Mimpara Filmtabl 30 Mg Blist 28 Stk

Mimpara Filmtabl 30 Mg Blist 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cinacalcet.

Hilfsstoffe: Color: Indigotinum (E132); Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 30 mg, 60 mg oder 90 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Zur Behandlung der Hyperkalzämie bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, bei denen die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt.

Dosierung/Anwendung

Mimpara wird oral gegeben. Es wird empfohlen, Mimpara mit oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen. Die Tabletten sollen als Ganzes eingenommen und nicht geteilt werden.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene und ältere Patienten (>65 Jahre) ist 30 mg einmal täglich. Die Dosis wird danach alle 2–4 Wochen bis auf maximal 180 mg einmal täglich erhöht, um bei Dialysepatienten einen Zielwert des Parathormons zwischen 150–300 pg/ml (15.9–31.8 pmol/l) im Test auf intaktes Parathormon (iPTH) zu erreichen. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Mimpara gemessen werden.

Die Serumkalziumspiegel sollten sowohl während der Dosistitration, wie auch innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung häufig kontrolliert werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel ungefähr monatlich gemessen werden. Wenn der Serumkalziumspiegel unter den Normwert fällt, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden, um den Serumkalziumspiegel aufrechtzuerhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Parathormon sollte 1–4 Wochen nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Mimpara gemessen werden.

Während der Erhaltungsphase sollte Parathormon alle 1–3 Monate kontrolliert werden.

Zur Messung des PTH Spiegels sollte entweder das intakte PTH (iPTH) oder das bio-intakte (biPTH) verwendet werden. Die Behandlung mit Mimpara verändert das Verhältnis von iPTH zu biPTH nicht.

Mimpara kann als Teil einer therapeutischen Behandlung eingesetzt werden, welche Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole beinhalten kann, sofern angemessen.

Nebenschilddrüsenkarzinom/Therapieresistenter primärer Hyperparathyreoidismus

Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Mimpara kann ausgehend von zweimal täglich 30 mg, alle 2–4 Wochen auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich, bis zu 90 mg 3–4× täglich erhöht werden, abhängig von der Normalisierung der Serumkalziumspiegel.

Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Mimpara gemessen werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel alle 2–3 Monate gemessen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Leberinsuffizienz

Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation B, C) sollten bei der Einführung von Mimpara engmaschig kontrolliert werden, da Cinacalcet in diesen Patienten 2- bis 4-fach höhere Plasmaspiegel aufweisen kann (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Mimpara ist nicht indiziert für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anfälle

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 3883 Dialysepatienten wurde bei 1.2 und 0.8 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Mimpara- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe von Anfällen berichtet. Die Gründe für Unterschiede im Auftreten berichteter Krampfanfälle sind nicht klar. Durch eine signifikante Reduktion der Serumkalziumspiegel ist jedoch die Schwelle für die Auslösung von Krampfanfällen gesenkt.

Serumkalzium

Bei Patienten, deren Serumkalziumspiegel tiefer als die unterste Normgrenze lag, wurde in klinischen Studien eine Behandlung mit Mimpara nicht begonnen.

Es wurde berichtet von lebensbedrohlichen Ereignissen und Todesfällen im Zusammenhang mit Hypokalzämie bei mit Mimpara behandelten Patienten, einschliesslich pädiatrischen Patienten. Mimpara ist nicht indiziert für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mimpara wurde bei der pädiatrischen Population nicht nachgewiesen. Es wurde von einem Todesfall berichtet bei einem pädiatrischen Studienpatienten mit schwerer Hypokalzämie.

Manifestationen einer Hypokalzämie beinhalten Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Konvulsionen. Ein Absinken des Serumkalziums kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was möglicherweise eine ventrikuläre Arrhythmie zur Folge hat. Über Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulärer Arrhythmie sekundär zu einer Hypokalzämie wurde berichtet bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Zur Vorsicht wird geraten bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für QT-Verlängerung wie bei Patienten mit kongenitalem langem QT-Syndrom oder Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, welche dafür bekannt sind eine QT-Verlängerung hervorzurufen.

Da Cinacalcet die Serumkalziumspiegel erniedrigt, sollten Patienten auf Hypokalzämiesymptome überwacht werden. Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach dem Beginn der Behandlung oder einer Dosisanpassung von Mimpara gemessen werden. Wenn die Erhaltungsdosis eingestellt ist, sollte das Serumkalzium ungefähr monatlich bestimmt werden. Wenn das Serumkalzium unter 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) fällt, aber über 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l) bleibt oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, können kalziumhaltige Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole verwendet werden, um den Serumkalziumspiegel anzuheben. Wenn die Hypokalzämie anhält, sollte die Dosis von Mimpara erniedrigt oder die Behandlung abgebrochen werden. Falls das Serumkalzium unter 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l) fällt oder die Symptome einer Hypokalzämie bestehen bleiben und die Dosis von Vitamin D nicht erhöht werden kann, sollte die Anwendung von Mimpara gestoppt werden bis ein Serumkalziumspiegel von 8.0 mg/dl (2.0 mmol/l) erreicht ist und/oder die Symptome einer Hypokalzämie verschwunden sind. Die Behandlung sollte wieder aufgenommen werden mit der nächst tieferen Dosis von Mimpara.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, welche Mimpara erhielten, hatten 29% der Patienten in den 6-monatigen Registrierungsstudien und 21% und 33% der Patienten (innerhalb der ersten 6 Monate und insgesamt) der klinischen Studie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) mindestens einen Serumkalziumwert unter 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l).

Es kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln, falls der Parathormonspiegel chronisch unterhalb der unteren Grenze des empfohlenen Zielwerts abfällt (Reduktion der Spiegel auf weniger als 1.5× des höchsten Normalspiegels). Falls die PTH-Spiegel bei mit Mimpara behandelten Patienten tiefer als die unteren empfohlenen Zielwerte sinken, sollten die Dosierung der Vitamin-D-Sterole oder von Mimpara reduziert bzw. die Behandlung abgebrochen werden.

Neoplastische Ereignisse

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 3883 Dialysepatienten wurde bei 2.9 und 2.5 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Mimpara- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe von neoplastischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Mimpara wurde nicht hergestellt.

Testosteronspiegel

Bei Patienten im Endstadium der Niereninsuffizienz liegen die Testosteronspiegel oftmals unter dem normalen Grenzwert. In einer klinischen Studie mit dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sanken die freien Testosteronwerte bei Patienten in der Mimpara Gruppe um einen Mittelwert von 31.3% und bei den Patienten in der Placebo-kontrollierten Gruppe um 16.3% nach einer Behandlungsdauer von sechs Monaten.

Nach 3 Jahren wurde keine weitere Senkung der freien und der totalen Testosteronkonzentration festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme der Serumtestosteronwerte ist unbekannt.

Interaktionen

Wechselwirkungen mit Nahrung: Nach oraler Verabreichung von Mimpara wird die maximale Plasmakonzentration von Cinacalcet in ungefähr 2–6 Stunden erreicht. Die Verabreichung von Mimpara mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50–80%-igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Cinacalcet. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermassen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.

Ketoconazol: Cinacalcet wird teilweise durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken Hemmstoff von CYP3A4, resultiert in einer ungefähr 2-fachen Erhöhung der Cinacalcet-Spiegel. Eine Dosisanpassung von Mimpara ist notwendig, wenn ein Patient, der Mimpara einnimmt, eine Therapie mit einem starken Hemmstoff (z.B. Ketoconazol, Erythromycin, Itraconazole) oder einem Induktor dieses Enzyms (z.B. Rifampicin, Phenytoin) beginnt oder beendet.

Arzneistoffe, die durch CYP2D6 metabolisiert werden: Cinacalcet ist ein Hemmstoff von CYP2D6. Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte die Desipramin-Exposition um das 3.6-fache in schnellen CYP2D6-Metabolisierern. Daher können Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeter Medikation notwendig sein, wenn Mimpara zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Metoprolol) und besonders diejenigen mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Flecainid, und die meisten trizyklischen Antidepressiva).

Amitriptylin: Gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet mit Amitriptylin, ein trizyklisches Antidepressivum, welches teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, erhöht bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 die Exposition von Amitriptylin und seines aktiven Metaboliten Nortriptylin um ungefähr 20%. Dosisreduktion von Amitriptylin kann bei einigen Patienten unter Mimpara notwendig sein.

Arzneistoffe, die durch andere Cytochrom P450-Enzyme (CYP) metabolisiert werden: Basierend auf in-vitro Daten ist Cinacalcet in klinisch erreichten Konzentrationen kein Hemmstoff anderer CYP-Enzyme. Cinacalcet ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.

Es konnten keine Interaktionen beobachtet werden, wenn Mimpara gleichzeitig mit folgenden Arzneimitteln zusammen verabreicht wurde, welche häufig in der Patientenzielgruppe verwendet werden: Sevelamer, Calciumcarbonat, Warfarin und Pantoprazol.

Midazolam: Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) mit oral verabreichtem Midazolam (2 mg), einem Substrat von CYP3A4 und CYP3A5, veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam nicht. Diese Daten legen nahe, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik jener von CYP3A4 metabolisierten Arzneimittelklassen, wie bestimmte Immunsuppressiva einschliesslich Cyclosporin und Tacrolimus, nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Mimpara bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine schädigende Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten, Geburt oder postnatale Entwicklung gaben, sollte Mimpara in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).

Frauen, die während einer Mimpara-Behandlung schwanger werden, werden dazu aufgefordert, an dem Schwangerschaftsbeobachtungs-Programm von Amgen teilzunehmen. Kontaktinformationen werden dem behandelnden Arzt von Amgen Switzerland AG mitgeteilt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Cinacalcet wird in die Muttermilch von stillenden Ratten ausgeschieden, mit einem hohen Milch zu Plasma-Verhältnis. Unter Berücksichtigung der Wichtigkeit von Mimpara für die Mutter, sollte die Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Mimpara-Behandlung zu beenden.

Frauen, die sich für eine Fortsetzung der Behandlung mit Mimpara während dem Stillen entscheiden, werden aufgefordert am Stillzeitüberwachungs-Programm von Amgen teilzunehmen. Kontaktinformationen werden dem behandelnden Arzt von Amgen Switzerland AG mitgeteilt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Nebenschilddrüsenkarzinom und Primärer Hyperparathyreoidismus

Basierend auf Daten aus Placebo-kontrollierten und einarmigen Studien mit Patienten, die mit Mimpara behandelt wurden, waren Übelkeit und Erbrechen die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen. Übelkeit und Erbrechen waren bei der Mehrzahl der Patienten vorübergehend und mild bis mässig im Schweregrad. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen war hauptsächlich auf Übelkeit und Erbrechen zurückzuführen.

Unerwünschte Wirkungen: definiert als unerwünschte Ereignisse, welche zumindest möglicherweise (basierend auf einer Beurteilung der Kausalität nach bestem Wissen) mit der Cinacalcet-Behandlung im Zusammenhang stehen und welche in doppelblinden klinischen Prüfungen häufiger als unter Placebo berichtet wurden. Diese werden entsprechend folgender Einteilungskonvention aufgeführt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100; <1/10), gelegentlich (>1/1'000; <1/100), selten (>1/10'000; <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Störungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivitätsreaktionen.

Sehr selten: Angioödem, Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, verminderter Appetit, Hypokalzämien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Krampfanfälle, Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen.

Funktionsstörungen des Herzens

Einzelfälle mit Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie sekundär zu Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörung der Gefässe

Häufig: Hypotonie.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörung)

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Dyspnoe, Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Häufig: Dyspepsie, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Konstipation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Rash.

Einzelfälle schwerer kutaner Hypersensibilitätsreaktionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelspasmen.

Häufig: Myalgie, Rückenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie.

Untersuchungen

Häufig: Hypokalzämie, Hyperkaliämie, verringerte Testosteronwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Auftitrierte Dosen von bis zu 300 mg einmal täglich erwiesen sich bei dialysepflichtigen Patienten als unbedenklich.

Die Überdosierung von Mimpara kann zu Hypokalzämie führen. Bei Überdosierung sollten Patienten in Bezug auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie beobachtet werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Cinacalcet weist eine hohe Proteinbindung auf, daher ist die Dialyse keine effektive Behandlung bei Überdosierung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H05BX01

Wirkungsmechanismus

Sekundärer Hyperparathyreoidismus hat einen progressiven Verlauf und manifestiert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Form von erhöhten PTH-Spiegeln und Störungen des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erhöhte PTH-Spiegel stimulieren die Aktivität der Osteoklasten, was zu einer kortikalen Knochenresorption und zu Knochenmarkfibrose führt. Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agenz. Es erniedrigt direkt die Parathomonspiegel indem es die Empfindlichkeit des Kalzium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Kalzium erhöht. Die Reduktion der Parathormonspiegel ist mit einer gleichzeitigen Abnahme der Serumkalziumspiegel verbunden.

Die Reduktion der Parathormonspiegel korreliert direkt mit der Cinacalcet-Konzentration.

Studien der chronischen Niereninsuffizienz (5/6 Entfernung der Niere) im Rattenmodell untersuchten die Effekte einer Cinacalcet-Behandlung auf die Hyperplasie der Nebenschilddrüse.

Die Behandlung mit Cinacalcet senkte das intakte PTH (iPTH) und die Proliferation der Nebenschilddrüsenzellen auf ein Niveau, welches mit Placebo-behandelten Tieren vergleichbar war, die keiner Entfernung der Niere unterzogen wurden. Dies zeigt, dass Cinacalcet die Entwicklung eines sekundären Hyperparathyreoidismus verhindern kann.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien wurden über 6 Monate bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem sekundären Hyperparathyreoidismus durchgeführt (n= 1136). Die Patientengruppe bestand sowohl aus neu diagnostizierten als auch aus Patienten mit langjähriger Dialyse, mit einem Bereich zwischen 0 und 359 Monaten. Cinacalcet wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Vitamin-D-Sterolen verwendet; 34% der Patienten hatten keine Vitamin-D-Sterole bei Eintritt in die Studie. Die Mehrheit der Patienten (>90%) erhielt Phosphatbinder. Dosierungsanpassungen der Phosphatbinder waren während der ganzen Studie erlaubt. Die Vitamin-D-Dosierungen wurden konstant gehalten bis der Patient Hyperkalzämie, Hypokalzämie oder Hyperphosphatämie entwickelte. Die Patienten behielten ihre bis anhin verschriebenen Arzneimitteltherapien welche Kalzium­antagonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, hypoglykämisch wirkende Mittel und Lipidsenker beinhalteten. Die Initialdosierung von Cinacalcet (oder Placebo) war 30 mg. Sie wurde alle 3–4 Wochen auftitriert bis zur Maximaldosis von 180 mg 1× täglich, um ein iPTH zwischen 100–250 pg/ml (10.6–26.5 pmol/l) zu erreichen (zwischen 1.5 und 4× höher als die obere Grenze des Normalbereichs). Der Schweregrad des sekundären Hyperparathyreoidismus variierte von mässig bis schwer (iPTH-Werte zwischen 271 und 9137 pg/ml [28,7 und 968,5 pmol/l]) mit einer durchschnittlichen Basis-iPTH-Konzentration über die 3 Studien von 733 bzw. 683 pg/ml (77.7 bzw. 72.4 pmol/l) für die Cinacalcetgruppe bzw. Placebogruppe. Im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Patientengruppe, welche eine Standardbehandlung erhielt, wurden signifikante Reduktionen des iPTH-Spiegels, des Produkts von Ca und Phosphat im Serum (Ca × P-Spiegel), des Kalziums und des Phosphats in der Cinacalcetgruppe beobachtet. Die Resultate waren bei allen drei Studien übereinstimmend.

Reduktionen der iPTH- und Ca × P-Spiegel wurden innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieben bis zu 12 Behandlungsmonaten erhalten. Cinacalcet erniedrigte die iPTH- und Ca × P-Spiegel, und die Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig von der Schwere der Krankheit (d.h. von der Basis-iPTH-Konzentration), der Dialysemodalitäten (Peritonealdialyse oder Hämodialyse), der Dialysedauer und unabhängig davon ob die Patienten Vitamin-D-Sterole erhielten oder nicht. Eine Reduktion um ≥30% der iPTH-Konzentration wurde von ca. 60% der Patienten mit schwachem (iPTH ≥300 bis ≤500 pg/ml [≥31.8 bis ≤53.0 pmol/l]), mässigem (iPTH >500 bis 800 pg/ml [>53.0 bis 84.8 pmol/l]), oder schwerem (iPTH >800 pg/ml [>84.8 pmol/l]) sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht. Die Behandlung mit Cinacalcet erniedrigt die iPTH- und Ca × P-Spiegel, unabhängig vom Ca × P-Spiegel vor der Behandlung.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von Cinacalcet HCl im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Risikos für allgemeine Mortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse bei 3883 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse. Die Studie hat das primäre Ziel der Demonstration einer Reduktion allgemeiner Mortalität oder kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Herzinsuffizienz oder peripherer vaskulärer Ereignisse nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0.93; 95% Confidence Interval (CI): 0.85, 1.02; p= 0.112). Nach Anpassung der Baseline Charakteristika in einer sekundären Analyse, war die HR für den primären kombinierten Endpunkt 0.88; 95% CI: 0.79, 0.97.

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus, falls die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt

160 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus oder Nebenschilddrüsenkarzinom nahmen an klinischen Studien zu Cinacalcet teil. In einer dieser Studien mit gesamthaft 46 Patienten wurden 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, für welche die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt, untersucht. Die Behandlung mit Mimpara dauerte bis zu 158 Wochen, wobei die Dosierungen zwischen 30 mg 2× täglich und 90 mg 4× täglich variierten.

Der primäre Endpunkt der Studie war eine Verringerung des Serumkalziums am Ende der Titrationsphase von ≥1 mg/dl (≥0.25 mmol/l).

Von den 46 Patienten erreichten 62% der Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 88% der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Reduktion des Serumkalziums von ≥1 mg/dl (≥0.25 mmol/l). Bei den 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom verringerte sich der mittlere Serumkalziumspiegel von 14,1 mg/dl auf 12.4 mg/dl (3.5 mmol/l auf 3.1 mmol/l), während er bei den 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus von 12.7 mg/dl auf 10.4 mg/dl (3.2 mmol/l auf 2.6 mmol/l) zurückging.

67 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die zwar aufgrund des korrigierten totalen Serumkalzium (>11.3 mg/dl (2.82 mmol/l) und ≤12.5 mg/dl (3.12 mmol/l)) die Kriterien für eine Parathyroidektomie erfüllten, aber nicht in der Lage waren, sich einer Parathyroidektomie zu unterziehen, nahmen an einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil. Die initiale Dosis von 30 mg Mimpara zweimal täglich wurde titriert, um eine korrigierte totale Serumkalziumkonzentration im Normbereich zu erhalten. Patienten, die 28 Wochen an der Studie teilnahmen, fuhren mit einer 24-wöchigen Open-Label Extensionsphase weiter zur Evaluation der Sicherheit der Behandlung mit Cinacalcet mit einer totalen Studiendauer von 52 Wochen. Ein signifikant höherer Anteil von mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte totale Serumkalziumkonzentration von ≤10.3 mg/dl (2.57 mmol/l) und eine Reduktion des Ausgangswerts der mittleren korrigierten Serumkalziumkonzentration um ≥1 mg/dl (0.25 mmol/l) verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (75.8% vs 0%, p <0.001, respektive 84.8% vs 5.9%, p <0.001).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Cinacalcet werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Cinacalcet nach ca. 2–6 Stunden erreicht.

Nach der Absorption fällt die Cinacalcet Konzentration zweiphasig ab mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30–40 Stunden. Die Cinacalcetspiegel im Steady-State sind nach 7 Tagen erreicht mit einer minimalen Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht über die Zeit.

Distribution

Das Verteilungsvolumen ist hoch (ungefähr 1000 l). Cinacalcet wird zu ungefähr 97% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich minimal in die roten Blutkörperchen.

Metabolismus

Cinacalcet wird durch verschiedene Enzyme metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4 und CYP1A2. Die zirkulierenden Hauptmetaboliten sind inaktiv. Cinacalcet wird schnell und umfangreich durch Oxidation mit nachfolgender Konjugation metabolisiert.

Elimination

Radioaktiv-markierte Metaboliten wurden vorwiegend renal eliminiert. Ungefähr 80% der Dosis wurde im Urin, 15% im Faeces wiedergefunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC und Cmax von Cinacalcet steigen linear über den täglichen Dosisbereich von 30–180 mg.

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Zusammenhänge

Der Nadir für PTH tritt ungefähr 2–6 Stunden nach der Verabreichung auf, dies entspricht dem Tmax von Cinacalcet. Nach Erreichen des Steady-States bleiben die Serumkalziumspiegel über das Dosierungsintervall konstant.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Alter gefunden werden. Daher ist keine altersspezifische Dosisanpassung notwendig.

Niereninsuffizienz: Das pharmakokinetische Profil von Cinacalcet bei Patienten mit milder, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz und den Patienten in der Hämodialyse und Peritonealdialyse ist vergleichbar mit dem gesunder Probanden. Keine Dosisanpassung abhängig vom Grad der Nierenfunktion ist notwendig.

Leberinsuffizienz: Milde Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht merkbar. Verglichen mit Probanden mit normaler Leberfunktion, ist die durchschnittliche AUC in Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung ungefähr zweimal höher und in Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung ungefähr viermal höher. Da die Dosierung für jeden einzelnen Patienten nach den Sicherheits- und Wirksamkeitsparametern auftitriert wird, ist keine zusätzliche Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht: Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Geschlecht. Daher ist keine spezifische Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Cinacalcet 15 mg wurde bei 12 dialysepflichtigen Patienten (6 Kinder und 6 Jugendliche) mit einer chronischen Nierenerkrankung untersucht. Die mittlere AUC und Cmax lagen bei Kindern (611 Jahre) etwa 2-fach höher als bei Jugendlichen. Eine Dosisempfehlung kann aus diesen Daten nicht abgeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Langzeitstudien bei Hunden und Affen zeigten Symptome des Erbrechens sowie generelle Anzeichen der Hypokalzämie. Histopathologisch waren jedoch keine Veränderungen festzustellen. Obwohl in Telemetriestudien am wachen Hund und in in-vitro-Untersuchungen (hERG-Kanal) keine Anzeichen einer QT-Intervallverlängerung vorliegen, sind bei Langzeitaffenstudien solche Effekte beobachtet worden.

Bei Kaninchen war Cinacalcet nicht teratogen. Die höchste verabreichte Dosis lag dabei – berechnet auf AUC Basis – bei 0.4 Mal der maximalen Dosen bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Auch bei Ratten war Cinacalcet nicht teratogen. Die getestete Dosis war 4.4 Mal höher als die maximale Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf AUC Basis. Es zeigten sich keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei einer Gabe, die viermal über der menschlichen Dosis von 180 mg pro Tag lag. Die Sicherheitsgrenzwerte bei einer kleinen Patientenpopulation, die eine maximale klinische Dosis von 360 mg täglich erhielten, sind etwa halb so gross, wie sie oben beschrieben sind.

Bei trächtigen Ratten in der höchsten Dosierung haben das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme leicht abgenommen. Reduzierte Gewichte von Rattenfoeten wurden bei Dosen gesehen, bei denen die Muttertiere eine schwere Hypokalzämie aufwiesen. Es zeigte sich, dass Cinacalcet die Plazentaschranke bei Kaninchen passiert.

Cinacalcet zeigte keinerlei genotoxisches oder karzinogenes Potential. Sicherheitsgrenzwerte aus den toxikologischen Studien sind aufgrund der im Tiermodell beobachteten dosis-limitierten Hypokalzämie gering. Katarakte und Linsentrübungen wurden in toxikologischen und karzinogenen Studien an Nagetieren mit wiederholten Dosierungen beobachtet. Diese Erscheinungen traten nicht in Tierstudien an Hunden oder Affen oder in den klinischen Studien auf, bei welchen Katarakt-Bildung kontrolliert wurden. Es ist bekannt, dass Katarakte bei Nagetieren infolge einer Hypokalzämie auftreten können.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

56965 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Juli 2014.

Version #310714

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