Exforge Filmtabl 10mg/160mg 98 Stk

Exforge Filmtabl 10mg/160mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Exforge 5 mg/80 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipinum und 80 mg Valsartanum.

Exforge 5 mg/160 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipinum und 160 mg Valsartanum.

Exforge 10 mg/160 mg

Filmtabletten zu 10 mg Amlodipinum und 160 mg Valsartanum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Exforge ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie mit Valsartan oder Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert ist.

Exforge ist indiziert zur Initialbehandlung der Hypertonie. Die Wahl von Exforge als Initialtherapie für Bluthochdruck sollte auf einer Bewertung der potentiellen Nutzen und Risiken beruhen.

Dosierung/Anwendung

Bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, kann auf eine Kombinationstherapie mit Exforge umgestellt werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Filmtablette Amlodipin/Valsartan 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg oder 10 mg/160 mg pro Tag bis maximal 2 Filmtabletten Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg pro Tag.

Wenn klinisch indiziert, kann die direkte Umstellung von einer Monotherapie auf die Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten, welche Valsartan und Amlodipin separat erhalten, können auf die entsprechende Dosis von Exforge umgestellt werden.

Für die Initialtherapie beträgt die normale Anfangsdosierung von Exforge 5/80 mg einmal pro Tag. Die Dosierung kann nach 1 bis 2 Wochen Behandlung auf ein Maximum von zwei Tabletten Exforge zu 5 mg/160 mg pro Tag erhöht werden, wenn dies zur Kontrolle des Blutdrucks erforderlich ist. Die Behandlung mit 2 Filmtabletten Exforge 5 mg/160 mg pro Tag ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter den niedriger dosierten Kombinationen keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Exforge wird nicht als Initialtherapie für Patienten mit intravaskulärer Volumendepletion empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Maximaldosis beträgt 10/320 mg pro Tag.

Exforge soll mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Betreffend Absetzen von Betablockern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Auf Grund des Amlodipins, welches in Exforge enthalten ist, sollte erwogen werden die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge enthält 5 mg Amlodipin (s. «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Exforge bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt (s. «Kontraindikationen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Aufgrund der Wirkstoffe Amlodipin und Valsartan ist bei Anwendung von Exforge bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen Vorsicht geboten. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge enthält 5 mg Amlodipin (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amlodipin und Valsartan oder einem der Hilfsstoffe.

Kombination von Exforge mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min.).

Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: Siehe «Interaktionen»

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Exzessive Hypotonie wurde bei 0.4% der Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie beobachtet, welche mit Exforge in Placebo-kontrollierten Studien behandelt worden waren. Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System (z.B. Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel, welche hohe Dosen von Diuretika erhalten), welche Angiotensin-II-Antagonisten erhalten, kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein entsprechender Ausgleich dieses Zustandes vor der Gabe von Exforge oder eine engmaschige medizinische Überwachung zu Beginn der Therapie wird empfohlen.

Falls es unter der Therapie mit Exforge zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden, und falls nötig eine i.v. Infusion mit Kochsalzlösung erhalten. Wenn sich der Blutdruck wieder stabilisiert hat, kann mit der Therapie fortgefahren werden.

Hyperkaliämie

Gleichzeitige Anwendung von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Diuretika, salzhaltigen Zusätzen, die Kalium enthalten oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (Heparin, etc.) sollten mit Vorsicht erfolgen und erfordern eine regelmässige Kaliumbestimmung.

Absetzen eines Beta-Blockers

Exforge enthält keinen Beta-Blocker und schützt daher nicht vor den Gefahren bei abruptem Absetzen eines Beta-Blockers. Ein solches Absetzen sollte immer durch schrittweise Reduktion der Beta-Blocker-Dosierung erfolgen.

Nierenarterienstenose

Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Exforge, daher sollte Exforge mit besonderer Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung von Exforge erforderlich. Es liegen jedoch keine Daten vor bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10 ml/min.), daher ist Vorsicht geboten.

Nierentransplantation

Zurzeit gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Exforge bei Patienten, welche kürzlich eine Nierentransplantation erhalten haben.

Leberinsuffizienz

Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden, wohingegen Amlodipin stark über die Leber metabolisiert wird. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Exforge bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen.

Angioödem

Bei mit Valsartan behandelten Patienten wurden Angioödeme einschliesslich von Schwellungen der Larynx und der Glottis, die zu Behinderungen des Luftstroms und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, festgestellt. Bei einigen dieser Patienten waren bereits zu einem früheren Zeitpunkt Angioödeme bei der Einnahme von anderen Medikamenten einschliesslich von ACE-Hemmern aufgetreten. Die Verabreichung von Exforge muss bei Patienten, bei denen ein Angioödem auftritt, sofort unterbrochen werden und eine angemessene Therapie mit Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Massnahmen zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten offenzuhalten, und Exforge darf ihnen nicht wieder verabreicht werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz und früherem Herzinfarkt

Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich von Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.

Risiko für einen Herzinfarkt oder Verschlechterung von Angina pectoris

Nach Beginn der Verabreichung oder Erhöhung der Dosierung von Amplodipin kann es zu einer Verschlechterung der Angina pectoris oder zu einem akuten Herzinfarkt kommen, insbesondere bei Patienten mit schweren arteriellen Verschlusskrankheiten der Herzkranzgefässe.

Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktive, hypertrophe Kardiomyophathie

Wie bei allen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht geboten, wenn Amlodipin an Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver, hypertropher Kardiomyophathie verabreicht wird.

Interaktionen

Amlodipin

Simvastatin: Gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.

CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.

CYP3A4-Induktoren Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.

Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.

Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-p450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.

In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.

Spezielle Studien: Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin

Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.

Grapefruitsaft: Die Anwendung von Amlodipin (welches in Exforge enthalten ist) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.

Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium-Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination verabreicht wurden, wirkte jeder Wirkstoff unabhängig seinen blutdrucksenkenden Effekt aus.

Spezielle Studien: Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe

Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Atorvastatin.

Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.

Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.

Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.

Ciclosporin: Pharmakokinetische Studien mit Ciclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht signifikant verändert.

Valsartan

Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.

Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom-P450-Systems nicht zu erwarten.

Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.

Lithium

Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten inklusive Exforge beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Exforge kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.

Kalium

Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B: Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren)

Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren

Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.

Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Aufnahmetransporter-Hemmern (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) oder Auswärtstransportern (z.B. Ritonavir) kann die systemische Valsartan-Exposition erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Exforge darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).

Aufgrund des Mechanismus von Angiotensin-II-Antagonisten kann ein Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Bei Anwendung von ACE-Hemmern (einer spezifischen Arzneimittelklasse, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) wirkt) bei schwangeren Frauen während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels wurde über Schädigungen und Tod des Fötus berichtet. Anhand retrospektiver Daten wurde zudem die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimester mit einem potentiellen Risiko von Geburtsschäden assoziiert. Es existieren Berichte über Spontanaborte, Oligohydramnion und Nierenfunktionsstörung des Neugeborenen bei Frauen, welche aus Versehen Valsartan eingenommen haben.

Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Exforge von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.

Falls eine Schwangerschaft unter der Therapie festgestellt wird, muss die Einnahme von Exforge unverzüglich beendet werden (s. «Präklinische Daten»).

Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Valsartan und/oder Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Daher ist die Einnahme während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und des Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Exforge wurde in fünf kontrollierten Studien mit 5'175 Patienten untersucht, von denen 2613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten.

Unerwünschte Wirkungen sind nach Häufigkeitsangaben aufgelistet.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind unerwünschte Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Infektionen

Häufig: Nasopharyngitis, Influenza.

Immunsystem

Selten: Hypersensibilität.

Psychiatrische Störungen

Selten: Angstzustände.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Somnolenz, Lagerungsschwindel, Parästhesie.

Augen

Selten: Sehstörungen.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Drehschwindel.

Selten: Tinnitus.

Herz

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.

Selten: Synkopen.

Gefässe

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie.

Selten: Hypotonie.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Husten, Kehlkopfschmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Haut

Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem.

Selten: Hyperhidrosis, Exanthem, Pruritus.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Gelenkschwellung, Rückenschmerzen, Arthralgie.

Selten: Muskelspasmus, Schweregefühl.

Nieren und Harnwege

Selten: Pollakisurie, Polyurie.

Reproduktionssystem und Brust

Selten: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Störungen

Häufig: Ödem, eindrückbares Ödem, Gesichtsödem, periphere Ödeme, Müdigkeit, Flush, Asthenie, Hitzewallungen.

Weitere Informationen zur Kombinationstherapie

In doppelblinden, aktiv- oder Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz peripherer Ödeme bei den Patienten statistisch geringer, welche mit der Kombinationstherapie behandelt wurden (5.8%), verglichen mit den Patienten, welche mit Amlodipin-Monotherapie behandelt wurden (9%).

Labordaten

Sehr wenige Patienten mit Bluthochdruck, welche mit Valsartan/Amlodipin behandelt wurden, zeigten nachweisliche Veränderungen der Basiswerte in Labortests. Es gab eine leicht höhere Inzidenz von erhöhtem Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN) in der Amlodipin-Valsartan-Gruppe (5.5%) und in der Valsartan-Monotherapie-Gruppe (5.5%) verglichen mit der Placebo-Gruppe (4.5%).

Zusätzliche Information über die einzelnen Komponenten

Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in den Studien mit Exforge nicht beobachtet wurden, traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf:

Amlodipin

Andere unerwünschte Wirkungen, welche unter Amlodipin-Monotherapie auftraten, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit dem Studienmedikament, sind nachfolgend aufgeführt.

Blut- und Lymphsystem

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie.

Immunsystem

Sehr selten: allergische Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr selten: Hyperglykämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Insomnie, Gemütsveränderung.

Nervensystem

Gelegentlich: Tremor, Hypoästhesie, Geschmackstörungen.

Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie.

Augen

Gelegentlich: Diplopie.

Herz

Sehr selten: Arrhythmie, Bradykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Myokardinfarkt.

Gefässe

Sehr selten: Vaskulitis.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Erbrechen, Dyspepsie.

Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie.

Leber und Galle

Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzymwerte (meistens vereinbar mit einer Cholestase).

Haut

Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Photosensibilisierung.

Sehr selten: Angioödem, Urtikaria, Erythema multiforme, Steven Johnson Syndrom.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Myalgien.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen.

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie mit Amlodipin (PRAISE-2) bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Grad III und IV mit einer nichtischämischen Äthiologie, war Amlodipin mit vermehrtem Auftreten von Lungenödem assoziiert, obwohl keine signifikante Differenz in der Inzidenz von Herzinsuffizienzverschlechterung, verglichen mit Placebo, bestand.

Myokardinfarktrisiko und Verschlechterung der Angina pectoris: Selten kam es bei Patienten, insbesondere bei denjenigen mit schwerer koronarer Herzkrankheit, nach Beginn einer Behandlung mit Kalzium-Antagonisten oder nach einer Dosiserhöhung zu einem akuten Myokardinfarkt oder zu einer Verschlechterung der Angina pectoris (vermehrte, länger dauernde oder schwerere Anfälle). Arrhythmien (inkl. Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern) wurden unter Therapie mit Kalzium-Antagonisten ebenfalls berichtet. Diese unerwünschten Ereignisse sind schwierig von der Grunderkrankung abzugrenzen.

Valsartan

Andere zusätzliche unerwünschte Wirkungen, welche in klinischen Studien mit Valsartan-Monotherapie bei der Indikation Hypertonie auftraten, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit dem Studienmedikament, waren folgende:

Infektionen

Häufig: virale Infektionen.

Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis.

Sehr selten: Rhinitis.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Neutropenie.

Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt.

Immunsystem

Sehr selten: Hypersensibilität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Kaliumspiegel im Blut erhöht.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, verminderte Libido.

Nervensystem

Häufig: posturale Benommenheit.

Selten: Benommenheit.

Herz

Gelegentlich: Herzinsuffizienz.

Sehr selten: Herzrhythmusstörungen.

Gefässe

Sehr selten: Vaskulitis.

Leber und Galle

Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut.

Gastrointestinale Störungen

Sehr selten: Erbrechen.

Haut

Sehr selten: Angiooedem.

Unbekannt: Dermatitis bullous.

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Myalgie.

Niere und Harnwege

Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht.

Schwangerschafts- und Perinatalbeschwerden

Sehr selten: fötale Komplikationen.

Laborwerte

Häufig: Erhöhung der Kreatininwerte im Blut.

Neutropenie wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen bei 1.9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten festgestellt.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, welche mit Valsartan behandelt wurden, wurde bei 3.9% eine Kreatininerhöhung von über 50% beobachtet, verglichen mit 0.9% in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit Status nach Herzinfarkt wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4.2% der mit Valsartan-behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 3.4% bei Captopril-behandelten Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 10% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein Anstieg des Serum-Kaliumspiegels auf über 20% beobachtet, verglichen mit 5.1% der Placebo-behandelten Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 16.6% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein Anstieg des Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN) auf über 50% beobachtet, verglichen mit 6.3% der Placebo-behandelten Patienten.

Weitere bei klinischen Studien nach der Markteinführung und im Labor festgestellte unerwünschte Wirkungen in der Indikation Bluthochdruck werden nachfolgend nach dem Organklassensystem aufgeführt.

Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die nach der Markteinführung und im Labor festgestellt wurden, kann nicht ermittelt werden und wird daher als «Unbekannt» angezeigt.

Immunsystem

Unbekannt: Überempfindlichkeit einschliesslich Serum-Krankheit.

Leber und Galle

Unbekannt: Erhöhung der Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg der Bilirubinwerte im Blut.

Überdosierung

Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung von Exforge vor. Das stärkste Symptom einer Überdosis mit Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation zur Folge haben, und eventuell eine Reflextachykardie. Über eine beträchtliche und potentiell verlängerte systemische Hypotonie bis zu Schock mit fatalem Ausgang wurde berichtet.

Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Exforge erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.

Zur Wiederherstellung des Gefässtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Kalziumgluconat kann eine Reversion der Kalzium-Kanal-Blockierung begünstigen. Wenn die Einnahme nicht weit zurückliegt, kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden.

Die Verabreichung von Aktivkohle bei gesunden Probanden sofort oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin zeigte eine signifikante Abnahme der Absorption von Amlodipin.

Die Entfernung von Valsartan und Amlodipin durch Hämodialyse ist unwahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09DB01

Exforge kombiniert zwei antihypertensive Wirkstoffe mit komplementärem Wirkungsmechanismus, um den Blutdruck bei Patienten mit Hypertonie zu kontrollieren: Amlodipin gehört zur Klasse der Kalzium-Antagonisten und Valsartan zur Klasse der Angiotensin-II-Antagonisten. Die Kombination dieser Inhaltsstoffe besitzt einen additiven, antihypertensiven Effekt, indem es den Blutdruck in einem stärkeren Ausmass senkt, als einer der Komponenten allein.

Amlodipin

Amlodipin inhibiert den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt an den glatten Gefässmuskelzellen, was zu einer Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes und einer Erniedrigung des Blutdruckes führt. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Vorgänge der Herzmuskeln und der glatten Gefässmuskulatur sind abhängig vom Strom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle.

Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei hypertensiven Patienten ruft Amlodipin eine Vasodilatation hervor, welche im Liegen und Stehen eine Senkung des Blutdrucks bewirkt. Diese Abnahme des Blutdruckes ist nicht von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Katecholaminspiegels bei Langzeitanwendung begleitet.

Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten.

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion resultierten therapeutische Dosen von Amlodipin in einer Abnahme des Nierengefässwiderstandes, und einem Anstieg der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.

Wie bei anderen Kalzium-Antagonisten haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und bei Bewegung (oder bei Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des kardialen Index gezeigt, ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikularen enddiastolischen Druck oder das Volumen. In hämodynamischen Studien war Amlodipin nicht assoziiert mit einem negativ inotropen Effekt, wenn es in therapeutischer Dosis bei gesunden Tieren und Menschen angewendet wurde, auch nicht bei Verabreichung in Kombination mit Beta-Blockern bei Menschen.

Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion oder die atrioventrikuläre Überleitung bei gesunden Tieren oder Menschen nicht. In klinischen Studien, in welchen Amlodipin in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina angewendet wurde, zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen der elektrokardiographischen Parameter.

Valsartan

Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT1-Subtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin-II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin-II, der auf die AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, welches die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.

Valsartan hemmt ACE nicht, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p <0.05), als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% versus 7.9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19.5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19.0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68.5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p <0.05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie resultiert in einer Senkung des Blutdrucks ohne die Herzfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten, tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der Beginn des antihypertensiven Effektes innerhalb von 2 Stunden auf, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im Allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.

Valsartan/Amlodipin

Klinische Wirksamkeit

Über 1400 Hypertonie-Patienten erhielten Exforge einmal täglich in zwei Placebo-kontrollierten Studien. Die antihypertensive Wirkung einer einzelnen Dosis der Kombination dauerte 24 Stunden.

Exforge (Amlodipin-Besylat/Valsartan) wurde in 2 Placebo-kontrollierten Studien bei Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg untersucht. In der ersten Studie (Basis Blutdruck 153/99 mmHg), senkte Exforge in Dosen von 5/80 mg, 5/160 mg und 5/320 mg den Blutdruck um 20-23/14-16 mmHg verglichen mit 7/7 mmHg bei Placebo. In der zweiten Studie (Basis Blutdruck 157/99 mmHg), reduzierte Exforge in Dosen von 10/160 mg und 10/320 mg den Blutdruck um 28/18‑19 mmHg verglichen mit 13/9 mmHg mit Placebo.

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, die mit Valsartan 160 mg nicht adäquat eingestellt waren, zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer Blutdruck <90 mmHg im Sitzen) bei 75% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, bei 62% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg verglichen mit 53% der Patienten, die weiterhin nur Valsartan 160 mg erhielten. Der Zusatz von Amlodipin 10 mg und 5 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 6.0/4.8 mmHg beziehungsweise 3.9/2.9 mmHg, verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Valsartan 160 mg erhalten hatten.

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, welche mit Amlodipin 10 mg nicht adäquat eingestellt waren zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer BD <90 mm Hg im Sitzen) bei 78% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, verglichen mit 67% Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhielten. Der Zusatz von Valsartan 160 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 2.9/2.1 mmHg verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhalten hatten.

Exforge wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie von 130 Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Basis-Blutdruck 171/113 mmHg), senkte Exforge in der Dosierung von 5 mg/160 mg, welche auf 10 mg/160 mg erhöht wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg, verglichen mit 32/28 mmHg mit einer Dosierung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid 10 mg/12.5 mg, erhöht auf 20 mg/12.5 mg.

In zwei Langzeitstudien wurde die Wirkung von Exforge über ein Jahr lang aufrechterhalten.

Bei Patienten, deren Blutdruck adäquat mit Amlodipin eingestellt war, die aber inakzeptable Ödeme aufwiesen, kann Exforge eine ähnliche Blutdruckeinstellung mit geringerer Ödembildung erzielen.

Alter, Geschlecht und Rasse beeinflussen ein Ansprechen auf Exforge nicht.

Pharmakokinetik

Linearität

Valsartan und Amlodipin zeigen eine lineare Pharmakokinetik.

Amlodipin

Absorption: Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen mit Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Distribution: Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis an Plasmaproteine gebunden ist.

Metabolismus: Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert.

Elimination: Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin und 60% der Amlodipin-Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Valsartan

Absorption: Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23±7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.

Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.

Distribution: Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l. Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h), erfolgt die Plasmaclearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).

Elimination: Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h).

Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.

Valsartan/Amlodipin

Nach oraler Verabreichung von Exforge werden maximale Plamakonzentrationen von Valsartan und Amlodipin nach 3 bzw. 6-8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmass der Absorption von Exforge sind äquivalent mit der Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin wenn diese jeweils als separate Tabletten gegeben werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Es existieren keine pharmakokinetische Daten für Kinder.

Ältere Patienten

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance eher ab, was zu einem Anstieg der AUC und Eliminationshalbwertszeit führt.

Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat. Da beide Substanzen bei jüngeren und älteren Patienten gleich gut toleriert werden, gelten die normalen Dosierungsempfehlungen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als Kreatininclearance) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz können daher die übliche Initialdosis erhalten (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt.

Leberinsuffizienz

Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht). Daher ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Amlodipin:Valsartan

In unterschiedlichen präklinischen Studien an verschiedenen Tierarten gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Amlodipin:Valsartan beim Menschen auszuschliessen ist.

Tierstudien über 13 Wochen mit Amlodipin:Valsartan in Kombination bei Ratten und Affen, sowie Studien bei Ratten zur Untersuchung der embryofetalen Toxizität wurden durchgeführt.

In einer oralen Studie zur embryofetalen Entwicklung von Ratten mit Dosierungen von 5:80 mg/kg/Tag, Amlodipin:Valsartan, 10:160 mg/kg/Tag Amlodipin:Valsartan, und 20:320 mg/kg/Tag Amlodipine:Valsartan wurden bei einer hohen Dosierung der Kombination behandlungsbedingte Auswirkungen auf Mutter und Fötus (Entwicklungsverzögerungen und -veränderungen bei signifikanter mütterlicher Toxizität) festgestellt. Der No-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Auswirkung auf Embryo und Fötus betrug 10:160 mg/kg/Tag Amlodipin:Valsartan. Die mit diesen Dosierungen erreichten Expositionen entsprechen jeweils der 4,3- und der 2,7-fachen systemischen Exposition von Menschen, denen die MRHD (maximal empfohlene Dosis beim Menschen) von 10/320mg/60 kg verabreicht wird.

Die Kombination von Amlodipin und Valsartan wurde nicht auf Mutagenität, Klastogenität, Reproduktionsleistung und Karzinogenität geprüft, da keine Hinweise für Wechselwirkungen zwischen den beiden Wirkstoffen vorlagen.

Amlodipin

Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg.

Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.

Bei der oralen Verabreichung von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag als Amlodipinmaleat in den jeweilig für die Organogenese relevanten Zeiträumen an trächtige Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität oder Toxizität für den Fötus oder den Embryo gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.

Valsartan

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Kanzinogenität und Fertilität und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen

Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.

Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.

Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

57771 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

September 2015.

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