Bondronat Inf Konz 2 Mg/2ml Durchstf 2 Ml

Bondronat Inf Konz 2 Mg/2ml Durchstf 2 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum ibandronicum ut Natrii ibandronas hydricus.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Excipiens pro compresso obducto. Die Filmtabletten enthalten Laktose.

Infusionslösungskonzentrat: Natrii chloridum, Natrii acetas, Acidum acetas glaciale, Aqua ad iniectabilia q.s. pro solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten

50 mg Ibandronsäure (entspricht 56,25 mg Ibandronsäure, Mononatriumsalz).

Infusionslösungskonzentrat

1 Durchstechflasche zu 2 ml enthält 2 mg Ibandronsäure (entspricht 2,25 mg Ibandronsäure, Mononatriumsalz).

1 Durchstechflasche zu 6 ml enthält 6 mg Ibandronsäure (entspricht 6,75 mg Ibandronsäure, Mononatriumsalz).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infusionslösungskonzentrat 2 mg/2 ml

Behandlung von tumorinduzierter Hypercalcämie (mit oder ohne Metastasen).

Behandlung von Patientinnen mit Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <30 ml/min) (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Filmtabletten 50 mg/Infusionslösungskonzentrat 6 mg/6 ml

Behandlung von Patientinnen mit Knochenmetastasen bei Mammakarzinom.

Dosierung/Anwendung

Hypercalcämie

Übliche Dosierung

Vor der Behandlung mit Bondronat sollte bei Patienten ein angemessener Flüssigkeitsausgleich (Rehydratation) mit 0,9%-iger Natriumchloridlösung vorgenommen werden. Die Dosierung richtet sich nach dem Schweregrad der Hypercalcämie und nach der Art des Tumors. Im Allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen geringere Dosen als Patienten mit humoraler Hypercalcämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer Hypercalcämie (albuminkorrigierte Serumcalciumspiegel* ≥3 mmol/l oder ≥12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von 4 mg ausreichend. Bei Patienten mit mässiggradiger Hypercalcämie (albuminkorrigierte Serumcalciumspiegel <3 mmol/l oder <12 mg/dl) ist eine Dosis von 2 mg wirksam.

* Hinweis zur Berechnung albuminkorrigierter Serumcalciumspiegel:

Korrigierter Serumcalciumspiegel (mmol/l) = Serumcalcium (mmol/l) - [0,02 × Albumin (g/l)] + 0,8

oder

Korrigierter Serumcalciumspiegel (mg/dl) = Serumcalcium (mg/dl) + 0,8 × [4 - Albumin (g/dl)].

(Umrechnung des albuminkorrigierten Serumcalciumspiegelwertes von mmol/l in mg/dl: mmol/l - Wert mit Faktor 4 multiplizieren.)

In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel durch eine einmalige Infusion von Bondronat innerhalb von 7 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Die mittlere Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des albuminkorrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 mg bzw. 4 mg 18-19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg betrug die mediane Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage. Bei Wiederauftreten der Hypercalcämie bzw. bei nicht ausreichender Wirkung kann die Behandlung wiederholt werden, wobei jedoch eine Gesamtdosis von 6 mg Bondronat pro hypercalcämische Episode - bis zum Vorliegen weitergehender klinischer Erfahrung - nicht überschritten werden darf.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Da keine klinischen Daten vorliegen, können keine Dosisempfehlungen für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz gegeben werden. Bei diesen Patienten ist der potentielle Nutzen einer Verabreichung von Bondronat gegen die potentiellen Risiken abzuwägen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion nach Ermessen des Arztes kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anweisungen für Applikationsart

Bondronat Infusionslösungskonzentrat wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht.

Hierzu sollte der Inhalt der Durchstechflaschen mit 500 ml isotonischer Kochsalzlösung oder 500 ml 5%-iger Glucoselösung verdünnt werden.

Da die intraarterielle Anwendung von Präparaten, die nicht ausdrücklich zur intraarteriellen Therapie empfohlen werden, zu Schäden führen kann, wird vorsorglich darauf hingewiesen, dass die intravenöse Infusion von Bondronat gewährleistet sein muss.

Knochenmetastasen bei Mammakarzinom

Orale Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Filmtablette 50 mg täglich.

Bondronat 50 mg Filmtabletten sollen nach einer nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) und vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme des Tages eingenommen werden. Ebenso sollen vor der Einnahme der Bondronat 50 mg Filmtabletten andere Arzneimittel und Ergänzungsstoffe (einschliesslich Calcium) vermieden werden. Nach Einnahme der Filmtabletten sollte noch mindestens 30 Minuten nüchtern geblieben werden. Leitungswasser darf zu jeder Zeit während der laufenden Behandlung mit Bondronat getrunken werden.

  • Die Filmtabletten sollen unzerkaut mit einem Glas Leitungswasser (180 bis 240 ml) im Stehen oder im aufrechten Sitzen geschluckt werden.
  • Um möglichen oropharyngealen Ulcerationen vorzubeugen, dürfen die Filmtabletten nicht gekaut oder gelutscht werden.
  • Bondronat Filmtabletten dürfen nur mit normalem Leitungswasser eingenommen werden, da einige Mineralwasser hohe Konzentrationen von Calciumsalzen enthalten.
  • Die Patientinnen dürfen sich nach der Einnahme während 60 Minuten nicht hinlegen.

Intravenöse Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg intravenös alle 3–4 Wochen.

Bondronat Infusionslösungskonzentrat wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt mindestens 15 Minuten.

Hierzu sollte der Inhalt der Durchstechflaschen entweder mit 100 ml isotonischer Kochsalzlösung oder mit 100 ml 5%-iger Glucoselösung verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Bondronat darf nur intravenös verabreicht werden, da eine intraarterielle oder eine paravenöse Applikation zu Gewebeschäden führen kann.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patientinnen mit Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Patientinnen mit Niereninsuffizienz

Filmtabletten

Bei Patientinnen mit leichter Niereninsuffizienz (CLCr ≥50 und <80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CLCr ≥30 und <50 ml/min) wird eine Anpassung der Dosierung auf eine Filmtablette zu 50 mg jeden zweiten Tag empfohlen. Bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (CLCr <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis eine Filmtablette zu 50 mg einmal wöchentlich (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Infusionslösungskonzentrat

Bei Patientinnen mit leichter Niereninsuffizienz (CLCr ≥50 und <80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CLCr ≥30 und <50 ml/min) oder mit schwerer Niereninsuffizienz (CLCr <30 ml/min), die zur Prävention skelettaler Ereignisse im Falle von Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, sollten die nachfolgenden Dosisempfehlungen befolgt werden.

Creatinin-Clearance (ml/min)Dosierung/Infusionsdauer1Infusionsvolumen2
≥50, <806 mg/15 Minuten100 ml
≥30,<504 mg/1 Stunde500 ml
<302 mg/1 Stunde500 ml

1 Verabreichung alle 3 bis 4 Wochen.

2 0.9% Kochsalzlösung oder 5% Glucoselösung.

Ältere Patientinnen

Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit ist bei Jugendlichen und Kindern unter 18 Jahren nicht untersucht worden.

Kontraindikationen

  • Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Ibandronsäure) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
  • Hypocalcämie.
  • Bei Ösophagusanomalien, welche die Ösophagusentleerung verzögern, wie Strikturen oder Achalasie darf nicht oral behandelt werden.
  • Bei Unfähigkeit, während mindestens 60 Minuten zu stehen oder aufrecht zu sitzen darf nicht oral behandelt werden.
  • Während der Schwangerschaft und Stillzeit.
  • Bei Kindern und Jugendlichen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsicht ist geboten bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten.

Bei Patienten, die mit intravenös verabreichter Ibandronsäure behandelt wurden, wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschliesslich tödlich verlaufenden Ereignissen, gemeldet.

Bei Verabreichung einer intravenösen Injektion von Bondronat sollten geeignete medizinische Unterstützungs- und Überwachungsmassnahmen bereitstehen. Bei Auftreten von anaphylaktischen oder anderen schweren Überempfindlichkeits-/allergischen Reaktionen ist die Injektion sofort abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

In randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien bei Patientinnen mit Brustkrebs bedingten metastatischen Knochenerkrankungen wurden unter Behandlung mit Bondronat keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei der Langzeittherapie beobachtet. Dennoch wird aufgrund der klinischen Beurteilung der jeweiligen Patientin empfohlen, während der Behandlung mit Bondronat die Nierenfunktion, Calcium-, Phosphat- und Magnesium-Serumspiegel zu überwachen.

Vor Beginn der Behandlung mit Bondronat sollten eine Hypocalcämie und andere Störungen des Mineralstoffwechsels wirksam behandelt werden. Bei allen Patientinnen ist eine ausreichende Aufnahme von Calcium und Vitamin D wichtig. Bei unzureichender Zufuhr mit der Nahrung sollte eine Calcium- und/oder Vitamin-D-Substitution stattfinden.

Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Reizungen der oberen Magenschleimhaut verursachen. Wegen dieser möglichen Reizwirkungen und eines Potenzials für eine Verschlechterung der zugrunde liegenden Erkrankung ist bei der Verabreichung von Bondronat an Patientinnen mit aktiven Problemen im oberen Gastrointestinaltrakt (z.B. Barrett-Ösophagus, Dysphagie, andere ösophageale Erkrankungen, Gastritis, Duodenitis oder Ulkus) Vorsicht geboten.

Im Zusammenhang mit oral verabreichten Bisphosphonaten sind Dysphagie, Ösophagitis und Ösophagus- oder Magenulzerationen beobachtet worden. Diese waren in einigen Fällen schwer und machten eine Hospitalisation erforderlich oder waren von ösophagealen Strikturen oder Perforationen gefolgt, gingen aber selten mit Blutungen einher. Deshalb müssen die Dosierungsanweisungen genau beachtet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Der Arzt sollte während der oralen Therapie besonders auf Symptome achten, die auf eine mögliche ösophageale Reaktion hindeuten. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, Bondronat abzusetzen und einen Arzt aufzusuchen, wenn sich Symptome einer Ösophagusreizung wie z.B. neue oder zunehmende Schluckbeschwerden, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder Sodbrennen entwickeln.

Da die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) mit Magen-Darm-Reizungen verbunden sein kann, ist bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von Bondronat Vorsicht geboten.

Beim Flüssigkeitsausgleich (Rehydrierung) ist bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko einer Herzinsuffizienz wegen der Gefahr kardialer Dekompensation besondere Vorsicht geboten.

Es wurde nicht untersucht, ob Bondronat einen Einfluss auf Reaktionsvermögen, Urteilskraft und kognitive Fähigkeiten hat.

Bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten wurde über Osteonekrose des Kiefers (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ) berichtet. Die meisten Fälle betrafen Krebspatienten, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterzogen, einige traten jedoch bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose und anderen Diagnosen auf. Osteonekrosen des Kiefers stehen im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschliesslich Osteomyelitis). Bekannte Risikofaktoren für Osteonekrose des Kiefers umfassen Krebserkrankungen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie einschliesslich Angiogenese-Inhibitoren, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Komorbiditäten (z.B. Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende Zahnerkrankungen). Die meisten gemeldeten Fälle betrafen Patienten, die intravenös mit Bisphosphonaten behandelt wurden, doch einige kamen bei oral behandelten Patienten vor.

Bei Patienten, die während Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) entwickeln, kann sich der Zustand durch Zahnchirurgie verschlimmern. Für Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, sind keine Daten verfügbar, die andeuten, ob das Absetzen der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer ONJ reduziert. Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Vorsorgemassnahmen sollte vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit gleichzeitigen Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) erwogen werden. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte als Leitlinie des Behandlungsplans für den einzelnen Patienten dienen, unter individueller Nutzen/Risiko-Abschätzung.

Bei Patienten unter Bisphosphonattherapie, einschliesslich Ibandronsäure, wurde auch über Fälle von Osteonekrose an anderen orofazialen Stellen einschliesslich des äusseren Gehörgangs berichtet. Die Risikofaktoren sind ähnlich wie bei ONJ. Zu den zusätzlichen Risikofaktoren können wiederholte kleine Verletzungen gehören (z.B. gewohnheitsmässiger Gebrauch von Wattestäbchen). Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äusseren Gehörgangs sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten unter Bisphosphonat-Behandlung, die Ohrsymptome einschliesslich chronischer Ohrenentzündungen aufweisen.

Atypische Femurfrakturen

Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden.

Diese Frakturen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.

Die Bondronat Filmtabletten enthalten Laktose und sollten Patienten nicht verabreicht werden, die an den seltenen erblichen Problemen einer Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden.

Interaktionen

Wechselwirkungen mit der Nahrung (orale Anwendung)

Produkte, die Calcium und andere mehrwertige Kationen enthalten (wie z.B. Aluminium, Magnesium oder Eisen), einschliesslich Milch und andere Nahrungsmittel, können die Resorption von Bondronat Filmtabletten beeinträchtigen. Deshalb darf eine Nahrungsaufnahme frühestens 30 Minuten nach oraler Einnahme von Bondronat erfolgen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibandronsäure mit Melphalan/Prednisolon an Patientinnen mit multiplem Myelom wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.

Interaktionsstudien bei Frauen in der Postmenopause haben gezeigt, dass kein Wechselwirkungspotenzial mit Tamoxifen oder einer Hormonersatztherapie (Östrogen) besteht.

Die intravenöse Gabe von Ranitidin bewirkt eine Zunahme der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure von etwa 20% (liegt innerhalb des Normalbereichs der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Bondronat zusammen mit H2-Antagonisten oder anderen Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magensafts erhöhen, verabreicht wird.

In klinischen Studien ist Bondronat gleichzeitig mit üblichen Krebsmedikamenten, Diuretika, Antibiotika und Analgetika verabreicht worden, ohne dass klinisch manifeste Wechselwirkungen aufgetreten wären.

Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind unwahrscheinlich. Ibandronsäure wird nur renal ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate zusammen mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzgruppen zu einer Senkung des Serumcalciumspiegels über längere Zeiträume führen können. Auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie ist zu achten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bondronat darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine geringfügige Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Foetus ist nicht bekannt (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien an laktierenden Ratten haben gezeigt, dass nach intravenöser Verabreichung niedrige Konzentrationen von Ibandronsäure in der Muttermilch zu finden sind. Bondronat darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet:

Organklasseorale Anwendungintravenöse Anwendung

Infektionen

Infektion-häufig
Orale Candidiasis-selten

Blut- und Lymphsystem

Anämiegelegentlichselten
Lymphödem-selten

Immunsystem

Überempfindlichkeit-sehr selten
Bei Patienten, die mit Ibandronsäure behandelt wurden, wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschliesslich tödlich verlaufenden Ereignissen, gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).sehr seltensehr selten
Es wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Asthma Exazerbationen, berichtet.sehr seltensehr selten
Es wurden schwere unerwünschte Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme und bullöse Dermatose, berichtet.sehr seltensehr selten

Endokrine Störungen

Parathormon erhöhtgelegentlichhäufig
Gewichtsverlust-selten
Anstieg der alkalischen Phosphatase-selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypocalcämiehäufighäufig
Hypophosphatämie-selten

Psychiatrische Störungen

Angst-selten
Amnesie-selten

Nervensystem

Kopfschmerzen-häufig
Benommenheit-häufig
Dysgeusiagelegentlichhäufig
Parästhesiegelegentlich-
Schlafstörungen-selten
Zirkumorale Parästhesie-selten
Hyperästhesie-selten
Läsion der Nervenwurzel-selten
Neuralgie-selten
Migräne-selten
Parosmie-selten

Augen

Katarakt-häufig
Uveitis, Iridoskleritis, Skleritissehr seltensehr selten
Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten einschliesslich Ibandronsäure wurden entzündliche okulare Ereignisse wie zum Beispiel Uveitis, Iridoskleritis und Skleritis gemeldet. In einigen Fällen heilten diese Ereignisse nicht ab, bevor das Bisphosphonat abgesetzt wurde.

Ohr und Innenohr

Taubheit-selten

Herz

Schenkelblock-häufig
Herzklopfen-selten
Myocardischämie-selten

Gefässe

Hypertonie-selten

Atmungsorgane

Lungenödem-selten
Stridor-selten
Bronchospasmen-sehr selten

Gastrointestinale Störungen

Diarrhöe-häufig
Dyspepsiehäufighäufig
Nauseahäufig-
Erbrechen-häufig
Bauchschmerzenhäufighäufig
Pharyngitis-häufig
Oesophagitishäufig-
Zahnerkrankung-häufig
Mundtrockenheitgelegentlich-
Hämorrhagisches Duodenalulcusgelegentlich-
Gastritisgelegentlich-
Dysphagiegelegentlichselten
Gastroenteritis-selten
Stomatitis-selten

Leber und Galle

Erhöhte Gamma-GT-häufig
Cholelithiasis-selten

Haut

Bläschen-häufig
Ekchymose-häufig
Pruritusgelegentlich-
Cheilitis-selten
Rash-selten
Haarausfall-selten
Angioneurotisches Ödem-sehr selten

Muskelskelettsystem

Myalgie-häufig
Arthralgie-häufig
Knochenschmerzen-häufig
Rigor-gelegentlich
Beckenschmerzen-selten
Atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Bisphosphonate) wurden berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).seltenselten
Osteonekrose des Kiefers und anderer orofazialer Stellen, einschliesslich des äusseren Gehörgangs (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)sehr seltensehr selten

Nieren und Harnwege

Erhöhtes Kreatinin-häufig
Blasenentzündung-selten
Harnstauung-selten

Reproduktionssystem

Vaginitis-selten

Allgemeine Störungen

Fieber-sehr häufig (11,1%)
Astheniehäufighäufig
Peripheres Ödem-häufig
Übermässiger Durst-häufig
«Flu-like» Syndromgelegentlichhäufig
Schüttelfrostgelegentlich-
Brustschmerzengelegentlich-
Unwohlseingelegentlich-
Schmerzengelegentlich-
Schmerzen an der Injektionsstelle-selten
Hypothermie-selten

Die verminderte Calcium-Ausscheidung im Urin geht häufig mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serum-Phosphat-Spiegels einher. Der Serum-Calcium-Spiegel kann auf hypocalcämische Werte abfallen (berichtet bei ca. 3% der Patienten in klinischen Studien).

Bei Bisphosphonaten wurden bronchospastische Reaktionen bei Patientinnen mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma in Zusammenhang berichtet.

Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung mit Bondronat vor. Eine orale Überdosierung kann jedoch zu unerwünschten Wirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt führen, wie z.B. Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Magenulkus. Bei Überdosierung sollten Milch oder Antazida gegeben werden, um Bondronat zu binden. Aufgrund des Risikos einer Ösophagusreizung sollte kein Erbrechen ausgelöst werden und die Patientin sollte eine völlig aufrechte Haltung beibehalten.

Standard Hämodialyseverfahren resultieren in einer signifikanten Clearance der Ibandronsäure.

In präklinischen Untersuchungen wurden nach Gabe hoher Dosen von Bondronat toxische Schädigungen an Nieren und Leber beobachtet. Deshalb sollte bei Überdosierung die Nieren- und Leberfunktion kontrolliert werden.

Tritt eine klinisch bedeutsame Hypocalcämie auf, kann sie durch Infusion von Calciumgluconat behoben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Bondronat gehört zu der Stoffklasse der Bisphosphonatverbindungen, welche gezielt am Knochen ansetzen. Ihre selektive Beeinflussung des Knochengewebes beruht auf der hohen Affinität gegenüber dem mineralischen Knochenanteil. Bisphosphonate bewirken eine Hemmung der Osteoklastenaktivität; der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt.

In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfall der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Bei Ratten wurde die endogene Knochenresorption ebenfalls gehemmt, was im Vergleich zu unbehandelten Tieren zu einer erhöhten Knochenmasse führte.

Dadurch wird ein übersteigerter Knochenabbau verhindert und erhöhte Calciumspiegel werden normalisiert. Dosierungen, die wesentlich höher waren als die pharmakologisch wirksamen Dosen zeigten keine Wirkung auf die Mineralisation des Knochens. In klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass der Hemmeffekt von Bondronat auf die tumorbedingte Osteolyse und insbesondere auf die tumorbedingte Hypercalcämie durch eine Verminderung des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist. Je nach Ausgangswerten des Serumcalciums, Dosierung und Tumortyp, wurde ein Absinken des Serumcalciumspiegels in den Normalbereich bei bis zu 100% der Patientinnen und Patienten erreicht.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie

Klinische Studien zur malignen Hypercalcämie zeigten, dass die hemmende Wirkung von Ibandronsäure auf die tumorinduzierte Osteolyse und insbesondere auf die tumorinduzierte Hypercalcämie durch eine Abnahme des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist.

Im empfohlenen Dosierungsbereich wurden bei Patienten mit Albumin-korrigierten Serumcalcium­werten ≥3,0 mmol/l nach adäquater Rehydratation die folgenden mittleren Responderraten mit den zugehörigen Konfidenzintervallen (KI) erhalten:

Dosis

2 mg

4 mg

6 mg

Ansprechrate (obere - untere Grenze des 90% KI)

54(44-63)

76(62-86)

78(64-88)

Bei diesen Patienten und Dosen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen normocalcämischer Werte 4 bis 7 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg Albumin-korrigierter Serumcalciumwerte über 3,0 mmol/l) betrug 18 bis 26 Tage.

Behandlung von Knochenmetastasen bei Mammakarzinom

Die Behandlung von Knochenmetastasen eines Mammakarzinoms mit 50 mg Filmtabletten von Bondronat ist in zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit einer Dauer von 96 Wochen beurteilt worden. Patientinnen mit einem Mammakarzinom und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen wurden entweder einer Gruppe mit Placebo (277 Patientinnen) oder der Gruppe mit 50 mg Bondronat (287 Patientinnen) randomisiert zugeteilt. Ein kombinierter primärer Endpunkt, die skelettale Morbiditätsrate pro Zeiteinheit (skeletal morbidity period rate, SMPR), basierte auf der Bestrahlung von Knochengewebe, der operativen Behandlung von Frakturen sowie der Inzidenz vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen. Gepoolte Daten aus diesen Studien haben bezüglich Verringerung der SMPR einen signifikanten Vorteil von Bondronat gegenüber Placebo aufgezeigt. Zudem wurde bei den mit Bondronat behandelten Patientinnen gegenüber denjenigen der Placebo-Gruppe eine Verminderung des Risikos skelettaler Ereignisse (skeletal-related event, SRE) festgestellt. Die Ergebnisse dieser Studien sind unten zusammengefasst. Ausserdem wurde die intravenöse Verabreichung von 6 mg Bondronat in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie von 96 Wochen Dauer mit den gleichen Endpunkten beurteilt. Patientinnen mit einem Mammakarzinom und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen wurden entweder einer Gruppe mit Placebo (158 Patientinnen) oder der Gruppe mit 6 mg Bondronat (154 Patientinnen) randomisiert zugeteilt. Die Resultate sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst:

BehandlungSMPR pro PatientinSREs
Verringerung der Morbiditätsrate gegenüber Placebop-WertRisikoverminderung gegenüber Placebo (%)p-Wert
Filmtabletten(50 mg täglich)0,160,041380,003
Intravenöse Infusion(6 mg alle 3 bis 4 Wochen0,290,004400,003

Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Messung der Knochenschmerzen, der Lebensqualität sowie die Bestimmung der Knochenresorptionsmarker im Urin. Unter Bondronat verbesserten sich diese Messwerte gegenüber Placebo.

In einer Studie mit 130 Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs wurde die Sicherheit von Bondronat bei einer Infusionsdauer von einer Stunde mit derjenigen bei einer Infusionsdauer von 15 Minuten verglichen. In Bezug auf die Nierenfunktion wurden keine Unterschiede festgestellt. Das Nebenwirkungsprofil von Bondronat stimmte bei einer Infusionsdauer von 15 Minuten mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei längeren Infusionszeiten überein; im Zusammenhang mit der Infusionsdauer von 15 Minuten sind keine neuen unerwünschten Wirkungen beobachtet worden.

Die Infusionsdauer von 15 Minuten ist bei Krebspatientinnen mit einer Creatinin-Clearance von <50 ml/min nicht untersucht worden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Ibandronsäure rasch im oberen Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen wurden im Nüchternzustand innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden (Median: 1 Stunde) erreicht, die absolute Bioverfügbarkeit betrug etwa 0,6%. Das Ausmass der Resorption ist eingeschränkt, wenn Ibandronsäure zusammen mit Nahrung oder Getränken (ausser Leitungswasser) eingenommen wird.

Die Bioverfügbarkeit ist um etwa 90% verringert, wenn Ibandronsäure nicht nüchtern, sondern mit einem Standardfrühstück eingenommen wird. Wird Ibandronsäure 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen, kommt es zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit um etwa 50%. Wird Ibandronsäure 60 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen, sinkt die Bioverfügbarkeit nicht relevant.

Die Plasmakonzentration von Ibandronsäure nimmt nach oraler Verabreichung von bis zu 100 mg bzw. nach intravenöser Verabreichung von bis zu 6 mg proportional zur Dosis zu.

Die Bioverfügbarkeit fiel um etwa 75% geringer aus, wenn Bondronat in Tablettenform 2 Stunden nach einer Standardmahlzeit verabreicht wurde. Es wird daher empfohlen, die Filmtabletten nach dem Fasten über Nacht einzunehmen; mit der Nahrungsaufnahme sollte während mindestens 30 Minuten nach der Einnahme der Dosis zugewartet werden.

Distribution

Beim Menschen beträgt das terminale Verteilungsvolumen offenbar mindestens 90 l. Nach erstmaliger systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an das Knochengewebe. Die Menge, die das Knochengewebe erreicht, wird auf 40-50% der zirkulierenden Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im Humanplasma beträgt bei therapeutischen Konzentrationen etwa 87%, so dass Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung unwahrscheinlich sind.

Metabolismus

Es gibt keine Hinweise dafür, dass Ibandronsäure beim Menschen oder bei Tieren einem Metabolismus unterliegt.

Elimination

Der systemisch verfügbare Anteil von Ibandronsäure, der nicht vom Knochengewebe absorbiert wird, wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung wird der nicht resorbierte Anteil von Ibandronsäure unverändert im Stuhl ausgeschieden.

Die terminale Halbwertzeit liegt im Bereich von 10-60 Stunden. Die anfänglichen Plasmaspiegel fallen rasch und erreichen 10% der maximalen Werte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser respektive oraler Gabe.

Bei Patientinnen mit metastatischer Knochenerkrankung war nach 48 Wochen Behandlung mit Ibandronsäure, einmal alle 4 Wochen intravenös gegeben, keine systemische Akkumulation zu beobachten.

Die Gesamt-Clearance von Ibandronsäure ist mit durchschnittlichen Werten im Bereich von 84-160 ml/min gering. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden Frauen in der Postmenopause) macht 50-60% der Gesamt-Clearance aus und korreliert mit der Creatinin-Clearance. Es wird angenommen, dass der Unterschied zwischen der offensichtlichen Gesamt-Clearance und der renalen Clearance auf den Anteil zurückzuführen ist, der vom Knochengewebe aufgenommen wird.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patientinnen mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance CLcr >50-<80 ml/min) bzw. bei Patientinnen mit mässig gradiger Niereninsuffizienz (CLcr >30-<50 ml/min), die eine Einzeldosis von 6 mg intravenös (Infusionsdauer von 15 Minuten) erhielten, ist die AUC im Vergleich zu gesunden Probanden um 14% bzw. um 86% erhöht.

Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr ≤30 ml/min) wiesen 2–3 Mal höhere Plasmakonzentrationen auf als Patientinnen mit normaler Nierenfunktion (CLcr >90 ml/min) (s. «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Patientinnen mit Leberinsuffizienz

Für Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch einerseits intakt über die Niere ausgeschieden wird und andererseits in den Knochen aufgenommen wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich.

Ältere Patientinnen

Es sollte berücksichtigt werden, dass die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt.

Pädiatrie

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Bondronat bei Patientinnen unter 18 Jahren vor.

Geschlecht/Rasse

Es gibt bisher keinen Hinweis, dass Geschlecht, oder ethnische Zugehörigkeit die pharmakokinetischen Parameter beeinflussen.

Präklinische Daten

Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als primäres Zielorgan der systemischen Toxizität ermittelt. Bei Tieren wurden toxische Wirkungen in Dosen beobachtet, die über der Maximaldosis beim Menschen liegen.

Mutagenität/Karzinogenität

Es wurden keine Anzeichen für ein karzinogenes oder genotoxisches Potenzial beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Bei oral mit Ibandronsäure behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen für eine unmittelbare toxische oder teratogene Wirkung auf den Foetus beobachtet, und bei Ratten zeigten sich in einer extrapolierten Dosis, die weit über der beim Menschen zu erwartenden Exposition liegt, keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der F1-Nachkommen. In Reproduktionsstudien an Ratten wurden die für die Wirkstoffklasse der Bisphosphonate zu erwartenden unerwünschten Wirkungen festgestellt. Hierzu gehören eine geringere Anzahl an Einnistungsstellen für die befruchteten Eizellen in der Gebärmutterschleimhaut, eine Beeinträchtigung des natürlichen Geburtsverlaufs (Dystokie) und eine Zunahme viszeraler Veränderungen (Nierenbecken-Harnleiter-Syndrom).

In Fertilitätsstudien beeinträchtigte Ibandronsäure in einer Dosis von 1,2 mg/kg/Tag i.v. die Fertilität von Rattenweibchen. Bei Verabreichung einer Dosis von 1,0 bis 16 mg/kg/Tag p.o. und 1,2 mg/kg/Tag i.v. nahm die Zahl der Nidationsstellen ab.

Teratogenität

Bei intravenös oder oral mit Ibandronsäure behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen einer direkten fetalen Toxizität oder teratogener Effekte beobachtet.

Andere

Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten entsprachen den Effekten, die man für diese Substanzklasse (Bisphosphonate) erwarten würde. Dazu gehören eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Abweichungen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom) sowie Zahnanomalien bei der ersten Filialgeneration (F1) von Ratten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Um mögliche Unverträglichkeiten auszuschliessen, sollte Bondronat Infusionslösungskonzentrat nur mit isotonischer Kochsalzlösung oder mit 5%-iger Glucoselösung verdünnt werden. Bondronat darf nicht mit Calcium-haltigen Lösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Infusionslösungskonzentrat

Die verdünnten Infusionszubereitungen sind nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde bei 2-8 °C für 24 Stunden gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um die Filmtabletten vor Feuchtigkeit zu schützen.

Infusionslösungskonzentrat

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Das Infusionslösungskonzentrat ist zur einmaligen Anwendung bestimmt, nicht verwendete Reste sind zu verwerfen.

Hinweis zur Handhabung

Die Freisetzung pharmazeutischer Präparate in die Umwelt ist auf ein Minimum zu reduzieren. Das Arzneimittel sollte nicht ins Abwasser entsorgt werden und die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Wählen Sie möglichst die anerkannten Sammelstellen Ihres Ortes.

Zulassungsnummer

53626, 56360, 57424 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Mai 2016.

Verwendung dieser Informationen

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