Actilyse Trockensub 20 Mg C Solv Amp

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alteplasum ADNr.

Hilfsstoffe:

In der Injektionsflasche mit Lyophilisat: Polysorbatum 80, Argininum, Acidum phosphoricum.

In der Lösungsmittelflasche: Aqua ad iniectabilia.

Spurenrückstände:

Gentamicin aus dem Herstellungsprozess.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Actilyse 10 mg

Injektionsflasche zu 10 mg (5,8 Millionen IE) Alteplasum ADNr.

Actilyse 20 mg

Injektionsflasche zu 20 mg (11,6 Millionen IE) Alteplasum ADNr.

Actilyse 50 mg

Injektionsflasche zu 50 mg (29 Millionen IE) Alteplasum ADNr.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

  1. Thrombolytische Therapie bei akutem Myokardinfarkt
  2. Thrombolytische Behandlung bei Patienten mit akuter massiver Lungenembolie und hämodynamischer Instabilität
  3. Thrombolytische Behandlung bei akutem ischämischem Hirnschlag

Dosierung/Anwendung

Die Gabe von Actilyse sollte durch einen mit dieser Therapie erfahrenen Arzt erfolgen und entsprechend überwacht werden.

Actilyse sollte so früh wie möglich nach Eintritt der Symptome appliziert werden.

1. Myokardinfarkt

a) 90-Minuten-Dosierungsschema für Patienten mit Myokardinfarkt, bei denen die Therapie innerhalb von 6 Stunden nach Symptomeintritt begonnen werden kann:

15 mg als intravenöser Bolus, über 1-2 Minuten,

50 mg als intravenöse Infusion über die ersten 30 Minuten,

gefolgt von einer intravenösen Infusion von 35 mg über weitere 60 Minuten,

bis die Maximaldosis von 100 mg erreicht ist.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte die Gesamtdosis nach folgendem Schema gewichtsabhängig angepasst werden:

15 mg als intravenöser Bolus über 1-2 Minuten,

und 0,75 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten (maximal 50 mg),

gefolgt von einer intravenösen Infusion von 0,5 mg/kg über weitere 60 Minuten (maximal 35 mg).

b) 3-Stunden-Dosierungsschema für Patienten, bei denen die Therapie innerhalb von 6-12 Stunden nach Symptomeintritt begonnen werden kann. Das folgende Schema entspricht dem bisher empfohlenen langsamen Ablauf der Verabreichung.

10 mg als intravenöser Bolus,

50 mg als intravenöse Infusion über die folgende Stunde,

gefolgt von intravenösen Infusionen von 10 mg über 30 Minuten,

bis die Maximaldosis von 100 mg in drei Stunden erreicht ist.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte die Gesamtdosis 1,5 mg/kg nicht überschreiten.

Die zulässige Maximaldosis von Actilyse beträgt 100 mg.

Begleittherapie:

Es wird empfohlen die antithrombotische Begleittherapie entsprechend den derzeitigen internationalen Richtlinien zur Behandlung von Myokardinfarkt mit ST-Hebung durchzuführen.

2. Lungenembolie

Eine Gesamtdosis von 100 mg sollte über 2 Stunden verabreicht werden. Am meisten Erfahrungen wurden mit folgendem Dosierungsschema gesammelt:

10 mg als intravenöser Bolus über 1-2 Minuten,

90 mg als intravenöse Infusion über 2 Stunden.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte die Gesamtdosis 1,5 mg/kg nicht überschreiten.

Begleittherapie:

Nach der Actilyse-Behandlung sollte die Heparin-Therapie einsetzen (oder fortgesetzt werden), wenn die aPTT-Werte unter dem doppelten oberen Grenzwert der Normalwerte liegen. Die Infusion sollte auf einen aPTT-Erhaltungswert von 50–70 Sekunden (1,5- bis 2,5-facher Referenzwert) eingestellt werden.

3. Akuter ischämischer Hirnschlag

Die empfohlene Dosierung beträgt 0,9 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht (insgesamt höchstens 90 mg), die innerhalb 60 Minuten intravenös infundiert werden. 10% der Gesamtdosis werden zu Beginn als intravenöser Bolus gegeben.

Die Behandlung muss so früh wie möglich innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptomeintritt eingeleitet werden. Vor der Behandlung muss durch geeignete bildgebende Verfahren (z.B. Computertomographie des Schädels oder ein anderes bildgebendes Verfahren, das in der Lage ist, eine Blutung nachzuweisen) eine intrakranielle Blutung ausgeschlossen werden. Die Wirkung der Behandlung ist zeitabhängig. Das bedeutet, dass eine frühzeitigere Behandlung die Wahrscheinlichkeit für einen günstigen Verlauf erhöht (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Begleittherapie:

Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosierung in Kombination mit Heparin oder Acetylsalicylsäure innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn wurde nicht systematisch untersucht.

Antithrombotisch wirksame Substanzen wie z.B. Thrombozytenaggregationshemmer, Heparin oder Heparinoide sollen nicht gleichzeitig mit Actilyse verabreicht werden. Es empfiehlt sich, mit der Gabe solcher Substanzen, z.B. niedrig dosierte Acetylsalicylsäure, 24 Stunden zuzuwarten und sie dann, um den Langzeiterfolg zu verbessern, sekundärprophylaktisch einzusetzen. Falls sich die Gerinnungsparameter nach der Lyse schon nach 12 Stunden normalisiert haben, können Thrombozytenaggregationshemmer schon vor Ablauf von 24 Stunden gegeben werden. Falls Heparin anderweitig indiziert ist (z.B. Verhinderung von Beinvenenthrombosen), sollte die Dosis 5000 IE subkutan zweimal täglich nicht überschreiten. Erleidet ein Patient unter Acetylsalicylsäure einen ischämischen Hirnschlag, darf Actilyse angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Für alle Indikationen gilt, dass Actilyse nicht an Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe verabreicht werden darf.

Für alle Indikationen gilt ausserdem, dass Actilyse wie alle Thrombolytika bei erhöhtem Blutungsrisiko nicht angewendet werden sollte; dies gilt insbesondere bei:

  • Manifester oder während der letzten 6 Monate eingetretener schwerer oder gefährlicher Blutung.
  • Bekannter hämorrhagischer Diathese.
  • Patienten, die eine Therapie mit oralen Antikoagulantien wie z.B. Acenocoumarol oder Phenprocoumon, die mit klinisch relevanten gerinnungshemmenden Wirkungen assoziiert sind erhalten und einen INR-Wert >1,3 aufweisen.
  • Jedem Hinweis auf Schädel-Hirn-Trauma in den vergangenen 3 Monaten, intrakranieller oder spinaler Chirurgie oder anderen Affektionen des ZNS wie intrakranieller Neoplasie, arteriovenöser Missbildung oder Aneurysma.
  • Früher erlittener Hirnblutung oder aktuellem Verdacht auf Hirnblutung.
  • Subarachnoidaler oder Verdacht auf subarachnoidale Blutung.
  • Unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie.
  • Grösserem chirurgischem Eingriff oder Trauma während der letzten 10 Tage (einschliesslich möglichem Trauma im Zusammenhang mit dem aktuellen Infarkt).
  • Kurz zurückliegender (weniger als 10 Tage) traumatischer äusserlicher Herzmassage, Entbindung, oder Punktion eines nicht abdrückbaren Blutgefässes (z.B. Vena subclavia oder jugularis).
  • Schwerer Lebererkrankung einschliesslich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen) und aktiver Hepatitis.
  • Bakterieller Endokarditis, Perikarditis.
  • Akuter Pankreatitis.
  • Dokumentierter ulzerativer Magendarmerkrankung in den letzten 3 Monaten, arteriellen Aneurysmen, arteriellen/venösen Missbildungen.
  • Neoplasma mit erhöhtem Blutungsrisiko.

Bei akutem Herzinfarkt oder Lungenembolie ist zudem folgende Kontraindikation zu beachten:

  • Hämorrhagischer Hirnschlag oder Hirnschlag unbekannter Genese zu irgendeiner Zeit
  • Ischämischer Hirnschlag oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten, ausgenommen der aktuelle akute Hirnschlag (aufgetreten innerhalb der letzten 4.5 Stunden)

Beim akuten ischämischen Hirnschlag sind zusätzlich und insbesondere folgende Kontraindikationen zu beachten:

  • Patienten, bei denen der Zeitpunkt des Einsetzens der Symptome länger als 4.5 Stunden zurückliegt oder unbekannt ist.
  • Früher erlittener Hirnschlag
  • Symptomatik die vor Beginn der Infusion mild ist oder sich rasch verbessert hat.
  • Klinisch nachgewiesener schwerer Hirnschlag (z.B. NIHSS >25 und/oder bildtechnisch nachgewiesen).
  • Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
  • Zur Anwendung bei Patienten über 80 Jahren siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
  • Bei epileptischem Anfall zu Beginn des Hirnschlags ist vor einer allfälligen Thrombolyse der Verschluss des der Klinik entsprechenden Hirngefässes neuroradiologisch nachzuweisen, um nicht Patienten mit isolierter postiktaler Parese, jedoch ohne Hirnschlag, unnötig der Gefahr einer Thrombolyse auszusetzen.
  • Dies gilt auch bei Verdacht auf Hypo- oder Hyperglykämie oder andere metabolische Störung, die ein fokal betontes neurologisches Defizit erklären kann.
  • Gabe von peroralen Antikoagulantien und INR >1,3.
  • Gabe von Heparin und verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bei Spitaleintritt.
  • Thrombozyten <100‘000/mm3.
  • Zu Beginn der Thrombolyse soll eine Blutprobe zwecks Gerinnungsbestimmung entnommen und die Actilyseinfusion gestartet werden. Ergeben die Resultate eine Prothrombinzeit (PT) über 15 Sekunden oder eine verlängerte aPTT, sollte die Infusion abgebrochen werden.
  • Systolischer Blutdruck >185 mmHg oder diastolischer Blutdruck >110 mmHg, bzw. Notwendigkeit einer aggressiven Behandlung, um diese Werte zu unterschreiten.
  • Blutzuckerwerte <50 oder >400 mg/dl.
  • Die angegebenen Maximaldosen dürfen nicht überschritten werden, da sonst das Risiko intrakranieller Blutungen ansteigt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Actilyse steht zur Behandlung von akutem Myokardinfarkt, akuter massiver Lungenembolie und akutem ischämischem Hirnschlag in unterschiedlichen Dosierstärken zur Verfügung.

Die geeignete Dosisstärke von Actilyse muss sorgfältig entsprechend der vorgesehenen Anwendung gewählt werden. Die Dosisstärke 2 mg von Actilyse Cathflo 2 mg ist nicht für die Anwendung bei akutem Myokardinfarkt, akuter Lungenembolie oder akutem ischämischem Hirnschlag indiziert (wegen des Risikos einer massiven Unterdosierung). Bei diesen Anwendungsgebieten sind nur die Dosisstärken 10, 20 und 50 mg von Actilyse indiziert.

Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Actilyse unter Reanimationsbedingungen erfolgt

Hypersensitivität

Anaphylaktoide Reaktionen in Verbindung mit der Gabe von Actilyse sind selten und können durch Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe verursacht werden. Der Stopfen der Injektionsflasche mit Actilyse-Lyophilisat enthält natürlichen Gummi (ein Latex-Derivat), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Im Fall einer anaphylaktischen Reaktion sollte die Infusion beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Eine genaue Überwachung ist angebracht, speziell bei Patienten, welche einen ACE-Hemmer einnehmen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Erfahrungen mit einer erneuten Gabe von Actilyse sind begrenzt. In seltenen Fällen wurde die Bildung von Antikörpern gegen Actilyse kurz nach der Behandlung beobachtet, doch ist die klinische Relevanz dieser Beobachtung noch nicht restlos geklärt. Wiederholte Anwendungen sind aber selten.

Blutungen

Das Risiko intrazerebraler Blutungen ist bei älteren Patienten erhöht. Da der therapeutische Nutzen allerdings ebenfalls gerade bei älteren Patienten höher sein kann, muss eine sehr sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen.

Wie bei allen Thrombolytika ist bei der Anwendung von Actilyse der erwartete therapeutische Nutzen sehr sorgfältig gegen allfällige Risiken abzuwägen; dies gilt insbesondere bei

  • Hämorrhagischer Retinopathie, z.B. bei Diabetes (Sehstörungen können auf eine hämorrhagische Retinopathie hinweisen) oder anderen hämorrhagischen Augenleiden.
  • kleineren frischen Traumen wie Biopsien, Punktion grösserer Gefässe, intramuskulären Injektionen, Herzmassage zur Reanimation,
  • Situationen mit erhöhter Blutungsgefahr, die im Abschnitt «Kontraindikationen» nicht erwähnt sind.

Bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien vortherapiert sind, muss der Gerinnungsstatus vor Beginn der Actilyse Therapie bestimmt werden. Eine Therapie mit Actilyse kann in Betracht gezogen werden, wenn keine klinisch relevante gerinnungshemmende Wirkung nachgewiesen werden kann.

Der Gebrauch von starren Kathetern ist zu vermeiden, um Gefässe nicht zu verletzen.

Sollte eine bedrohliche Blutung (insbesondere Hirnblutung) auftreten, so ist die fibrinolytische Therapie abzubrechen. Eine Substitution der Gerinnungsfaktoren ist allerdings wegen der kurzen Halbwertszeit von Actilyse und wegen des geringen Einflusses auf die systemischen Gerinnungsfaktoren im Allgemeinen nicht notwendig. Bei den meisten Patienten, die eine Blutung erleiden, genügt es, die Thrombolyse- und Antikoagulantien-Therapie abzusetzen, den Volumenverlust auszugleichen und die Blutgefässe zu komprimieren. Falls Heparin innerhalb von 4 Stunden vor Blutungsbeginn oder noch anschliessend gegeben wurde, ist die Gabe von Protamin zu erwägen. Bei den wenigen Patienten, die auf diese konservativen Massnahmen nicht ansprechen, kann eine sorgfältige Anwendung von Transfusionspräparaten angezeigt sein. Zu erwägen sind Gaben von Kryopräzipitat, frisch gefrorenem Plasma und Thrombozyten, wobei nach jeder Verabreichung die klinischen Parameter und die Laborwerte zu kontrollieren sind. Bei Verabreichung von Kryopräzipitat soll ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l angestrebt werden. Als letzte Alternative sind Antifibrinolytika verfügbar.

Die angegebenen Maximaldosen dürfen nicht überschritten werden, da diese mit einem Anstieg des Risikos intrakranieller Blutungen einhergeht (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Zusätzlich sind für die Therapie des akuten Myokardinfarkts und der akuten Lungenembolie die folgenden Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise zu beachten:

Systolischer Blutdruck >160 mmHg.

Zusätzlich sind für die Therapie des akuten Myokardinfarkts die folgenden Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise zu beachten:

Koronare Thrombolyse kann Arrhythmien assoziiert mit Reperfusion auslösen. Reperfusionsarrhythmien können zum Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie erfordern.

Der gleichzeitige Gebrauch von GPIIb/IIIa Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.

Bei Patienten mit einem Linksherzthrombus kann der Gebrauch von Thrombolitika das Risiko thromboembolistischer Ereignisse erhöhen (z.B. Mitralstenose, Vorhofflimmern).

Zusätzlich sind für die Therapie des akuten ischämischen Hirnschlags die folgenden Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise zu beachten:

Verglichen mit anderen Anwendungsgebieten tragen Patienten mit einem akuten ischämischen Hirnschlag, der mit Actilyse behandelt wird, ein deutlich höheres Risiko intrakranieller Blutungen, zumal die Blutungen vorwiegend in das vom Infarkt betroffene Gebiet hinein erfolgen. Dies gilt insbesondere unter folgenden Bedingungen:

  • alle Situationen, die unter «Kontraindikationen» aufgeführt sind, sowie ganz allgemein alle Situationen, die ein hohes Blutungsrisiko einschliessen,
  • kleine, asymptomatische Aneurysmen der Hirngefässe,
  • Später Behandlungsbeginn
  • Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS) vorbehandelt sind, können ein höheres intrakranielles Blutungsrisiko haben, besonders wenn die Behandlung mit Actilyse sich verzögert. Im Hinblick auf das erhöhte Risiko von Gehirnblutungen sollten nicht mehr als 0,9 mg Alteplase/kg Körpergewicht bzw. 90 mg Alteplase verabreicht werden.
  • Patienten über 80 Jahren können ein höheres intrazerebrales Blutungsrisiko und einen geringeren Nettonutzen der Behandlung haben als jüngere Patienten. Daher muss die Anwendung von Actilyse für jeden dieser Patienten individuell und sorgfältig gegen die erwarteten Risiken abgewogen werden.

Die Behandlung der Patienten sollte nicht später als 4.5 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»), da sich sonst ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt, das sich wie folgt erklärt:

  • die erwünschten Effekte der Behandlung nehmen mit der Zeit ab,
  • besonders bei Patienten, die zuvor mit ASS behandelt wurden, steigt die Sterblichkeitsrate,
  • das Risiko symptomatischer Blutungen erhöht sich.

Die Überwachung des Blutdrucks während, sowie bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels ist sinnvoll. Eine intravenöse Hochdruckbehandlung wird bei einem systolischen Blutdruck über 180 mmHg bzw. einem diastolischen Blutdruck über 105 mmHg empfohlen.

Der therapeutische Nutzen ist bei Patienten mit einem Hirnschlag in der Vorgeschichte oder einem schlecht eingestellten bzw. unbehandelten Diabetes von vornherein vermindert, dennoch ist auch bei diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis als positiv anzusehen.

Bei Patienten mit einem sehr leichten Hirnschlag überwiegen die Risiken den zu erwartenden Nutzen (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit sehr schwerem Hirnschlag (z.B. mehr als 24 Punkte auf der Hirnschlagskala des National Institute of Health) sollten wegen des höheren Risikos von intrakraniellen Blutungen bzw. nicht zu überleben, nicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit ausgedehnten Infarkten (z.B. mehr als 1/3 des Versorgungsgebiets der mittleren Gehirnarterie, Masseneffekt, Verschiebung der Mittellinie) besteht eine grössere Gefahr eines ungünstigen Ausgangs einschliesslich schwerwiegender Blutungen und des Todes. Für diese Patienten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis besonders eingehend erwogen werden.

Bei Hirnschlag-Patienten sind mit zunehmendem Lebensalter eine abnehmende Wahrscheinlichkeit für einen günstigen Ausgang, ein zunehmender Schweregrad von Hirnschlagfällen, sowie erhöhte Blutglukosespiegel zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme zu erwarten; die Wahrscheinlichkeit für bleibende schwerwiegende Behinderungen, schwere intrakranielle Blutungen und Tod steigen dabei unabhängig von der Art der Behandlung. Patienten mit schwerem Hirnschlag (klinisch bzw. mit geeigneten bildgebenden Verfahren nachgewiesen) und Patienten mit Blutzuckerspiegeln unter 50 mg/100 ml oder über 400 mg/100 ml bei Aufnahme sollten nicht mit Actilyse behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Die Reperfusion des ischämischen Gebietes kann in der Infarktzone ein Gehirnödem auslösen. Wegen erhöhter Blutungsgefahr sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Thrombolysebehandlung mit Actilyse keine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern begonnen werden.

Patienten mit langjährig ungenügend behandelter arterieller Hypertonie, solche mit Vorhofflimmern oder mit Leukenzephalopathie, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen Hirnschlag mit Behinderung oder Todesfolge und/oder mittlerer bis schwerer Gehirnblutung auf. Bei diesen Patienten soll die Indikation zur Thrombolyse besonders sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden.

Patienten mit Hirnschlag und deren Angehörige sollen über Risiken und potentiellen Nutzen einer Thrombolyse sehr sorgfältig informiert werden.

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen über eine Anwendung von Actilyse bei Kindern vor.

Fertilität

Klinische Daten zur Fruchtbarkeit liegen für Alteplase nicht vor.

Interaktionen

Das Blutungsrisiko kann durch die Anwendung von Kumarinderivaten, Thrombozytenaggregationshemmern, Heparin und anderen Arzneimitteln, welche die Blutgerinnung beeinflussen, erhöht werden.

Actilyse ist ein Enzym, das unter In-vitro-Bedingungen in den Blutproben in pharmakologischen Konzentrationen aktiv bleibt. Dies kann zum Abbau von Fibrinogen in den Blutproben führen, der teilweise durch Zugabe von Aprotinin gehemmt werden kann (150-200 Einheiten/ml). Daher können Gerinnungsteste oder Messungen der fibrinolytischen Aktivität während oder kurz nach der Actilyse-Therapie nicht sicher verwendbare Werte ergeben.

Bei den berichteten Fällen einer anaphylaktischen Reaktion erhielten relativ viele Patienten gleichzeitig ACE-Hemmer. Daher kann bei gleichzeitiger Einnahme von ACE-Hemmer mit Actilyse ein erhöhtes Risiko einer anaphylaktischen Reaktion nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Erfahrungen mit der Anwendung von Actilyse bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Tierexperimentelle Untersuchungen mit höheren als beim Menschen verabreichten Dosen haben neben den bekannten pharmakologischen Wirkungen, fötale Unreife und/oder Embryotoxizität gezeigt. Im Falle einer akuten lebensbedrohenden Erkrankung ist der Nutzen gegen das potentielle Risiko abzuwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alteplase in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen bei den Indikationen Myokardinfarkt, akuter ischämischer Hirnschlag und Lungenembolie wurden aufgrund den Daten der Assent-2-Studie (Studie mit 8'299 Patienten welche mit Actilyse behandelt wurden) ausgewertet. Bei der Indikation akuter ischämischer Hirnschlag basieren die Häufigkeiten der Nebenwirkungen intrakranielle Blutungen auf den Daten der NINDS- und ECASS III-Studien (Studien mit 312 bzw 418 Patienten welche in einem Intervall von 0-4.5 Stunden mit Actilyse behandelt wurden).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei der Anwendung von Actilyse sind schwere Blutungen die zu lebensbedrohlichen Situationen, bleibender Behinderung oder zum Tod führen können.

Die symptomatische intrazerebrale Blutung stellt die häufigste Nebenwirkung dar (bis zu 10% der Patienten) in der Indikation akuter ischämischer Hirnschlag, jedoch ohne einen relevanten Anstieg von Gesamtmorbidität oder Gesamtmortalität.

Neurologische Symptome wie Somnolenz, Aphasie, Hemiparese, Konvulsion können mit intrakraniellen Blutungen assoziiert sein.

Die verwendeten Frequenzen sind wie folgt definiert: sehr häufig: ≥10%, häufig (<10%-1%), gelegentlich (<1%-0,1%), selten (<0,1%-0,01%), sehr selten (<0,01%).

Störungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktoide Reaktionen (wie Rash, Urtikaria, Bronchospasmen, Hypotonie, Angio-Ödem, Schock).

Störungen des Nervensystems

Die folgenden unerwünschten Wirkungen und Frequenzen sind spezifisch für die Indikationen:

Akuter Myokardinfarkt und Lungenembolie:

Häufig: intrakranielle Blutungen (wie Gehirnblutung, zerebrales Hämatom, hämorrhagischer Hirnschlag, hämorrhagische Transformation des Hirninsultes, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung).

Akuter ischämischer Hirnschlag:

Sehr häufig: intrakranielle Blutungen (NINDS: 15.4%; ECASS III: 14.1%) wie Gehirnblutung, zerebrales Hämatom, hämorrhagischer Hirnschlag, hämorrhagische Transformation des Hirninsultes, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung.

Die Frequenzen dieser Nebenwirkungen basieren auf den Daten der NINDS- und ECASS III-Studien.

Augenleiden

Selten: Blutungen im Auge, insbesondere bei Patienten mit einer diabetischen Retinopathie.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Sehr häufig: Blutungen wie Hämatom (12.8%).

Selten: perikardiale Blutung, thrombotische Embolie. Blutungen parenchymatöser Organe (wie Leber- und Lungenblutung).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen und Frequenzen sind spezifisch für die Indikation

Akuter Myokardinfarkt:

Gelegentlich: Arrhythmien während der Reperfusion (wie Arrhythmie, Extrasystolen, Vorhofflimmern/ -flattern, AV-Block I bis zum kompletten AV-Block, Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, elektromechanische Entkopplung EMD) Reperfusionsarrhythmien können zu einem Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie benötigen.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Gelegentlich: Blutungen in den Atemwegen (wie Rachenblutungen, Hämoptyse, Nasenbluten).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Blutungen im gastrointestinalen Bereich (wie Magenblutung, Blutung eines Magengeschwürs, rektale Blutung Hämatemesis, Melaena, Blutung im Mund).

Gelegentlich: Zahnfleischbluten.

Selten: Blutungen im retroperitonealen Bereich (wie retroperitoneales Hämatom), Übelkeit.

Unbekannte Frequenz: Erbrechen.

Ausserdem können Übelkeit und Erbrechen als Symptome eines Myokardinfarkts auftreten.

Funktionsstörungen der Haut

Häufig: Ekchymosen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Blutungen im urogenitalen Bereich (wie Hämaturie, Harnwegsblutung).

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Applikationsort

Häufig: Blutungen an der Injektionsstelle bzw. Punktionsstelle wie Katheter-Hämatom, Blutung an der Katheterstelle.

Untersuchungen

Gelegentlich: Blutdrucksenkung.

Unbekannte Frequenz: Erhöhung der Körpertemperatur.

Schädigungen und Vergiftungen

Unbekannte Frequenz: Fettembolien (Embolien durch Cholesterinkristalle).

Überdosierung

Bei Überdosierung kann es zu einer klinisch relevanten Verminderung von Fibrinogen und anderen Blutgerinnungskomponenten kommen.

In der Regel kann in solch einem Falle die physiologische Neusynthese dieser Faktoren nach Absetzen der Actilyse-Therapie abgewartet werden. Tritt eine schwere Blutung auf, wird die Gabe von frisch gefrorenem Plasma oder Frischblut empfohlen und sofern notwendig, können synthetische Antifibrinolytika verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AD02

Der Wirkstoff von Actilyse ist ein gentechnologisch hergestelltes humanes Glykoprotein, das Plasminogen direkt zu Plasmin aktiviert. Bei intravenöser Verabreichung bleibt Actilyse im Kreislauf relativ inaktiv, bis es an Fibrin bindet. Durch die Bindung an Fibrin wird Actilyse aktiviert, induziert die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin und führt damit zur Auflösung des Fibringerinnsels.

Aufgrund seiner relativen Fibrinspezifität bewirkt Actilyse bei Verabreichung einer Gesamtdosis von 100 mg eine mässige Senkung der zirkulierenden Fibrinogen-Werte auf ca. 60% nach 4 Stunden, wobei diese nach 24 Stunden wieder auf 80% ansteigen. Plasminogen und Alpha-2-Antiplasmin fallen nach 4 Stunden auf 20% bzw. 35% ab, und steigen nach 24 Stunden wieder auf über 80% an. Eine ausgeprägte und langdauernde Senkung des Fibrinogenspiegels im Blut ist nur bei wenigen Patienten zu beobachten.

Patienten mit akutem Myokardinfarkt

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt wurden zwei Dosisschemata von Actilyse untersucht. Es erfolgte keine vergleichende Beurteilung der Wirksamkeit dieser beiden Schemata.

Beschleunigte Infusion bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt

Die beschleunigte Infusion von Actilyse wurde im Rahmen einer internationalen, multizentrischen Studie (GUSTO) untersucht, in der 41021 Patienten mit akutem Myokardinfarkt randomisiert vier Thrombolyse-Schemata zugeteilt wurden. Die Verabreichung von 100 mg Actilyse über 90 Minuten, in Kombination mit einer gleichzeitigen i.v. Heparin-Infusion, hatte eine geringere Mortalität nach 30 Tagen (6,3%) zur Folge als die Verabreichung von Streptokinase, 1,5 Millionen IE über 60 Minuten mit s.c. oder i.v. Heparin (7,3%). Die absolute Reduktion der 30-Tages-Mortalität unter Actilyse gegenüber Streptokinase von 1% war statistisch signifikant (p=  0,001).

Mit Actilyse behandelte Patienten wiesen 60 und 90 Minuten nach der Thrombolyse eine höhere Durchgängigkeitsrate von Infarkt-bezogenen Gefässen auf als mit Streptokinase behandelte Patienten. Nach 180 Minuten oder später wurden keine Unterschiede bei der Durchgängigkeitsrate beobachtet.

Eine grosse Mortalitätsstudie (ASSENT 2) mit etwa 17000 Patienten zeigte, dass Alteplase und Tenecteplase im Hinblick auf die Reduktion der Mortalität therapeutisch äquivalent sind (6,2% für beide Behandlungen, nach 30 Tagen). Die Anwendung von Tenecteplase war mit einer signifikant niedrigeren Inzidenz von nicht-intrakraniellen Blutungen verbunden als die Anwendung von Alteplase (26,4% versus 28,9%, p=  0,0003). Die Verringerung des Blutungsrisikos steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit der höheren Fibrin-Spezifität von Tenecteplase und dem gewichtsabhängigen Dosisschema.

3-stündige Infusion bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt

In einer doppelblinden, randomisierten Studie (5013 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich (ASSET-Studie), zeigten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Beginn der Symptome eines akuten Myokardinfarkts Actilyse infundiert wurde, eine Verbesserung des 30-Tages-Überlebens gegenüber mit Placebo behandelten Patienten. Nach 1 Monat betrug die allgemeinen Mortalitätsrate in der Actilyse-Behandlungsgruppe 7,2% und in der Placebogruppe 9,8% (p= 0,001). Dieser Vorteil in der Actilyse-Gruppe gegenüber der Placebogruppe blieb über 6 Monate erhalten (10,4% vs. 13,1%, p= 0,008).

In einer doppelblinden, randomisierten Studie (721 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich, hatten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Symptombeginn Actilyse infundiert wurde, 10–22 Tage nach der Behandlung eine bessere linksventrikuläre Funktion als die Patienten der Placebogruppe, wenn die globale Ejektionsfraktion mittels Kontrastventrikulographie bestimmt wurde (50,7% versus 48,5%, p= 0,01). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten fiel der Infarkt signifikant um 20% kleiner aus [bestimmt über die kumulative freigesetzte HBD-(α-Hydroxybutyratdehydrogenase)-Aktivität] als bei den mit Placebo behandelten Patienten (p= 0,001). Mit Actilyse behandelte Patienten hatten weniger Episoden von kardiogenem Schock, Kammerflimmern und Perikarditis. Zudem war die 14-Tages-Mortalität bei den mit Actilyse behandelten Patienten auf 2,8% verringert, gegenüber 5,7% bei den mit Placebo behandelten Patienten (nicht signifikant). In der Actilyse Gruppe waren 6 Patienten mit dokumentierten hämorrhagischen Schlaganfall und 1 Patient mit einem ischämischen Schlaganfall, während in der Placebo Gruppe keine Schlaganfälle auftraten. Diese Daten belegen zwar nicht eindeutig eine signifikante Reduktion der Mortalität in dieser Studie, weisen aber auf eine Tendenz hin, die durch die Ergebnisse der ASSET-Studie unterstützt wird.

In einer placebokontrollierten Studie (LATE) mit 5711 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und 6 bis 24 Stunden zurückliegendem Symptombeginn wurde die Infusion von 100 mg Actilyse über 3 Stunden mit Placebo verglichen. Unter Actilyse wurde eine nicht-signifikante Reduktion der 30-Tages-Mortalität um 14,1% (95%-KI: 0–28,1%; p >0,05) beobachtet. In einer vom Steering Committee verlangten Überlebensanalyse zu Patienten, die innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn behandelt wurden, wurde eine signifikante Reduktion der Mortalität um 25,6% zugunsten von Actilyse (95%-KI: 6,3–45%; p= 0,023) beobachtet.

Patienten mit Lungenembolie

In einer randomisierten Vergleichsstudie zwischen Alteplase und Urokinase bei 63 Patienten mit angiographisch dokumentierter akuter massiver Lungenembolie war in beiden Behandlungsgruppen eine signifikante Reduktion der einer durch die Lungenembolie induzierten pulmonalen Hypertonie zu beobachten. Der pulmonäre arterielle Mitteldruck (PAPm) sank in beiden Gruppen innert 12 Std. von 28±7 mmHg auf 17±6 mmHg. Die pulmonale Hämodynamik verbesserte sich unter Actilyse signifikant schneller als unter Urokinase (Behandlung × Zeit-Interaktion: p= 0.0006).

Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag

Zum akuten ischämischen Hirnschlag wurden mehrere Studien durchgeführt. Die NINDS-Studie ist die einzige Studie ohne obere Altersbegrenzung, d. h. sie schliesst auch Patienten über 80 Jahren ein. Alle anderen Studien schlossen Patienten über 80 Jahren aus. Aus diesem Grund müssen Therapieentscheide in dieser Patientengruppe besonders sorgfältig und auf individueller Basis erfolgen.

Zwei placebokontrollierte, doppelblinde Studien (NINDS t-PA Stroke Trial, Teil 1 und Teil 2) schlossen Patienten mit messbarem neurologischem Defizit ein, die innerhalb von 3 Stunden nach Symptombeginn ein Screening absolvieren und die Behandlung beginnen konnten. Vor der Behandlung wurde eine Computertomographie (CT) des Schädels angefertigt, um eine symptomatische intrakranielle Blutung auszuschliessen. Ausserdem wurden Patienten ausgeschlossen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehende Störungen, ein geringes neurologisches Defizit, eine sich schnell bessernde Symptomatik vor Beginn der Studienbehandlung oder einen Blutzuckerspiegel <50 mg/dl oder >400 mg/dl aufwiesen. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 0,9 mg/kg Actilyse (maximal 90 mg) oder Placebo zugeteilt. Actilyse wurde als initialer Bolus von 10% der Dosis über 1 Minute mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion der restlichen Dosis über 60 Minuten verabreicht.

Die initiale Studie (NINDS-Teil 1, n= 291) beurteilte die neurologische Besserung 24 Stunden nach Eintritt des Hirnschlags. Der primäre Endpunkt, der Anteil der Patienten mit einer Besserung des Punktwertes auf der Hirnschlagskala der National Institutes of Health (NIHSS-Skala) um 4 Punkte oder mehr oder vollständiger Wiederherstellung (NIHSS-Score = 0), fiel zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich aus. Eine sekundäre Analyse wies anhand der folgenden Skalen für die Beurteilung des Hirnschlags auf ein besseres Behandlungsergebnis nach 3 Monaten im Zusammenhang mit der Actilyse-Behandlung hin: Barthel-Index, Modifizierte Rankin-Skala (mRS), Glasgow Outcome Scale und NIHSS-Skala. In einer zweiten Studie (NINDS-Teil 2, n= 333) war das Behandlungsergebnis nach 3 Monaten der primäre Endpunkt. Ein positives Behandlungsergebnis war definiert als minimale oder keine Behinderung auf den vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen: Barthel-Index (Punktwert ≥95), Modifizierte Rankin-Skala (Punktwert ≤1), Glasgow Outcome Scale (Punktwert = 1) und NIHSS-Skala (Punktwert ≤1). Die Odds-Ratio für ein positives Behandlungsergebnis betrug in der Actilyse-Gruppe 1,7 (95%-KI: 1,2–2,6). Im Vergleich zu Placebo betrug die absolute Zunahme der Anzahl der Patienten mit minimaler oder keiner Behinderung 13% (mRS 0-1) (OR: 1,7; 95%-KI: 1,1–2,6). Darüber hinaus war auch auf anderen neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen ein einheitlicher Nutzen von Actilyse zu beobachten. Sekundäre Analysen zeigten auf allen vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen auf der Grundlage der Mediane der Punktwerte einheitlich eine funktionelle und neurologische Besserung. Diese Ergebnisse wiesen eine hohe Übereinstimmung mit den 3-Monats-Daten zur Wirkung der Behandlung in Teil 1 der Studie auf. Nach Behandlung mit Actilyse wurden signifikant mehr symptomatische intrakranielle Blutungen (gemäss NINDS-Definition) innerhalb von 36 Stunden beobachtet als unter Placebo (Actilyse 6,4%; Placebo 0,65%). Hingegen kam es bei den mit Actilyse-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo nicht zu einer erhöhten 90-Tages-Mortalität oder erhöhten Inzidenz von schwerwiegenden Behinderungen (Actilyse 20,5%; Placebo 17,3%).

Eine gepoolte Analyse mit 2775 Patienten aus 6 grösseren randomisierten klinischen Studien (NINDS Teil 1 und 2, zwei ECASS-Studien und ATLANTIS Teil A und B) untersuchte den Behinderungsstatus von mit Actilyse oder Placebo behandelten Patienten. In dieser Analyse nahm die Chance auf ein positives Behandlungsergebnis nach 3 Monaten zu, je kürzer die Zeit bis zur Actilyse-Behandlung gewesen war. Symptomatische intrakranielle Blutungen waren bei 5,9% der mit Actilyse behandelten Patienten gegenüber 1,1% der Kontrollen zu beobachten (p <0,0001) und zeigten einen Zusammenhang mit dem Alter, nicht jedoch mit der Zeit bis zur Behandlung. Diese Analyse bietet starke Unterstützung für die Feststellung, dass eine schnelle Behandlung mit Actilyse mit einem besseren Behandlungsergebnis nach 3 Monaten verbunden ist. Darüber hinaus liefert sie Evidenz, dass das therapeutische Fenster bis auf 4,5 Stunden ausgedehnt werden kann.

In einer grossen Beobachtungsstudie (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten Hirnschlägen innerhalb von 3 Stunden im routinemässigen klinischen Alltag bestimmt und mit den Ergebnissen randomisierter klinischer Studien (RCT) verglichen. Bei allen Patienten mussten die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) für Actilyse eingehalten werden. Es wurden Behandlungs- und Verlaufsdaten von 6483 Patienten aus 285 Zentren in 14 europäischen Ländern erhoben. Primärer Endpunkt waren symptomatische intrakranielle Blutungen innerhalb von 24 Stunden und die Mortalität nach 3 Monaten. Die in der SITS-MOST-Studie beobachtete Rate von symptomatischen intrakraniellen Blutungen zum Tage 7 war der aus randomisierten Studien beschriebenen Rate ähnlich: 7,3% (95%-KI: 6,7–8,0) in der SITS-MOST-Studie versus 8,6% (95%-KI: 6,1–11,1) in RCT. Die Mortalität betrug in der SITS-MOST-Studie 11,3% (95%-KI: 10,5–12,1) gegenüber 17% (95%-KI: 13,9–20,7) in RCT. Die Ergebnisse der SITS-MOST-Studie weisen darauf hin, dass die innerhalb von 3 Stunden nach Eintreten des Hirnschlags erfolgende Anwendung von Actilyse im routinemässigen klinischen Alltag ebenso sicher ist wie in klinischen Studien beschrieben.

Die ECASS-III-Studie war eine placebokontrollierte, doppelblinde Studie bei Patienten mit akutem Hirnschlag und einem Behandlungs-Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden. Die Studie schloss Patienten mit messbarem neurologischem Defizit ein, bei denen die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) mit Ausnahme des Zeitfensters eingehalten wurden. Nach Ausschluss einer Hirnblutung oder eines grösseren Infarkts mittels Computertomographie wurden Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag randomisiert und doppelblind im Verhältnis 1:1 entweder intravenöser Alteplase (0,9 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo zugeteilt. Primärer Endpunkt war eine Behinderung nach 90 Tagen, aufgeteilt nach günstigem (modifizierte Rankin-Skala [mRS] 0 bis 1) oder ungünstigem (mRS 2 bis 6) Verlauf. Wichtigster sekundärer Endpunkt war eine globale Verlaufsanalyse anhand der Kombination aus vier neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen. Sicherheitsendpunkte umfassten Mortalität, symptomatische intrakranielle Blutungen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Insgesamt wurden 821 Patienten (418 Alteplase/403 Placebo) randomisiert. Mehr der mit Alteplase (52,4%) als der mit Placebo (45,2%; Odds-Ratio [OR]: 1,34; 95%-KI 1,02–1,76; p= 0,038) behandelten Patienten erzielten ein günstiges Ergebnis. Auch bei der globalen Analyse ergab sich ein besseres Behandlungsergebnis unter Alteplase (OR: 1,28; 95%-KI: 1,00–1,65; p= 0,048). Die mit Alteplase behandelten Patienten wiesen eine höhere Inzidenz von (symptomatischen/nicht-Symptomatischen) intrakraniellen Blutungen auf als die mit Placebo behandelten Patienten (alle symptomatischen intrakraniellen Blutungen: 27,0% versus 17,6%, p= 0,0012; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss NINDS-Definition: 7,9% versus 3,5%, p= 0,006; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss ECASS-III-Definition 2.4% versus 0.2%, p= 0.008). Die Mortalität war gering und fiel unter Alteplase (7,7%) und Placebo nicht signifikant unterschiedlich aus (8,4%; p= 0,681). Die Ergebnisse der ECASS-III-Studie zeigen, dass Actilyse bei Verabreichung zwischen 3 und 4,5 Stunden nach Symptombeginn den klinischen Verlauf bei Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag signifikant verbessert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten ischämischen Hirnschlägen im Zeitfenster von bis zu 4,5 Stunden zwischen Erstsymptomen und Behandlungsbeginn (onset to treatment time, OTT) wurde anhand eines laufenden Registers zu akuten ischämischen Hirnschlägen untersucht (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Es wurden die Daten für das primäre Behandlungsergebnis und Mortalitätsdaten von 15'294 Patienten, die im Zeitfenster 0 bis 3 Stunden behandelt wurden, mit den Daten von 947 Patienten verglichen, die 3 bis 4,5 Stunden nach Eintreten des akuten ischämischen Hirnschlags behandelt wurden. Nach 3 Monaten war die Inzidenz von symptomatischen intrazerebralen Blutungen (gemäss NINDS-Definition) im Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden etwas höher (9,13%; 95%-KI: 7,38–11,24) als im Zeitfenster bis 3 Stunden (7,49%; KI: 7,07–7,93). Die Mortalitätsrate fiel für das Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden (12,4%) vergleichbar hoch aus wie für das Zeitfenster 0 bis 3 Stunden (12,3%).

Pharmakokinetik

Die relevante Halbwertszeit T½alpha beträgt 3,5-5 Minuten. Das bedeutet, dass nach 20 Minuten weniger als 10% des Ausgangswertes im Plasma vorhanden ist. Das Distributionsvolumen beträgt 2,8-4,4 Liter (V1) bzw. 8-9 Liter (Vss). Actilyse wird rasch aus dem Blutkreislauf ausgeschieden und hauptsächlich über die Leber metabolisiert (Plasma-Clearance 550-680 ml/Min.).

Für die in einem tiefen Kompartiment verbleibende Restmenge wurde eine beta-Halbwertszeit von rund 40 Minuten gemessen.

Präklinische Daten

In Mutagenitäts-Tests zeigten sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Bei trächtigen Tieren wurden nach intravenöser Infusion bzw. pharmakologisch wirksamen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Kaninchen führten Tagesdosen über 3 mg/kg/Tag zu Embryotoxizität (Embryoletalität, Wachstumsverzögerung). Bei Ratten wurde bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag kein Einfluss auf die peri- und postnatale Entwicklung oder auf die Fruchtbarkeitsparameter beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die rekonstituierte Lösung kann mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) bis zu einer Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden, wobei das Auftreten einer Trübung der rekonstituierten Lösung nicht ausgeschlossen werden kann.

Eine weitere Verdünnung mit Wasser für Injektionszwecke oder die Verwendung von kohlenhydrathaltigen Infusionslösungen (z.B. Dextrose) wird aufgrund einer erhöhten Trübungsbildung nicht empfohlen.

Actilyse darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, weder in derselben Infusionsflasche noch über denselben Venenzugang (auch nicht mit Heparin).

Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise

Den gefriergetrockneten Stoff bis zur Zubereitung vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren.

Nicht über 25 °C lagern.

Es wurde eine chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung von 24 Stunden bei 2‑8 °C und von 8 Stunden bei 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort nach ihrer Herstellung verwendet werden. Falls aseptisch hergestellt sollten üblicherweise 24 Stunden bei 2‑8 °C nicht überschritten werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Korrekte Art der Anwendung:

Der Inhalt einer Injektionsflasche Actilyse (10, 20 oder 50 mg) Trockensubstanz wird unter aseptischen Bedingungen mit sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke (10, 20 oder 50 ml, je nach Grösse der Actilyse-Flasche) zu einer Konzentration von 1 mg Actilyse pro ml gelöst und anschliessend intravenös verabreicht.

In der den Wirkstoff enthaltenden Injektionsflasche herrscht Unterdruck. Die Überleitungskanüle (OP à 20 und 50 mg) ist zuerst in die Lösungsmittelflasche und erst dann senkrecht in die Injektionsflasche mit dem Wirkstoff einzustechen. Bei der Packung à 10 mg muss mit einer Spritze das Lösungsmittel in die Wirkstoff enthaltende Flasche übergebracht werden.

Bei der Rekonstitution des Präparats aus der entsprechenden Menge Lyophilisat und Lösungsmittel darf die Mischung nur vorsichtig geschwenkt werden, bis das Lyophylisat vollständig gelöst ist. Kräftiges Schütteln ist zu vermeiden, um eine Schaumbildung zu verhindern.

Das rekonstituierte Präparat ist eine klare und farblose bis blass gelbe Lösung. Es muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Es kann mit steriler Natriumchlorid-Injektionslösung mit 9 mg/ml (0,9%) bis auf eine Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden (siehe auch «Sonstige Hinweise», «Inkompatibilitäten»).

Um eine genaue Dosierung zu erreichen, sollte Actilyse mit Perfusoren/Infusions-Pumpen verabreicht werden. Sind diese nicht verfügbar, kann ein anderes Infusionssystem verwendet werden, das ebenfalls eine genaue Einstellung der Infusionsgeschwindigkeit gewährleistet.

Um sicherzustellen, dass der Patient die volle Dosis Actilyse bekommt, sollte das Residualvolumen in dem Infusionssystem auf ein Minimum beschränkt werden.

Zulassungsnummer

48313 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Dezember 2013.

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