Renagel Filmtabl 800 Mg 180 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sevelamer.

Hilfsstoffe: Hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure, Hypromellose, Glycerolmonodiacetatmonoalkanoat (C[X] – C[Y]).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 800 mg Sevelamer.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Hyperphosphatämie bei erwachsenen Hämodialyse- und Peritonealdialysepatienten.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Für Patienten, die erstmals Phosphatbinder einnehmen, wird die Initialdosierung anhand der folgenden Tabelle individuell aufgrund des Serumphosphatspiegels bestimmt:

Serumphosphatspiegel     Renagel Anfangsdosis       
bei Patienten, die       800 mg Tabletten           
keine Phosphatbinder                                
einnehmen                                           
1,76–2,42 mmol/l         dreimal täglich 1 Tablette 
(5,5–7,5 mg/dl)                                     
>2,42 mmol/l             dreimal täglich 2 Tabletten
(>7,5 mg/dl)                                        

Wenn von einem Phosphatbinder auf Calciumbasis auf Renagel gewechselt wird, sollte Renagel in äquivalenter Dosis (x mg Renagel pro x mg Ca-Salz) verabreicht werden. Der Serumphosphatspiegel sollte eng überwacht und die Renagel-Dosis entsprechend angepasst werden – wobei auf eine Absenkung des Serumphosphats auf unter 1,76 mmol/l (5,5 mg/dl) abgezielt wird. Der Serumphos­phatspiegel sollte bis zum Erreichen eines stabilen Wertes alle zwei bis drei Wochen und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Die übliche Dosis beträgt 1 bis 5 Tabletten à 800 mg pro Mahlzeit. Bei klinischen Studien betrug die durchschnittliche Dosis 1600 mg pro Mahlzeit. Dosen über 5 Tabletten pro Mahlzeit wurden nicht untersucht.

Die Patienten sollten Renagel mit den Mahlzeiten einnehmen und die vorgeschriebene Diät einhalten. Die Tabletten müssen ganz geschluckt werden. Nicht zerkauen.

Kinder

Die Wirksamkeit und Sicherheit ist bei 20 Kindern und Jugendlichen (mit einem mittleren Alter von 12,3 Jahren) untersucht worden.

Kontraindikationen

Hypophosphatämie.

Darmobstruktion.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfstoffe gemäss Zusammensetzung des Arzneimittels.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sevelamer ist bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht untersucht worden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevelamer bei Patienten mit Schluckstörungen, unbehandelter oder schwerer Gastroparese, Divertikulose und Retention des Mageninhaltes wurde nicht untersucht. Renagel darf solchen Patienten daher nur nach sorgfältigster Abwägung der Vorteile und Risiken verabreicht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevelamer bei Patienten mit aktiver entzündlicher Darmerkrankung, Magen-Darm-Motilitätsstörungen und bei Patienten mit einer Anamnese von Magen-Darm-Operationen wurde nicht untersucht. Daher ist bei der Verabreichung von Renagel an solche Patienten besondere Vorsicht walten zu lassen.

In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Renagel Darmobstruktion und Ileus/Subileus beobachtet. Obstipation kann ein vorausgehendes Symptom sein. Patienten mit Obstipation sollten während der Behandlung mit Renagel sorgfältig überwacht werden. Kommt es bei Patienten zu schwerer Obstipation, sollte eine erneute Abwägung der Behandlung mit Renagel erfolgen.

Die ausschliessliche Verabreichung von Sevelamer für die Behandlung von Hyperparathyreoidismus ist nicht indiziert. Renagel sollte bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus nur innerhalb einer üblichen Therapie zur Senkung des intakten Parathormon (iPTH) eingesetzt werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz können eine Hypokal­zämie oder Hyperkalzämie entwickeln. Renagel enthält kein Kalzium. Der Serumkalziumspiegel muss, wie bei Dialysepatienten üblich, kontrolliert werden. Allenfalls muss Kalzium substituiert werden.

In klinischen Studien ergab sich kein Hinweis auf eine Senkung der Serumkonzentrationen von Vitaminen, mit Ausnahme einer einjährigen klinischen Studie, wo die Renagel-Behandlung mit einer Senkung des 25-Hydroxyvitamin D (Normalbereich 25 bis 138 nmol/l) von 97 ± 56 nmol/l auf 86 ± 55 nmol/l (p <0,01) assoziiert war.

Die derzeit vorliegenden Daten reichen nicht aus, um bei langfristiger Behandlung mit Sevelamer einen möglichen Folatmangel auszuschliessen.

Während der Behandlung mit Sevelamer kann es zu einer Erhöhung des Serumchloridspiegels kommen, da Chlorid im Darmlumen mit Phosphor ausgetauscht werden kann. Obwohl während der klinischen Studien keine klinisch signifikante Erhöhung des Serumchloridspiegels festgestellt wurde, sollte der Serumchloridspiegel kontrolliert werden. Ein Gramm Renagel enthält ungefähr 180 mg (5,1 mmol) Chlorid.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz besteht eine Prädisposition für die Entstehung von metabolischer Azidose. Bei der Umstellung von anderen Phosphatbindern auf Sevelamer wurde in mehreren Studien eine Verschlechterung der Azidose berichtet. In diesen Studien wurden bei den mit Sevelamer behandelten Patienten niedrigere Bicarbonat-Spiegel beobachtet als bei Patienten, die mit calciumhaltigen Phosphatbindern behandelt werden. Deshalb wird eine engmaschigere Überwachung der Bicarbonat-Spiegel im Serum empfohlen

Sehr seltene Fälle von Hypothyreose wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Renagel und Levothyroxin erhielten. Bei Patienten, die mit beiden Arzneimitteln behandelt werden, ist daher eine engmaschigere Überwachung der TSH-Spiegel empfehlenswert (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Eventuell kann eine Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase feststellbar sein, die überwiegend auf die Wirkungen von Sevelamer auf die PTH-Konzentration und dessen Gallensäure-bindenden Eigenschaften zurückzuführen ist.

Die derzeit vorliegenden Daten reichen nicht aus, um bei langfristiger, chronischer Behandlung eine potentielle Absorbtion und Akkumulation von Sevelamer auszuschliessen (siehe Abschnitt zur «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Es wurden keine Untersuchungen zu Arzneimittel-Wechselwirkungen bei Dialyse-Patienten durchgeführt.

In randomisierten Crossover-Studien an gesunden Probanden konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen mit Digoxin, Warfarin, Enalapril und Metoprolol Einzeldosis festgestellt werden.

Dagegen erwies sich die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin um ca. 50% erniedrigt, wenn das Mittel in einer Einzeldosis-Studie zusammen mit Renagel verabreicht wurde. Aus diesem Grund wird abgeraten, Renagel zusammen mit Ciprofloxacin zu geben.

Interaktionsstudien mit Phenprocoumon und Acenocoumarol liegen nicht vor.

Werden antikoagulierte Patienten neu mit Renagel behandelt oder wird die Dosis wesentlich geändert, sollte der INR kontrolliert werden.

Bei der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung wurden bei Patienten, die gleichzeitig Renagel und Levothyroxin erhielten, in sehr seltenen Fällen erhöhte TSH-Spiegel berichtet. Bei Patienten, die beide Arzneimittel einnehmen, wird daher eine engmaschigere Überwachung des TSH-Spiegels empfohlen.

In tierexperimentellen Studien führte die gleichzeitige Anwendung einer Einmaldosis Sevelamer mit Verapamil, Chinidin, Calcitriol, Tetrazyklin, Warfarin, Valproinsäure, Digoxin, Propranolol, Östron und L-Thyroxin nicht zur einer Veränderung der AUC oder der Cmax dieser Substanzen.

Bei Transplantationspatienten wurden reduzierte Ciclosporin-, Mycophenolat-Mofetil- und Tacrolimus-Werte beobachtet, die gleichzeitig mit Renagel behandelt wurden ohne klinische Konsequenzen (z.B. Transplantatabstossung). Eine mögliche Interaktion kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte eine engmaschige Überwachung der Serumkonzentration von Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin und Tacrolimus während der Kombination mit Renagel und nach dem Absetzen von Renagel in Betracht gezogen werden.

Wenn ein Arzneimittel in Fällen verabreicht wird, wo eine Reduktion der Bioverfügbarkeit dieses Mittels klinisch signifikante Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit haben könnte, sollte das Arzneimittel mindestens eine Stunde vor oder drei Stunden nach Renagel genommen werden, oder der behandelnde Arzt sollte eine Überwachung der Blutwerte in Betracht ziehen. Letzteres ist insbesondere bei Substanzen angezeigt, die enterohepatisch rezirkulieren.

Patienten, die Antiarrhythmika und Antiepileptika einnehmen, waren von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Bei Verschreibung von Renagel für Patienten, die gleichzeitig diese Arzneimittel einnehmen, sind besondere Vorsichtsmassnahmen geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft und Embryonalentwicklung. In Reproduktionstoxikologie-Studien wurde eine gestörte fetale Ossification festgestellt, welche wahrscheinlich durch einen maternalen Vitamin D-Mangel bedingt ist. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Während der Schwangerschaft oder der Stillzeit darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen beachten.

Unerwünschte Wirkungen

In einer Studie mit parallelem Design an 244 Hämodialyse-Patienten mit einer Behandlungsdauer von 54 Wochen und 97 Peritonealdialyse-Patienten mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen gehörten die häufigsten (≥5% der Patienten) Nebenwirkungen mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel alle zur System­organklasse der Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Sie sind nach Häufigkeit in der Tabelle unten dargestellt. Daten mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel aus diesen Studien (341 Patienten) und aus unkontrollierten klinischen Studien an (384 Patienten) sind nach ihrer Häufigkeit in der Tabelle unten aufgeführt. Die Melderate ist klassifiziert als sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1’000, <1/100), selten (>1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Flatulenz (1%–10%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (≥10%).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie, Hypertonie (26%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schmerzen (≥10%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Pruritus (≥10%).

Häufig: Ausschlag (1%–10%).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Pharyngitis (1%–10%).

Erfahrung seit der Markteinführung des Produkts: Bei der Anwendung von Renagel nach der Zulassung wurden Fälle von Pruritus, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Darmobstruktion, Ileus/Subileus, Divertikulitis und Darmperforation berichtet.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Renagel wurde gesunden Probanden in Dosierungen von bis zu 14 Gramm täglich (entspricht einer Tagesdosis von siebzehn Tabletten à 800 mg) über acht Tage verabreicht, ohne dass Nebenwirkungen beobachtet wurden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AE02

Sevelamer ist ein nicht-resorbierbares, phosphatbindendes Poly(allylaminhydrochlorid)polymer, das weder Metall noch Kalzium enthält. Es verfügt über multiple Aminogruppen, die jeweils durch ein Kohlenstoffatom von dem Polymergerüst getrennt sind. Diese Amine werden teilweise im Darm protoniert und interagieren mit Phosphatmolekülen durch Ionen- und Wasserstoffbindung. Durch Bindung von Phosphat im Magen-Darm-Trakt senkt Sevelamer den Phosphatspiegel im Serum.

Die Fähigkeit von Renagel zur Senkung der Serum­phosphatspiegel bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde in drei Phase-2-Studien mit einer Behandlungsdauer zwischen 2 und 12 Wochen und in zwei Phase-3-Studien mit einer Behandlungsdauer von jeweils 8 Wochen nachgewiesen. Vier der 5 Studien waren offen geführte Dosistitrationsstudien. Eine der Phase-2-Studien war Placebo-kontrolliert. Die unten beschriebene Phase-3-Crossover-Studie hatte einen Kontrollarm. Ungefähr die Hälfte der Patienten in diesen drei Studien (N= 192) wurden in einer offen geführten Langzeit-Erweiterungsstudie mit einer Dauer von 44 Wochen mit Renagel-Kapseln behandelt.

In einer Crossover-Studie mit Sevelamer und Calciumacetat wurden 84 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Phosphatbinder-Auswaschphase hyperphosphatämisch waren (Serumphosphat >1,94 mmol/l, 6,0 mg/dl) randomisiert und erhielten entweder 8 Wochen lang Renagel und anschliessend 8 Wochen lang Calciumacetat oder 8 Wochen lang Calciumacetat und anschliessend 8 Wochen lang Renagel. Die Behandlungszeiträume waren jeweils durch eine zweiwöchige Phosphatbinder-Auswaschphase voneinander getrennt. Die Anfangsdosis bestand aus einer dreimal täglichen Einnahme der Renagel- bzw. Calciumacetat-Tabletten mit den Mahlzeiten. Im Verlauf jedes 8-wöchigen Behandlungszeitraums konnte die Dosis der beiden Mittel zu drei separaten Zeitpunkten um eine Kapsel bzw. Tablette pro Mahlzeit (3 täglich) aufwärtstitriert werden, um eine Kontrolle des Serumphosphatspiegels zu erreichen. Sowohl Renagel als auch Calciumacetat bewirkten eine signifikante Senkung des mittleren Serumphosphatspiegels um ca. 0,65 mmol/l.

In einer Studie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die seit mindestens 8 Wochen eine Peritonealdialyse erhalten hatten und nach zweiwöchiger Phosphatbinder-Auswaschphase über 12 Wochen entweder mit Renagel oder Calciumacetat behandelt wurden, wurden die Phosphatspiegel in beiden Behandlungsgruppen signifikant vermindert: bei Renagel um 0,52 mmol/l und bei Calciumacetat um 0,58 mmol/l.

Der durchschnittliche tägliche Verbrauch am Ende der Behandlung betrug 4,9 g Sevelamer (Bereich zwischen 0,0 und 12,6 g) bzw. 5,0 g Calciumacetat (Bereich zwischen 0,0 und 17,8 g). Während der Behandlung mit Calciumacetat kam es bei 22% der Patienten bei mindestens einer Gelegenheit zu einem Serumcalciumspiegel von ≥2,75 mmol/l, 11,0 mg/dl, verglichen mit 5% unter Sevelamer (p <0,05). Daher besteht unter Renagel ein geringeres Risiko für eine Hyperkalzämie als unter Calciumacetat.

In In vitro- und in Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Sevelamer Gallensäuren bindet. In klinischen Studien sanken die Werte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin im Mittel um 15–31%. Diese Wirkung trat nach zwei Wochen ein und wird durch Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Triglyzeride, HDL-Cholesterin und Albumin zeigten keine Veränderungen.

In klinischen Studien mit Hämodialysepatienten hatte Sevelamer alleine keine regelmässige und klinisch signifikante Auswirkung auf das intakte Parathormon (iPTH) im Serum. In der 12wöchigen Studie mit Peritonealdialyse-Patienten konnten iPTH-Reduktionen ähnlich denjenigen bei Patienten, die Kalziumacetat erhielten, beobachtet werden.

Es liegen zur Zeit noch keine Langzeit-Daten (>1 Jahr) zu den Auswirkungen von Sevelamer auf Serumphosphat, Calzium und iPTH bei Hämodialysepatienten vor.

In einer einjährigen klinischen Studie zeigte Renagel im Vergleich zu Kalziumcarbonat keine unerwünschten Wirkungen auf den Knochenumsatz oder die Knochenmineralisierung.

Pharmakokinetik

Eine Massenbilanz-Studie unter Verwendung von 14C-Sevelamerhydrochlorid bei 16 gesunden Probanden zeigte, dass Sevelamer nicht systemisch resorbiert wird.

Bei Patienten mit Nierenversagen wurden bisher jedoch noch keine pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

In einer Studie an Ratten, in der Sevelamer in einer Dosierung angewendet wurde, die dem 15–30fachen der menschlichen Dosierung entspricht, wurde ein Anstieg der Serumkupferwerte festgestellt. Dies wurde weder in einer Studie an Hunden noch in klinischen Prüfungen bestätigt.

Derzeit liegen keine Kanzerogenitätsdaten vor. In vitro und in vivo- Studien deuten jedoch darauf hin, dass Renagel kein genotoxisches Potential hat. Das Arzneimittel wird auch nicht im Gastrointestinaltrakt resorbiert.

In Reproduktionsstudien wurden für die untersuchten Dosen (bis zu 1 g/kg/Tag bei Kaninchen und bis zu 4,5 g/kg/Tag bei Ratten) keine Anzeichen dafür festgestellt, dass Sevelamer zu Embryoletalität, Foetotoxizität oder Teratogenität führt. In den Föten weiblicher Ratten, denen die 8–20-fache Dosis der maximalen Humandosis von 200 mg/kg verabreicht worden war, wurden an verschiedenen Stellen Defizite in der Skelettknochenbildung festgestellt. Dabei könnte es sich um Sekundäreffekte einer Verarmung an Vitamin D und/oder Vitamin K bei diesen hohen Dosen handeln.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren und den Behälter fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Unbenutztes Produkt oder Abfall entsprechend den lokalen Bestimmungen entsorgen.

Zulassungsnummer

56297 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier.

Stand der Information

September 2011.

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