausschlag, Hautverletzlichkeit (Risiko von Schürfwunden)

Selten (≥1/10000, <1/1000): Alopezie

Sehr selten (≤1/10000): Akne fulminans, Verschlimmerung der Akne (Aufflammen der Akne), Erythem (im Gesicht), Exanthem, Veränderungen der Haare, Hirsutismus, Nageldystrophie, Paronychie, Photosensibilitätsreaktion, pyogenes Granu­lom, Hyperpigmentierung der Haut, ver­mehrtes Schwitzen

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig (≥1/10): Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen (vor allem bei jugendlichen Patienten)

Sehr selten (≤1/10 000): Arthritis, Verkalkung (Kalzifikation von Bändern und Sehnen), vorzeitiger Schluss der Knochenwachstumsfugen, Exostosen (Hyper­osto­se), verminderte Knochendichte, Ten­dinitis

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Sehr selten (≤1/10000): Glomerulonephritis

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr selten (≤1/10000): Granulationsgewebe (vermehrte Bildung), Unwohlsein

Untersuchungen

Sehr häufig (≥1/10): Erhöhung der Triglyceride im Blut, Verminderung der Lipoproteine hoher Dichte (HDL)

Häufig (≥1/100, <1/10): Erhöhung des Cholesterins im Blut, Erhöhung der Blutglukose, Hämaturie, Proteinurie

Sehr selten (≤1/10000): Erhöhung der Creatinphosphokinase im Blut

Die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse wurde aus den gesamten klinischen Daten von 824 Patienten und aus den nach der Markteinführung eingegangenen Daten errechnet.

Post-Marketing Erfahrung

Während der Post-Marketing-Phase wurde unter der Anwendung von Isotretinoin über Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom sowie toxische epidermale Nekrolyse berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden schwerwiegende Fälle einer Rhabdomyolyse berichtet, die oftmals eine stationäre Behandlung nach sich zogen und in einigen Fällen tödlich verliefen, insbesondere bei Patienten, die starker körperlicher Betätigung nachgingen.

Überdosierung

Isotretinoin ist ein Vitamin A-Derivat. Obwohl die akute Toxizität von Curakne niedrig ist, könnten im Fall einer versehentlichen Überdosierung Zeichen einer Hypervitaminose A auftreten. Symptome einer akuten Vitamin A-Toxizität beinhalten schwere Kopfschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, Schläfrigkeit, Reizbarkeit und Juckreiz. Zeichen und Symptome einer versehentlichen oder absichtlichen Überdosierung von Isotretinoin wären vermutlich ähnlich. Es ist anzunehmen, dass entsprechende Symptome reversibel sind und ohne Notwendigkeit einer Behandlung wieder abklingen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: D10BA01

Wirkungsmechanismus

Isotretinoin, der Wirkstoff von Curakne, ist ein synthetisches Stereoisomer der all-trans-Retinsäure (Tretinoin).

Der Wirkungsmechanismus von Curakne ist im einzelnen noch nicht abgeklärt, doch steht fest, dass die Besserung des klinischen Bildes der schweren Akne parallel geht mit einer dosisabhängigen Reduktion der Talgdrüsenaktivität mit histologisch nachgewiesener Grössenverminderung der Talgdrüsen. Ausserdem konnte an der Haut eine entzündungs­hem­mende Wirkung von Isotretinoin festgestellt werden.

Bei Akne führt eine übermässige Verhornung der Epithelauskleidung der Talgdrüsenfollikel zur Abschilferung von Korneozyten in den Ausführungs­gang und damit zu einer Behinderung des Abflusses durch Keratin und verstärkter Talgansammlung. Es kommt zur Bildung eines Komedo und schliesslich zu entzündlichen Läsionen. Curakne hemmt die Proliferation der Talgdrüsenzellen und scheint seine Wirkung bei Akne durch Unterdrückung der ordnungsgemässen Differenzierung zu entfalten. Talg ist ein wichtiges Substrat für das Wachstum von Propionibacterium acnes, so dass eine verminderte Talgproduktion eine bakterielle Besiedelung des Ausführungsganges verhindert.

Pharmakokinetik

Da die Kinetik von Isotretinoin und seiner Metaboliten linear verläuft, können die Plasmakonzentrationen während der Behandlung aus Werten, die nach einer Einmalgabe bestimmt wurden, abgeleitet werden. Diese Eigenschaft ergibt auch einen Hinweis darauf, dass Arzneimittel-metabolisierende Enzyme in der Leber durch Isotretinoin nicht induziert werden.

Absorption

Die Resorption von Isotretinoin aus dem Gastrointestinaltrakt ist unterschiedlich. Die absolute Bioverfügbarkeit von Isotretinoin wurde nicht bestimmt, da die Substanz für die Anwendung bei Menschen nicht als intravenöse Darreichungsform zur Verfügung steht. Die Extrapolation der Ergebnisse von Studien an Hunden lassen jedoch auf eine ziemlich geringe und unterschiedliche systemische Bioverfügbarkeit schliessen. Bei Akne-Patienten wurden nach Verabreichung von 80 mg Isotretinoin täglich unter Nüchternbedingungen im Steady-state nach 2 bis 4 Stunden Spitzen­konzentrationen im Blut (Cmax) von 310 ng/ml (Bereich: 188-473 ng/ml) beobachtet.

Wenn Isotretinoin zusammen mit Nahrung eingenommen wird, verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den Werten im Nüchternzustand.

Distribution

Isotretinoin unterliegt einer starken Eiweissbindung; es wird vorwiegend an Albumin gebunden (≥99,9%). Daher liegt der ungebundene Isotretinoinanteil (= pharmakologisch aktiver Anteil) über einen breiten therapeutischen Konzentrationsbereich unter 0,1%.

Die Isotretinoinkonzentrationen im Plasma betragen wegen des geringen Übertritts von Isotretinoin in Erythrozyten ungefähr das 1,7fache der Blutkonzentration.

Das Verteilungsvolumen von Isotretinoin wurde bei Menschen nicht bestimmt, da Isotretinoin für die Anwendung bei Menschen nicht in einer intravenösen Darreichungsform zur Verfügung steht.

Im Steady-state lagen die Isotretinoinkonzentrationen im Blut (Cmin, ss) bei Patienten mit schwerer Akne, die mit 40 mg zweimal täglich behandelt wurden, zwischen 120 und 200 ng/ml.

Die Konzentration von 4-oxo-Isotretinoin, einem sehr wichtigen Metaboliten, war bei diesen Patienten mehr als doppelt so hoch wie die Isotretinoinkonzentration.

Über die Verteilung von Isotretinoin im menschlichen Gewebe ist nur wenig bekannt. Die Isotretinoinkonzentration in der Epidermis beträgt nur die Hälfte der Serumkonzentration.

Metabolismus

Nach der oralen Verabreichung von Isotretinoin sind fünf wichtige Metaboliten im Plasma nachgewiesen worden: 4-oxo-Isotretinoin, Tretinoin (all-trans-Retinsäure), 9-cis-Retinsäure, 4-oxo-Tretinoin und 4-oxo-9-cis-Retinsäure.

Von diesen zeigt 4-oxo-Isotretinoin die höchste Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht, die höher ist als die Plasmakonzentration der Muttersubstanz. Weitere Metaboliten - darunter auch Glukuronidkonjugate - wurden zwar nachgewiesen, aber nicht alle vollständig identifiziert.

Die Metaboliten von Isotretinoin haben in verschiedenen In-vitro-Tests eine biologische Aktivität erkennen lassen. Daher könnte das beim Patienten beobachtete klinische Profil sowohl von der pharmakologischen Wirkung von Isotretinoin als auch von seinen Metaboliten herrühren.

Eine klinische Studie mit 74 Patienten zeigte, dass oral verabreichtes 4-oxo-Isotretinoin die Ausgangswerte der Talgabsonderung signifikant senkt und bestätigte damit, dass 4-oxo-Isotretinoin signifikant zur Wirkung von Curakne beiträgt. Die orale Verabreichung von 4-oxo-Isotretinoin in dieser Studie hatte keine Wirkung auf die endogene Konzentration von Isotretinoin und Tretinoin, was darauf hinweist, dass die Wirkung von 4-oxo-Isotretinoin durch 4-oxo-Tretinoin vermittelt wird.

Da Isotretinoin und Tretinoin (all-trans-Retinsäure) reversibel ineinander umgewandelt werden, ist der Stoffwechsel von Tretinoin eng mit demjenigen von Isotretinoin verknüpft. Hinweise für einen präsystemischen Metabolismus von Isotretinoin wurden in einer klinischen Studie mit 10 Probanden gefunden. Man hat geschätzt, dass 20-30% einer Isotretinoindosis durch Isomerisierung metabolisiert werden. Basierend auf Untersuchungen am Hund ist anzunehmen, dass der präsystemische Metabolismus auch beim Menschen eine wesentliche Rolle spielt.

Metabolische In-vitro-Studien haben gezeigt, dass mehrere Cytochrom-P-450-Enzyme bei der Umwandlung von Isotretinoin in 4-oxo-Isotretinoin und von Tretinoin zu 4-oxo-Tretinoin beteiligt sind. Keine der einzelnen Isoformen scheint hierbei eine vorrangige Rolle zu spielen. Aufgrund der vielfältigen Beteiligung der Cytochrom-P-450-Enzyme sind Interaktionen mit Isotretinoin und seinen Metaboliten nicht zu erwarten.

Elimination

Nach oraler Verabreichung radioaktiv markierten Isotretinoins wurden in Urin und Fäzes ungefähr gleiche Anteile der Dosis wiedergefunden. Nach oraler Verabreichung von Isotretinoin beträgt die terminale Eliminations­halbwertszeit des unveränderten Arzneimittels bei Patienten mit Akne im Mittel 19 Stunden.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von 4-oxo-Isotretinoin ist länger und liegt im Mittel bei 29 Stunden.

Isotretinoin ist ein natürlich vorkommendes Retinoid; endogene Retinoidkonzentrationen werden innerhalb von ungefähr zwei Wochen nach Beendigung der Curakne-Therapie erreicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Da Isotretinoin bei Patienten mit Leberinsuffizienz kontraindiziert ist, liegen zur Kinetik von Isotretinoin bei diesen Patienten nur wenig Daten vor. Nierenversagen führt zu keiner nennenswerten Reduktion der Plasmaclearance von Isotretinoin oder 4-oxo-Isotretinoin.

Präklinische Daten

Mutagenität

Isotretinoin hat sich weder in in vitro- noch in in vivo-Tierversuchen als mutagen oder karzinogen erwiesen.

Fertilität

In therapeutischen Dosen beeinträchtigt Isotretinoin die Zahl, die Mobilität und die Morphologie von Spermien nicht und gefährdet das Entstehen und die Entwicklung des Embryos von Seiten des Mannes, der Isotretinoin einnimmt, nicht.

Teratogenität

Ebenso wie andere Vitamin A-Derivate war Isotretinoin in Tierversuchen teratogen und embryotoxisch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Curakne ist in der Originalpackung und für Kinder unerreichbar bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt aufzubewahren.

Zulassungsnummer

56'885 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre (Suisse) S.A., Allschwil.

Stand der Information

Juni 2013.

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