Limbitrol Kaps 30 Stk

Limbitrol Kaps 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Amitriptylinum ut Amitriptylini hydrochloridum, Chlordiazepoxidum.

Hilfsstoffe: Color.: E127, E132, Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält: 12,5 mg Amitriptylinum und 5 mg Chlordiazepoxidum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Limbitrol ist angezeigt zur Behandlung depressiver Syndrome, besonders wenn Angst ein wesentliches Symptom darstellt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die übliche Dosierung bei ambulanter Behandlung beträgt bis dreimal 2 Kapseln täglich.

Diese Dosen entsprechen einer allgemeinen Richtlinie; sie sind dem jeweiligen Einzelfall anzupassen. Die Behandlung sollte mit niedrigen Dosen beginnen, welche schrittweise bis zur optimalen Wirkung angepasst werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei stationärer Behandlung ist eine doppelte Dosierung von Limbitrol möglich.

Bei Behandlung von Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz müssen die üblichen Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Limbitrol ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.

Bekannte Überempfindlichkeit auf Benzodiazepine oder trizyklische Antidepressiva.

Myasthenia gravis.

Unmittelbare Genesungsphase nach Myokard-Infarkt.

Erregungsleitungsstörungen im Hisschen Bündel.

Akute Alkohol-, Barbiturat- und Opiatvergiftungen.

Schwere- respiratorische Insuffizienz, Schlafapnoe-Syndrom.

Schwere hepatische Insuffizienz.

MAO-Hemmer

Es konnten schwere und manchmal fatale Reaktionen beobachtet werden bei Patienten, welche gleichzeitig trizyklische Antidepressiva und MAO-Hemmer, einschliesslich dem selektiven MAO-B-Hemmer Selegilin und dem reversiblen MAO-Hemmer Moclobemid, eingenommen hatten. Einige Patienten zeigten Symptome, die an einen hyperserotoninergen Zustand (Serotonin-Syndrom) erinnern.

Die Behandlung mit Amitriptylin darf erst 14 Tage nach Abschluss einer Behandlung mit irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmern und frühestens einen Tag nach Abschluss der Behandlung mit Moclobemid und Selegilin begonnen werden.

Amitriptylin ist kontraindiziert bei akutem Harnverhalten, Pylorusstenose, paralytischem Ileus und unbehandeltem Engwinkelglaukom. Amitriptylin ist kontraindiziert bei Patienten, die Cisaprid einnehmen, da die Möglichkeit unerwünschter kardialer Interaktionen einschliesslich QT-Verlängerungen, Arrhythmien und Leitungsübertragungsstörungen besteht.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Depression geht einher mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverletzungen und vollendetem Suizid. Auch unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken und Suizidverhalten kommen. In Übersichten von kontrollierten Studien zeigt sich die höchste Gefährdung bei Beginn der Therapie und vorwiegend auch bei Kindern und Jugendlichen.

Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten sowie von Unruhe oder psychomotorischer Agitiertheit überwacht werden; dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach der Beendigung der Behandlung müssen Patienten gut kontrolliert werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs wie auch eines beginnenden Rückfalls auftreten können.

Die Angehörigen der Patienten sollen auf dieses Risiko aufmerksam gemacht werden und Instruktionen erhalten, wie sie sich bei verdächtigen Symptomen verhalten sollen.

Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte Hospitalisation zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Medikament in der kleinsten angemessenen Packungsgrösse verschrieben werden, um da Risiko einer Selbstgefährdung zu vermindern.

Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko von Suizidverhalten einhergehen und es sind deshalb die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei der Behandlung einer Depression.

Limbitrol sollte bei Patienten mit kardiovaskulären Schäden, Hyperthyreose, eingeschränkter Leberfunktion (schwere hepatische Insuffizienz: siehe «Kontraindikationen»), Epilepsie, behandeltem Engwinkel-Glaukom (für unbehandeltes Engwinkelglaukom besteht eine Kontraindikation), Urinretention in der Anamnese, Prostata-Hypertrophie, sowie bei paranoiden oder prädeliranten Zustandsbildern mit Vorsicht eingesetzt werden.

Besondere Vorsicht ist auch bei Ataxien geboten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung trizyklischer Antidepressiva mit Anticholinergika oder neuroleptischen Arzneimitteln wurde über Hyperpyrexie berichtet, vor allem an Hitzetagen.

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Amitriptylin wurde über ein ähnliches Syndrom wie das potentiell lebensbedrohliche maligne neuroleptische Syndrom berichtet.

Bei Diabetikern ist zu beachten, dass die Blutzuckerkonzentration durch Limbitrol absinken kann.

Wie mit anderen Antidepressiva, ist auch unter Limbitrol bei der Behandlung von depressiven Verstimmungszuständen bei Patienten mit schizophrenen oder schizoaffektiven Psychosen eine Exazerbation der schizophrenen Symptomatik möglich. Eine bereits bestehende Langzeitbehandlung mit Neuroleptika sollte daher bei solchen Patienten beibehalten werden, unter Beachtung der additiven anticholinergen Wirkungen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten während einer Behandlung mit Limbitrol entsprechend überwacht werden.

Bei älteren und geschwächten Patienten sollte die Verabreichung nach Möglichkeit auf die kleinste wirksame Dosis beschränkt werden.

Bei einer Langzeittherapie mit Limbitrol sind regelmässige Kontrollen von Blutbild und Leberfunktionen empfehlenswert.

Es liegen Berichte vor, wonach trizyklische Antidepressiva, einschliesslich Amitriptylin, besonders bei hoher Dosierung EKG-Veränderungen (QT-Verlängerungen) und Arrhythmien (u.a. torsade de pointes) und Sinustachykardie verursachen können.

Amitriptylin sollte wenn möglich einige Tage vor einem geplanten operativen Eingriff abgesetzt werden.

Abhängigkeit

Die Einnahme von Benzodiazepinen kann zu einer Abhängigkeit führen. Dieses Risiko ist erhöht bei längerer Einnahme, hoher Dosierung und bei prädisponierten Patienten. Die Entzugssymptomatik tritt vor allem nach abruptem Absetzen auf und beschränkt sich in leichteren Fällen auf Tremor, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Angst, Kopfschmerzen und Konzentrationsschwäche. Es können aber auch Symptome wie Schwitzen, Muskel- und Bauchkrämpfe, Wahrnehmungsstörungen sowie in seltenen Fällen Delirien und zerebrale Krampfanfälle auftreten.

Das Einsetzen von Entzugserscheinungen schwankt je nach Wirkungsdauer der Substanz zwischen ein paar Stunden und einer Woche oder mehr nach Absetzen der Therapie.

Um das Risiko einer Abhängigkeit auf ein Minimum zu reduzieren, sollten Benzodiazepine nur nach sorgfältiger Prüfung der Indikation verschrieben und über möglichst kurze Dauer (als Hypnotikum z.B. in der Regel nicht länger als vier Wochen) eingenommen werden. Ob eine Weiterführung der Behandlung notwendig ist, muss periodisch überprüft werden. Eine längere Behandlung ist nur bei bestimmten (z.B. Panikzustände) Patienten indiziert und der Nutzen im Vergleich zu Risiken weniger klar.

Zur Vermeidung von Entzugserscheinungen empfiehlt sich in jedem Falle ein ausschleichendes Absetzen, indem die Dosis stufenweise reduziert wird. Bei Auftreten von Entzugserscheinungen ist eine engmaschige ärztliche Überwachung und Unterstützung des Patienten erforderlich.

Limbitrol ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.

Interaktionen

Limbitrol kann den sedativen Effekt anderer zentral wirkender Pharmaka verstärken. Die Wirkung von Alkohol kann durch Limbitrol verstärkt werden, weshalb die Einnahme von Alkohol während der Behandlung zu vermeiden ist.

Gleichzeitige Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva (wie Amitriptylin) und nachstehenden Arzneimitteln kann die folgende Auswirkung haben:

Adrenergika – direkt wirkend, alpharezeptorstimulierender Effekt (z.B. Noradrenalin, Adrenalin)

Erhöhter Effekt der Adrenergika

Adrenergika – direkt wirkend, betarezeptorstimulierender Effekt (z.B. Isoprenalin, Adrenalin)

Erhöhtes Risiko einer Arrhythmie

Adrenergika – indirekt wirkend (Ephedrin)

Reduzierter Effekt von Ephedrin

Anticholinergika

Erhöhter anticholinerger Effekt

MAO-Hemmer, nicht-selektive und selektive MAO-A-Hemmer

Risiko eines «Serotonin-Syndroms» (siehe «Kontraindikationen»), hypertensive Krise und Hyperthermie

Neuroleptika

Gegenseitige Hemmung des Metabolismus. Verstärkte Antidepressiva/Neuroleptika-Nebenwirkungen. Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls. In der Literatur wurde mit dieser Kombination schon über Konvulsionen berichtet

Selten sind Nebenwirkungen, inkl. Hypertonie und Dyskinesie bei gleichzeitiger Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva und Levodopa Präparaten gemeldet worden.

Zentral wirksame Arzneimittel vom Typus der Neuroleptika, Antiepileptika, Tranquilizer, Antidepressiva, Hypnotika, Analgetika und Narkotika und generelle Anästhetika

Verstärkung der zentral-sedativen Wirkung dieser Präparate. Es besteht u.a das Risiko einer Atemdepression.

Cimetidin

Verstärkte Antidepressiva Nebenwirkungen

Hemmung des Abbaus von Chlordiazepoxid

Methylphenidat

Mögliche gegenseitige Hemmung des Metabolismus

Antihistaminika

Erhöhter antihistaminer Effekt

Orale Kontrazeptiva, Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nikotin

Beschleunigung des hepatischen Metabolismus von Amitriptylin und Senkung der Konzentrationen

Cisaprid, Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Antihistaminika, Antimalariamittel

Verstärkung der Wirksamkeit, Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls

HIV-Proteasehemmer

Risiko einer Plasmaspiegelerhöhung von trizyklischen Antidepressiva

Amitriptylin kann die Prothrombin-Zeit von Patienten unter Antikoagulantien verlängern.

Vorsicht ist bei Patienten mit Hyperthyroidie, bzw. unter Behandlung mit Schilddrüsen-Hormonen oder Thyreostatika (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») geboten (Arrhythmie-Risiko).

Chlordiazepoxid wird durch das Isoenzym CYP450 3A4 hydroxyliert. Obwohl keine spezifischen Interaktionsstudien vorliegen, ist grundsätzlich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Medikamenten, die dieses Isoenzym hemmen, oder durch dieses metabolisiert werden (wie Makrolid-Antibiotika, Antimykotika des Azol-Typs, Calcium-Antagonisten, Protease-Hemmer, Mutterkorn-Alkaloiden, Antidepressiva) Vorsicht geboten.

Bei Einnahme von Kontrazeptiva und Disulfiram kann die Wirkung von Chlordiazepoxid verstärkt und verlängert werden.

Die Wirkung von Muskelrelaxantien kann durch die Einnahme von Chlordiazepoxid verstärkt werden.

Gleichzeitige Anwendung von Amitriptylin und Fentanyl können zu einem Serotoninsyndrom führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für Limbitrol liegen nur unzureichende klinische Daten während der Schwangerschaft vor.

Tierexperimentelle Studien haben nach hohen Dosen Amitriptylin Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Nach Gabe höherer Dosierungen von Antidepressiva vor der Geburt wurden beim Neugeborenen Entzugserscheinungen in Form von Störungen der Herz- und Atemfunktion, Harn- und Stuhlentleerung sowie Unruhe beobachtet.

Chlordiazepoxid passiert die Plazentaschranke. Die Halbwertszeit beim Neugeborenen ist gegenüber adulten Werten um ca. 20% erhöht.

Ein längerfristiger Gebrauch von Chlordiazepoxid während der Schwangerschaft kann zu einem Entzugssyndrom des Neugeborenen führen.

Gaben grösserer Dosen von Chlordiazepoxid unmittelbar vor oder während der Geburt können beim Säugling Hypothermie, Hypotonie, leichte Atemdepression und Trinkschwäche (sog. «floppy infant syndrom») auslösen.

Limbitrol soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Da sowohl Amitriptylin als auch Chlordiazepoxid in die Muttermilch übergehen, soll Limbitrol bei stillenden Frauen nicht verwendet werden. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Limbitrol wirkt sedierend und kann damit einen ausgeprägten Einfluss haben auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, besonders bei gleichzeitiger Alkoholeinwirkung.

Unerwünschte Wirkungen

Die unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen beziehen sich sowohl auf das Kombinationspräparat wie auch auf die einzelnen Wirkstoffe.

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression (Agranulozytose, Leukopenie, Eosinophilie).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Allergische Reaktionen (z.B. Hautausschläge).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme.

Selten: Gewichtsverminderung.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheit, Konzentrationsschwierigkeiten, Libidoverminderung.

Gelegentlich: Hypomanie, Manie, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, Albträume.

Selten: Anorexie, Delir (ältere Patienten), Halluzinationen (schizophrene Patienten).

Nicht bekannt: Paradoxe Reaktionen (Erregtheit, Aggressivität, u.a.), Gedächtnisstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel (60%), Tremor, Schläfrigkeit.

Häufig: Parästhesie, Ataxie, Müdigkeit.

Gelegentlich: Konvulsionen.

Nicht bekannt: Extrapyramidale Symptome, Dystonie, Dyskinesie, Muskelschwäche, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörungen, (Akkommodationsstörungen) (48%).

Häufig: Mydriasis.

Gelegentlich: Erhöhter Augeninnendruck.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Palpitation, Tachykardie.

Häufig: EKG-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls, Verbreiterung des QRS-Komplexes), AV-Block, myokardiale Reizleitungsstörungen.

Selten: Arrhythmie.

Eine bestehende Herzinsuffizienz kann verstärkt werden.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: orthostatische Hypotonie.

Gelegentlich: Hypertonie.

Selten: Blutdruckabfall.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Atemdepression.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mundtrockenheit und Verstopfung (48%), Nausea.

Häufig: Geschmacksveränderung.

Gelegentlich: Diarrhö, Erbrechen.

Selten: Vergrösserung der Speicheldrüsen, paralytischer Ileus.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Selten: Leberfunktionsstörungen (Erhöhung von Transaminasen und alkalischer Phosphatase im Serum), Gelbsucht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Vermehrtes Schwitzen.

Gelegentlich: Ausschlag, Urtikaria, Gesichtsödem, Zungenödem.

Selten: Alopezie, Photosensibilitätsreaktionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Erniedrigung des Muskeltonus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Impotenz.

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Nicht bekannt: Menstruationsstörungen, Anovulation, Galaktorrhoe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Fieber.

Initiale Nebenwirkungen, wie vorübergehende Müdigkeit sowie dosisabhängige anticholinergische Effekte (Mundtrockenheit, Obstipation, mässige Tachykardie und Akkommodationsstörungen), nehmen meist ab bei fortgesetzter Therapie.

Gewisse unerwünschte Wirkungen sind dosisabhängig und können durch eine Dosisreduktion verringert werden. Schwere Zustände der oben aufgeführten Nebenwirkungen erfordern ein sofortiges Absetzen des Präparates.

Entzugssymptome: Abrupte Beendigung der Behandlung nach Langzeittherapie kann Übelkeit, Kopfschmerz und Unwohlsein hervorrufen. Es wurde berichtet, dass bei schrittweiser Dosisreduzierung innerhalb von zwei Wochen passagere Symptome einschliesslich Erregbarkeit, Ruhelosigkeit, Traum- und Schlafstörungen auftreten können. Selten wurde Manie oder Hypomanie 2–7 Tage nach Einstellung einer Langzeittherapie mit trizyklischen Antidepressiva beobachtet.

Klasseneffekt:

In epidemiologischen Studien, welche hauptsächlich bei Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter durchgeführt wurden, zeigte sich unter der Einnahme von SSRIs (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) und TCAs (trizyklische Antidepressiva) ein erhöhtes Risiko von Knochenfrakturen. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Überdosierung

Limbitrol kann sowohl durch das enthaltene Benzodiazepin Chlordiazepoxid als auch durch das enthaltene trizyklische Antidpressivum Amitriptylin Intoxikationssymptome verursachen. In Bezug auf die Toxizität steht das trizyklische Antidepressivum im Vordergrund.

Symptome

Die Symptome können langsam und schleichend oder plötzlich und überraschend auftreten. Während der ersten Stunden treten meist Schläfrigkeit oder Exzitation, Unruhe und Halluzinationen, Mydriasis, Tachykardie, Harnverhalten, trockene Schleimhäute, herabgesetzte Darmmotilität, Krämpfe und Fieber auf. Später auftretende Symptome sind plötzlich einsetzende ZNS-Depressionen, Benommenheit bis zum tiefen Koma mit Atemdepression.

Herzsymptome: Arrhythmien (ventrikuläre Tachyarrhythmie, Kammerflimmern); Herzinsuffizienz, Blutdruckabfall, kardiogener Schock. Herzrhythmusstörungen zeigen sich in pathologischen EKG-Mustern durch verbreiterten QRS-Komplex. Auch eine QT-Verlängerung gehört zu den typischen EKG-Veränderungen. Metabolische Azidose, Hypokaliämie. Während des Erwachens evtl. wieder Verwirrtheit, Unruhe, Halluzinationen und Ataxie.

Behandlung

Bei Vergiftungen mit hohen Dosen ist innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle oder eine Magenspülung indiziert.

Wegen des erhöhten Krampfpotentials ist die Aktivkohle der Magenspülung vorzuziehen.

Bei schweren Vergiftungen bzw. bei verminderten Schutzreflexen ist der Patient vorgängig zu intubieren.

Zur beschleunigten Elimination (sekundäre Dekontamination) ist bei einigen trizyklischen Antidepressiva die wiederholte orale Gabe von Aktivkohle möglicherweise wirksam. Die Hämodialyse zur sekundären Dekontamination ist unwirksam.

Dem Herz-Kreislauf-System und der Atmung sind besondere Aufmerksamkeit zu schenken.

Bei arterieller Hypotonie und/oder ventrikulären Arrhythmien mit Verbreiterung des QRS-Komplexes im EKG (>100 msec) ist die Behandlung mit Natriumbikarbonat (Erwachsene 50-100 mmol, Kinder 1-2 mmol/kg i.v. als Bolus (über <5 Min.) unter engmaschiger Kontrolle der ABGA) angezeigt. Dies kann wiederholt werden, bis der Blutdruck ansteigt und die EKG-Veränderungen sich bessern, aber höchstens bis zu einem maximalen arteriellen pH von 7.50-7.55. Evtl. zusätzlich Lidocain i.v. Bei Bradyarrhythmien ist die Einlage eines provisorischen Schrittmachers indiziert. Bei polymorpher Kammertachykardie vom Typ Torsade de pointes: Gabe von Magnesiumsulfat 8 mmol langsam i.v., eventuell nach 10-15 Minuten wiederholen; eventuell gefolgt von einer Dauerinfusion von 0,6-4,8 mmol/h.

Bei Krampfanfällen: Behandlung mit einem Benzodiazepin i.v.

Das spezifische Benzodiazepinantidot Flumazenil ist bei diesem Kombinationspräparat mit krampferzeugender Substanz kontraindiziert, da damit die krampfhemmende Wirkung des Benzodiazepins vermindert wird.

Bei Koma und/oder Ateminsuffizienz: Intubation und künstliche Beatmung.

Hyperventilation zur Erhöhung des arteriellen pH nur, wenn nicht gleichzeitig Bikarbonat verabreicht wird (Gefahr der massiven Alkalose).

Pyridostigmin und Physostigmin zur Therapie peripherer und zentraler anticholinerger Symptome sind wegen der kardialen Effekte kontraindiziert.

Die Überwachung sollte mindestens 48 Stunden dauern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06CA01

Die beiden Wirkstoffe von Limbitrol ergänzen einander in der Behandlung angstbetonter Depressionszustände jeder Genese (endogen, neurotisch, reaktiv, organisch).

Amitriptylin, ein trizyklisches Antidepressivum, führt, allerdings gewöhnlich erst im Verlauf mehrerer Tage, zu Aufhellung der depressiven Verstimmung mit ihren Begleiterscheinungen.

Für das Zustandekommen des antidepressiven Effekts wird der Hemmung der Wiederaufnahme von freigesetzten biogenen Aminen in die betreffenden Speicher (Aminhypothese) eine zentrale Bedeutung beigemessen; der Wirkungsmechanismus ist aber noch nicht restlos geklärt.

Chlordiazepoxid, ein Benzodiazepin, wirkt bereits nach der ersten Verabreichung sedierend, affektiv abschirmend und angstlösend. Der für diese Stoffklasse charakteristische Wirkungsmechanismus beruht im Wesentlichen auf der Potenzierung der durch Gamma-Aminobuttersäure (GABA) vermittelten neuronalen Hemmung.

In der Kombination dämpft Chlordiazepoxid Angst, Spannung und Agitiertheit, die für den Patienten vor allem zu Beginn der Behandlung häufig im Vordergrund seines depressiven Syndroms stehen.

Pharmakokinetik

Absorption

Mit Limbitrol zugeführtes Amitriptylin wird rasch aus dem Intestinaltrakt resorbiert. Im Plasma tritt die Konzentrationsspitze an unverändertem Wirkstoff innert etwa 6 Stunden auf. Bei Überdosierung kann die Resorption infolge Hemmung der Peristaltik verzögert sein. Bedingt durch weitgehende Metabolisierung schon bei der ersten Leberpassage, macht die Bioverfügbarkeit von Amitriptylin nur etwa 45% aus. Die Komponente Chlordiazepoxid wird aus oral verabreichtem Limbitrol gut resorbiert und ist systemisch vollständig verfügbar. Die maximale Plasmakonzentration wird in der Regel innert 2-4 Stunden erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht liegt für Amitriptylin bei 14 Liter pro kg, für Chlordiazepoxid bei 0,3-0,4 Liter pro kg. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt sowohl für Amitriptylin als auch für Chlordiazepoxid ungefähr 95%. Amitriptylin und Chlordiazepoxid oder deren Metaboliten passieren die Blut-Hirn- sowie die Plazentar-Schranke und treten auch teilweise in die Muttermilch über.

Weder für Amitriptylin noch für Chlordiazepoxid oder deren aktive Metaboliten besteht eine gesicherte direkte Korrelation zwischen deren Konzentrationen im Plasma und der klinischen Wirkung. Nach zweiwöchiger, therapeutisch erfolgreicher Behandlung mit Limbitrol Tabletten in mittleren Tagesdosen von 50-80 mg Amitriptylin und 20-30 mg Chlordiazepoxid wurden nach Erreichen des Fliessgleichgewichts für Amitriptylin Plasmakonzentrationen von 10-70 ng pro ml, für Chlordiazepoxid solche von 200-1100 ng pro ml gemessen.

Metabolismus

Amitriptylin sowie Chlordiazepoxid werden in der Leber ausgiebig demethyliert und hydroxyliert. Als pharmakologisch aktive Metaboliten von Amitriptylin treten im Blut vor allem Nortriptylin, ferner 10-Hydroxynortriptylin und 10-Hydroxyamitriptylin auf. Chlordiazepoxid wird hauptsächlich in die pharmakologisch aktiven Metaboliten Desmethylchlordiazepoxid, Demoxepam und Desmethyldiazepam umgewandelt.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit von Amitriptylin liegt mit grossen Streuungen bei 15 Stunden, diejenige von Chlordiazepoxid bei 10 Stunden. Amitriptylin wird im Urin zu etwa 5% in unveränderter Form, hauptsächlich aber in Form seiner freien oder konjugierten Metaboliten ausgeschieden. Chlordiazepoxid erscheint im Urin zu weniger als 1% in unveränderter Form.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Im Alter sowie bei Leber- oder Nierenschäden können einzelne oder mehrere pharmakokinetisch-metabolische Funktionen beeinträchtigt sein. Je nach den diesbezüglichen Verhältnissen wird dadurch die Verfügbarkeit an Wirkstoffen und aktiven Metaboliten oder die pharmakologische Wirkung einer bestimmten Dosis von Limbitrol eventuell vermindert bzw. verzögert oder aber verstärkt bzw. verlängert.

Präklinische Daten

In reproduktionstoxikologischen Studien wurden die Embryotoxizität, Teratogenität, Fertilität, Reproduktionsleistung sowie peri-und postnatale Effekte der Wirkstoffkombination bei Ratten und Kaninchen untersucht. Es wurden keine teratogene Wirkung und kein Einfluss auf die Fertilität und die Reproduktionsleisung festgestellt. Hingegen wurde in einem Teil der Studien sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen eine erhöhte Mortalität der Föten festgestellt, die jedoch teilweise auch auf die maternale Toxizität zurückgeführt werden konnte.

Amitriptylin

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Amitriptylin wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein für die Anwendung relevantes mutagenes Potential. Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität wurden bei Hamstern und Kaninchen nach sehr hohen, zum Teil für das Muttertier toxischen Dosen fetotoxische und teratogene Effekte beobachtet. Von anderen Antidepressiva liegen Hinweise auf Verhaltensstörungen der pränatal exponierten Nachkommen im Tierexperiment vor. Für Amitriptylin sind keine entsprechenden Angaben bekannt.

Chlordiazepoxid

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen mit Chlordiazepoxid ergeben deutliche Hinweise auf eine mutagene Wirkung, in gleichartigen Testsystemen liegen aber auch negative Befunde vor. Die Relevanz der positiven Befunde ist derzeit unklar.

In Kanzerogenitätsstudien traten bei Mäusen in hohen Dosen vor allem bei männlichen Tieren vermehrt Lebertumoren auf, während bei Ratten keine Inzidenzerhöhung von Tumoren gesehen wurde.

Reproduktionstoxizität

Chlordiazepoxid passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Die Halbwertszeit beim Neugeborenen ist gegenüber adulten Werten um ca. 20% erhöht.

Bisherige Beobachtungen am Menschen haben keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung ergeben, jedoch sind in tierexperimentellen Studien Veränderungen des Urogenitaltraktes, Lungenanomalien und Fehlbildungen des Schädels (Exencephalie, Gaumenspalten) sowie Verhaltensstörungen bei den Nachkommen und neurochemische Veränderungen beobachtet worden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

33354 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

August 2016.

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