Sevorane Inhal Loes Mit Quick Fil Fl 250 Ml

Sevorane Inhal Loes Mit Quick Fil Fl 250 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sevofluranum.

Hilfsstoffe: keine.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Sevorane ist eine klare, farblose Flüssigkeit und besteht aus reinem Sevofluran.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sevorane ist indiziert zur Einleitung und Erhaltung einer Allgemeinanästhesie beim Erwachsenen und beim Kind, bei stationären oder ambulanten chirurgischen Eingriffen.

Dosierung/Anwendung

Prämedikation

Die Prämedikation sollte patientenspezifisch und nach Ermessen des Anästhesisten gewählt werden.

Allgemeinanästhesie für chirurgische Eingriffe

Sevorane sollte mittels speziell für den Gebrauch mit Sevorane kalibriertem Verdampfer verabreicht werden, so dass die Konzentration genau dosiert werden kann. Die MAC-Werte (Minimale Alveoläre Konzentration, siehe auch unter «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik», Tabelle) für Sevorane nehmen mit dem Alter und der beigefügten Menge an Lachgas ab.

Einleitung

Die Dosierung sollte individuell bestimmt werden und entsprechend dem erwünschten Effekt je nach Alter und Allgemeinzustand erfolgen. Vor der Inhalation von Sevorane kann ein Barbiturat mit kurzer Wirkungsdauer oder ein anderes geeignetes intravenöses Mittel zur Anästhesieeinleitung verabreicht werden. Eine Einleitung mit Sevorane kann sowohl in Sauerstoff als auch in einem Sauerstoff/Lachgas-Gemisch erfolgen.

Erwachsene

Beim Erwachsenen bewirkt eine inhalierte Konzentration von bis zu 5% meistens eine chirurgische Anästhesie innerhalb von weniger als 2 Minuten.

Kinder

Bei Kindern wird bei Inhalation von Konzentrationen bis zu 7% die chirurgische Anästhesie innerhalb von weniger als 2 Minuten erreicht.

Alternativ können für die Anästhesie-Einleitung bei nicht prämedizierten Patienten Konzentrationen bis zu 8% Sevofluran gebraucht werden.

Erhaltung

Eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesietiefe kann durch Konzentrationen von 0,5-3% Sevorane aufrechterhalten werden, mit oder ohne gleichzeitigem Einsatz von Lachgas.

Ältere Patienten: Wie mit anderen Inhalationsanästhetika sind zur Aufrechterhaltung einer chirurgischen Anästhesie in der Regel weniger hohe Konzentrationen erforderlich.

Ausleitung

Das Erwachen nach Sevorane-Anästhesie erfolgt normalerweise schnell. Deshalb benötigen die Patienten unter Umständen frühzeitig schmerzlindernde Arzneimittel.

Kontraindikationen

Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegenüber Sevofluran oder anderen halogenierten Inhalationsanästhetika sollte Sevorane nicht verwendet werden (z.B. bei Patienten, in deren Vorgeschichte es nach einer Anästhesie mit einer dieser Substanzen zu Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Fieber oder Leukozytose [Anstieg der weissen Blutkörperchen] oder Eosinophilie unklarer Ursache gekommen ist).

Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter genetischer Veranlagung für maligne Hyperthermie darf Sevorane nicht verwendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sevorane sollte nur durch erfahrenes Personal, das zur Verabreichung von Substanzen zur Allgemeinanästhesie ausgebildet ist, verabreicht werden. Apparative Einrichtungen zur Aufrechterhaltung offener Atemwege, für die künstliche Beatmung und Sauerstoffanreicherung sowie für die Reanimation sollen sofort verfügbar sein.

Die vom Verdampfer freigesetzte Sevofluran Konzentration muss genau bekannt sein. Inhalationsanästhetika unterscheiden sich in ihren physikalischen Eigenschaften, weshalb nur speziell für Sevorane kalibrierte Verdampfer verwendet werden dürfen. Die Anwendung von Allgemeinanästhetika muss auf das individuelle Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Sevofluran kann eine Atmungsdepression auslösen, was durch eine narkotische Vormedikation oder anderen Agenzien, die eine Atemdepression auslösen können, verstärkt werden kann.

Eine Atemdepression wird mit zunehmender Anästhesietiefe verstärkt.

Die Atmung sollte überwacht und falls nötig, unterstützt werden.

Während der Aufrechterhaltung der Anästhesie verursacht eine Erhöhung der Sevofluran-Konzentration eine dosisabhängige Blutdruckabnahme (Hypotonie). Dies kann durch eine Verringerung der inhalierten Sevofluran-Konzentration korrigiert werden.

Die Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität ist wichtig, speziell bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, um das Auftreten einer myokardialen Ischämie zu verhindern.

Sevofluran verlängert signifikant das QTc-Intervall. Bei der Anwendung von Sevofluran wurde bisher nur sehr selten über Torsades de pointes berichtet, die in Einzelfällen auch tödlich verlaufen können. Sevofluran sollte mit Vorsicht verwendet werden bei entsprechend prädisponierten Patienten, z.B. solchen mit kongenitalem langem QTc-Syndrom oder bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalles bekannt sind.

In Einzelfällen traten bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Pompe ventrikuläre Arrhythmien auf mit zum Teil tödlichem Ausgang. Allgemeinanästhetika, einschliesslich Sevorane, können Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz bewirken, was das Potenzial für Herzrhythmusstörungen bei Patienten mit sekundären Kardiomyopathien bei Morbus Pompe Erkrankung erhöhen kann. Falls eine Verabreichung von Sevorane erforderlich ist, wird die Konsultation eines Spezialisten in der Behandlung der Patienten mit Morbus Pompe empfohlen.

Allgemeinanästhetika, einschliesslich Sevofluran, sollten bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Die volle Erholung aus einer allgemeinen Anästhesie sollte sorgfältig überprüft werden, bevor ein Patient entlassen wird.

Maligne Hyperthermie

Bei prädisponierten Patienten kann Sevofluran eine metabolische Hyperaktivität der Skelettmuskulatur herbeiführen, die einen erhöhten Sauerstoffbedarf zur Folge hat und zum klinischen Syndrom der malignen Hyperthermie führen kann. Das klinische Syndrom zeichnet sich durch Hyperkapnie aus, und kann unter Umständen Muskelrigidität, Tachykardie, Tachypnoe, Zyanose, Arrhythmie und/oder labilen Blutdruck umfassen. Einige dieser nichtspezifischen Zeichen können ebenfalls bei leichter Anästhesie, akuter Hypoxie, Hyperkapnie und Hypovolämie auftreten.

In klinischen Studien wurde über einen Fall von maligner Hyperthermie berichtet. Weiterhin liegen Post Marketing Berichte über maligne Hyperthermie vor, einige davon mit tödlichem Ausgang.

Die maligne Hyperthermie wird durch Absetzen des auslösenden Faktors (z.B. Sevofluran), intravenöser Verabreichung von Natrium-Dantrolen (siehe Arzneimittelinformation von i.v. Natrium–Dantrolen für zusätzliche Informationen zur Patientenbehandlung) und unterstützenden Massnahmen behandelt. Dies beinhaltet Massnahmen zur Normalisierung der Körpertemperatur, Atmungs- und Kreislauf-unterstützende Massnahmen und die Bekämpfung von Störungen im Elektrolyt-Flüssigkeits- und Säure-Basen-Haushalt. Eine Niereninsuffizienz erscheint unter Umständen später, weshalb der Harnfluss kontrolliert und wenn möglich aufrechterhalten werden sollte.

Es liegen seltene Post Marketing Berichte vor über milde, moderate oder schwere postoperative hepatische Funktionsstörungen oder Hepatitis, mit oder ohne Ikterus. Zudem liegen seltene Post Marketing Berichte über Leberversagen und Lebernekrose unter Verwendung von starken, flüchtigen Anästhetika einschliesslich Sevofluran vor.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bereits vorliegender Lebererkrankung oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, welche bekanntermassen die Leberfunktion beeinträchtigen.

Berichten zufolge könnte eine frühere Exposition gegenüber halogenierten Kohlenwasserstoff-Anästhetika zu vermehrten Leberschädigungen führen, vor allem dann, wenn diese innerhalb einem Intervall von ≤3 Monaten bestand.

Aufgrund der geringen Zahl von niereninsuffizienten Patienten mit Kreatininausgangswerten von maximal 130 µmol/l (1,5 mg/dl), denen Sevofluran in klinischen Studien verabreicht wurde, ist dessen Sicherheit in dieser Patientengruppe nicht vollständig etabliert. Sevofluran sollte deshalb Patienten mit einer Niereninsuffizienz nur mit Vorsicht verabreicht werden.

In Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen erhöhten Intrakranialdruck (ICP) sollte Sevofluran nur mit Vorsicht und zusammen mit Massnahmen, welche den ICP senken, wie Hyperventilation, verabreicht werden.

Über seltene Fälle von Krampfanfällen im Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran wurde berichtet. Viele dieser Fälle traten bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 2 Monaten an auf, bei der Mehrheit davon ohne prädisponierende Risikofaktoren. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Anwendung von Sevofluran bei Patienten, die ein mögliches Risiko für Krampfanfälle tragen und bei Kindern.

Die MAC (Minimale Alveoläre Konzentration) nehmen mit zunehmendem Alter ab. Die mittlere Konzentration von Sevorane zum Erreichen der MAC ist bei einem 80-Jährigen deshalb ungefähr um 50% niedriger als bei einem 20-Jährigen.

Perioperative Hyperkalämie

Die Anwendung von Inhalationsanästhetika wurde mit seltenen Erhöhungen der Serum Kalium Werte in Zusammenhang gebracht, die bei pädiatrischen Patienten zu Herzrhythmusstörungen und Tod in der postoperativen Phase führten. Patienten mit latenter als auch mit manifester neuromuskulärer Erkrankung, insbesondere einer Duchenne Muskeldystrophie, scheinen am meisten gefährdet zu sein. In den meisten Fällen wurde zusätzlich Succinylcholin verabreicht. Die Patienten erfuhren ausserdem signifikante Erhöhungen der Kreatinkinase Werte und in einigen Fällen Urinänderungen, die mit einer Myoglobinurie im Einklang stehen. Trotz der Ähnlichkeit mit maligner Hyperthermie, zeigte keiner der Patienten Anzeichen oder Symptome von Muskelrigidität oder hypermetabolischem Zustand. Frühzeitige und wirkungsvolle Massnahmen sollten ergriffen werden, um die Hyperkaliämie und resistente Arrhythmien zu behandeln, ebenso wird eine anschliessende Abklärung des Vorliegens einer latenten neuromuskulären Krankheit empfohlen.

Sevofluran führt nach Kontakt mit CO2-Absorbern im Anästhesiesystem zur Bildung eines Degradationsproduktes (Compound A). Compound A kann potentiell nierenschädigend sein. Folgende Faktoren können zu einer Erhöhung der Konzentration von Compound A führen:

  • Anästhesietechniken mit geschlossenen Kreisläufen und niedrigem Frischgas-Fluss;
  • Gebrauch höherer Anästhesie-Konzentrationen;
  • höhere Absorbertemperaturen;
  • Gebrauch von Baralyme® gegenüber Sodalime® als CO2-Absorber;
  • Dehydratation des Absorbers bei Baralyme®.

Die kritische Konzentration, ab welcher toxische Wirkungen beim Menschen erwartet werden müssen, ist nicht bekannt. Vorsichtshalber sollten deshalb hohe Compound A-Konzentrationen vermieden werden. Sevofluran darf nicht mit geschlossenen Systemen mit einem Frischgasfluss von unter 1 Liter/Min. verabreicht werden. Mit niedrigem Frischgasfluss (1-2 Liter/Min.) soll die Exposition von Sevofluran in der Regel 2 MAC-Stunden nicht übersteigen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz soll Sevofluran mit Vorsicht verwendet werden (Frischgasfluss über 2 Liter/Min.).

Austausch von trockenen CO2-Absorbern

Eine Austrocknung des CO2-Absorptionsmittels führt zu einer Verstärkung der exothermen Reaktion, die zwischen Sevofluran und dem CO2-Absorptionsmittel abläuft. Dies kann zum Beispiel eintreten, wenn während längerer Zeit trockenes Gas durch den CO2-Absorber hindurchgeleitet wird.

In seltenen Fällen wurde bei der Anwendung von Sevofluran in Verbindung mit ausgetrocknetem CO2-Absorptionsmittel (besonders bei Kaliumhydroxid-haltigen wie z. Bsp. Baralyme®) über extreme Hitzeentwicklung, Rauchentwicklung und/oder Spontanentzündung in der Anästhesieapparatur berichtet. Ein ungewöhnlich verzögerter Anstieg oder unerwarteter Abfall der eingeleiteten Sevofluran-Konzentration im Vergleich zur Verdampfer-Einstellung kann im Zusammenhang mit einer übermässigen Erwärmung des CO2-Absorbers stehen.

Eine Austrocknung des CO2-Absorptionsmittels kann zu einer exothermen Reaktion, zu vermehrtem Sevofluran Abbau und der Bildung von Abbauprodukten führen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies kann zum Beispiel eintreten, wenn während längerer Zeit trockenes Gas durch den CO2-Absorber fliesst. Sevofluran Abbauprodukte (Methanol, Formaldehyd, Kohlenmonoxid und Compound A, B, C und D) wurden im respiratorischen Kreislauf eines experimentellen Anästhesiegerätes beobachtet, bei dem ausgetrocknete CO2-Absorber und eine maximale Sevofluran Konzentrationen (8 %) für längere Zeit (≥2 Stunden) angewendet wurden. Die beobachteten Formaldehyd-Konzentrationen im anästhetischen, respiratorischen Kreislauf (unter der Verwendung von Natriumhydroxid enthaltenden Absorbern) waren vergleichbar mit Konzentrationen, welche bekanntermassen milde respiratorische Irritationen verursachen. Die klinische Relevanz der in diesem extremen, experimentellen Model beobachteten Abbauprodukte ist nicht bekannt.

Wenn vermutet wird, dass das CO2-Absorptionsmittel ausgetrocknet ist, muss es ersetzt werden, bevor Sevofluran angewendet wird.

Der Farbindikator der meisten CO2-Absorber muss sich nicht notwendigerweise infolge einer Austrocknung verändern. Das Ausbleiben einer signifikanten Farbveränderung darf deshalb nicht als Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation des CO2-Absorptionsmittels angesehen werden. CO2-Absorber sollten, unabhängig vom Zustand des Farbindikators, regelmässig ausgetauscht werden.

Sevofluran kann unter bestimmten Umständen durch Lewis-Säuren aus Oxiden von Metallen wie Eisen und Aluminium zu Hexafluoroisopropanol, Formaldehyd, Fluorwasserstoff und anderen Produkten abgebaut werden. Dieser mögliche Abbau von Sevofluran wird durch das in Sevorane enthaltene, als Inhibitor wirkende Wasser minimiert. Sevorane soll nur mit einem für Sevofluran kalibrierten und kompatiblen Verdampfer angewendet werden.

Interaktionen

Während einer Sevofluran Narkose sollten Beta-sympathomimetische Agenzien wie Isoprenalin und Alpha- und Beta-sympathomimetische Agenzien wie Adrenalin und Noradrenalin mit Vorsicht verwendet werden, wegen des potentiellen Risikos einer ventrikulären Arrhythmie.

Nicht-selektive MAO-Inhibitoren

Es besteht das Risiko eines Auftretens einer Krise während der Operation. Im Allgemeinem wird empfohlen, die Behandlung zwei Wochen vor der Operation zu stoppen.

Sevofluran kann bei Patienten, welche mit Kalzium Antagonisten, im Speziellen mit Dihydropyridin Derivaten, behandelt werden, zu einer ausgeprägten Hypotonie führen.

Bei einer gleichzeitigen Behandlung von Kalzium Antagonisten mit Inhalationsanästhetika ist Vorsicht geboten, wegen des Risikos eines additiv negativen inotropen Effekts.

Die gleichzeitige Verabreichung von Succinylcholin mit Inhalationsanästhetika wurde mit seltenen Erhöhungen der Serumkalium Spiegel assoziiert, was zu Herzrhythmusstörungen und zum Tod bei pädiatrischen Patienten während der postoperativen Periode führte.

Barbiturate

Sevorane kann zusammen mit Barbituraten, wie bei der Anästhesie-Einleitung gebräuchlich, verabreicht werden.

Benzodiazepine und Opioide

Benzodiazepine und Opioide bewirken eine Verringerung der MAC von Sevorane. Sevorane kann zusammen mit den in der Chirurgie gebräuchlichen Benzodiazepinen und Opioiden verabreicht werden.

Induktoren von CYP2E1

Arzneimittel und Substanzen, die die Aktivität von Cytochrome P450 Isoenzym CYP2E1 erhöhen, wie Isoniazid oder Alkohol, können den Metabolismus von Sevofluran verstärken und zu einer signifikanten Erhöhung der Plasma-Fluorid-Konzentration führen.

Lachgas

Die MAC von Sevorane wird durch eine Kombination mit Lachgas vermindert. Die MAC wird dadurch beim Erwachsenen um rund 50%, beim Kind um rund 25% herabgesetzt (siehe auch unter «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik», Tabelle).

Muskelrelaxanzien

Sevorane beeinflusst sowohl die Intensität wie die Dauer der neuromuskulären Blockade durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien wie Pancuronium, Vecuronium oder Atracurium. Die Anpassung der Dosierung dieser Muskelrelaxanzien bei gleichzeitiger Verabreichung unter Sevorane ist derjenigen unter Isofluran vergleichbar. Der Effekt von Sevorane und die Dauer der depolarisierenden neuromuskulären Blockade mit Succinylcholin wurden nicht untersucht.

Beim Fehlen von spezifischen Richtlinien beachte man: (1) bei endotrachealer Intubierung ist die Dosis nichtpolarisierender Muskelrelaxanzien nicht herabzusetzen; (2) während der Aufrechterhaltung der Anästhesie ist die Dosis nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien im Vergleich zu derjenigen während einer Lachgas/Opioid-Anästhesie wahrscheinlich zu reduzieren. Die Verabreichung zusätzlicher Dosen des Muskelrelaxans wird durch die Reaktion auf die Nervenstimulierung bestimmt.

Die einzige Abbaureaktion von Sevorane unter klinischen Bedingungen erfolgt durch direkten Kontakt mit CO2-Absorbern (Natronkalk und Baralyme®).

Diese Interaktion mit CO2-Absorbern ist nicht auf Sevorane beschränkt. Eine Anpassung der Dosis oder eine Modifikation des klinischen Verfahrens ist nicht notwendig (siehe unter Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierexperimentelle Studien mit Dosen bis zu 1 MAC haben keine Anzeichen einer verringerten Fruchtbarkeit oder von Schäden für die Foeten durch Sevorane ergeben. Man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, weshalb Sevorane in der Schwangerschaft nicht verabreicht werden darf, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Eine klinische Studie zeigt die Sicherheit von Sevorane für Mutter und Kind beim Einsatz als Anästhetikum bei Kaiserschnitt. Zur vaginalen Entbindung und bei Wehen liegen keine Daten vor.

Wie andere Inhalationsanästhetika, hat Sevofluran Uterus- relaxierende Wirkungen, was das potentielle Risiko für Uterusblutungen erhöht. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Anwendung von Sevofluran während der Anästhesie in der Geburtshilfe.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sevorane oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Wegen fehlender dokumentierter Erfahrung, sollen Frauen nach der Verabreichung von Sevofluran während 48 Stunden nicht stillen und die Milch dieser Periode verwerfen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obschon das Wiedererlangen des Bewusstseins nach einer Sevofluran-Verabreichung in der Regel innerhalb weniger Minuten eintritt, ist für 24 Stunden nach der Allgemein-Anästhesie die Fähigkeit zur Ausübung von Tätigkeiten eingeschränkt, welche die volle geistige Aufmerksamkeit erfordern, wie das Lenken eines Fahrzeuges oder die Bedienung gefährlicher Maschinen und Geräte.

Unerwünschte Wirkungen

Sevorane kann eine dosisabhängige kardiopulmonale Depression bewirken. Übelkeit, Erbrechen und Delirium sind wie für andere Inhalationsanästhetika in der postoperativen Periode beobachtet worden. Es handelt sich dabei um bekannte Folgen des chirurgischen Eingriffes und der Allgemeinanästhesie, welche möglicherweise auf das Inhalationsanästhetikum oder auf während oder nach der Operation verabreichte Mittel sowie auf patientenspezifische Reaktionen auf den chirurgischen Eingriff zurückgeführt werden können.

In den kontrollierten klinischen Studien waren die unerwünschten Wirkungen, welche mit der Verabreichung von Sevorane in Zusammenhang gebracht worden sind, wie folgt:

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Fluorose; die maximalen Konzentrationen an anorganischem Fluorid werden meistens innerhalb von 2 Stunden nach Ende der Anästhesie mit Sevorane erreicht und fallen innerhalb von 48 Stunden auf die Ausgangswerte vor der Operation zurück. In klinischen Prüfungen waren erhöhte Fluoridspiegel nicht mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion verbunden.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Agitation (bei Kindern sehr häufig: 25%).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schläfrigkeit (10%).

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Bradykardie (bei älteren Patienten sehr häufig: 12%), Tachykardie, AV-Block III. Grades.

Selten: Herzrhythmusstörungen bei Kindern (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypotonie (13%, bei älteren Patienten: 27%).

Gelegentlich: Hypertonie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr häufig: vermehrter Husten (11%, bei Kindern: 19%).

Gelegentlich: Atemstörungen, Laryngismus.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (29%, bei älteren Patienten: 17%, bei Kindern 14%), Erbrechen (15%, bei Kindern 27%).

Gelegentlich: gesteigerte Speichelabsonderung.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Hypothermie.

Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost.

Untersuchungen

Häufig: erhöhter Blutzucker, erhöhte Leukozytenzahl.

Gelegentlich: Veränderungen der Leberfunktionstests.

Spontanmeldungen

Störungen des Immunsystems

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion bis hin zum Schock.

Im Zusammenhang mit berufsbedingter Langzeit-Exposition mit Inhalationsanästhetika, einschliesslich Sevofluran, gibt es seltene Berichte über Hypersensitivität (einschliesslich Kontaktdermatitis, Rash, Atemnot, Keuchen, Brustschmerzen, Schwellungen im Gesicht oder anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion bis hin zum Schock). Solche Reaktionen wurden auch durch klinische Tests bestätigt (z.B. Methacholintest).

Störungen des Nervensystems

Krämpfe (Episoden in der Art von epileptischen Anfällen, v.a. bei Kindern und Jugendlichen, siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dystonie.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Verlängerung des QTc-Intervalles.

Sehr selten: Torsades de pointes, die in Einzelfällen auch tödlich verlaufen können (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einzelfälle von potentiell tödlichen ventrikulären Arrhythmien bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Pompe wurden berichtet. (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Bronchospasmus.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Seltene Berichte über milde, moderate oder schwere postoperative hepatische Funktionsstörungen oder Hepatitis, mit oder ohne Ikterus, sind vorhanden. Zudem liegen seltene Post Marketing Berichte über Leberversagen und Lebernekrose unter Verwendung von starken, flüchtigen Anästhetika, einschliesslich Sevofluran, vor.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Maligne Hyperthermie, die in Einzelfällen auch tödlich verlaufen kann (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Kontraindikationen»).

Überdosierung

Bei Anzeichen einer Überdosierung sind folgende Massnahmen zu ergreifen: Absetzen von Sevorane, Atemwege offen halten, assistierte oder kontrollierte Ventilation mit Sauerstoff einleiten und die kardiovaskuläre Funktion aufrechterhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N01AB08

Physikalische und chemische Eigenschaften

Sevofluran ist eine klare, farblose Flüssigkeit. Der Gehalt von mindestens 300 ppm Wasser dient zum Schutz gegen umfeldbedingte Lewis-Säuren. Es enthält keine Zusätze oder chemische Stabilisatoren. Es hat einen milden, ätherartigen Geruch. Es ist mischbar mit Ethanol, Äther, Chloroform und Petroleumbenzin und ist sehr schwer löslich in Wasser.

Der chemische Abbau von inhalativen Anästhetika kann durch den Kontakt mit CO2-Absorbern in Anästhesiegeräten auftreten. Wenn die Anwendung gemäss Anweisung mit frischen Absorbern erfolgt, ist der Sevofluran Abbau minimal und die Abbauprodukte sind nicht detektierbar und nicht toxisch. Der Sevofluran Abbau und die anschliessende Bildung von Abbauprodukten werden durch Erhöhung der Absorber-Temperatur, ausgetrocknete CO2-Absorber (besonders solche, die Kaliumhydroxid enthalten, wie z.B. Baralyme®), erhöhte Sevofluran Konzentration und erhöhtem Frischgas Zufluss gefördert. Der alkalische Abbau von Sevofluran kann über zwei Wege erfolgen. Ersterer ist das Ergebnis der Abspaltung von Fluorwasserstoff unter Bildung von Pentafluoroisopropenyl-fluoromethylether (PIFE, Compound A). Der andere Abbauweg erfolgt nur bei Vorhandensein von ausgetrockneten CO2-Absorbern und führt zur Dissoziation von Sevofluran zu Hexafluoroisopropanol (HFIP) und Formaldehyd. HFIP ist inaktiv, nicht genotoxisch und wird schnell glucuronidiert und ausgeschieden. Die Toxizität von HFIP ist mit derjenigen von Sevofluran vergleichbar. Formaldehyd ist während des normalen metabolischen Prozesses vorhanden. Durch Kontakt mit einem sehr ausgetrockneten CO2-Absorber kann Formaldehyd weiter in Methanol und Formiat abgebaut werden. Formiat kann unter erhöhter Temperatur zur Bildung von Kohlenmonoxid beitragen. Durch die Reaktion von Methanol und Compound A kann das Methoxy-Additionsprodukt Compound B gebildet werden. Compound B kann durch weitere Fluorwasserstoff-Abspaltungen in Compound C, D und E umgewandelt werden. Mit sehr ausgetrockneten CO2-Absorbern, vor allem denjenigen, die Kaliumhydroxid enthalten (z.B. Baralyme®), können sich Formaldehyd, Methanol, Kohlenmonoxid, Compound A und eventuell seine Abbauprodukte Compound B, C und D bilden.

Wichtige Daten sind:

Siedepunkt bei 760 mmHg58,6 °C
Spezifisches Gewicht (20 °C)1,520-1,525
Dampfdruck (berechnet) in mmHg**157 mmHg bei 20 °C
197 mmHg bei 25 °C
317 mmHg bei 36 °C

** Gleichung für die Berechnung des Dampfdrucks (mmHg):

5456.png

dabei bedeutet:A=8,086
B=-1726,68
T=°C + 273,16 (Kelvin)

Verteilungskoeffizienten bei 37 °C:

Blut/Gas0,63-0,69
Wasser/Gas0,36
Olivenöl/Gas47,2-53,9
Hirn/Gas1,15

Mittlere Substanz/Gas-Verteilungskoeffizienten bei 25 °C für in der Medizin gebräuchliche Polymere:

Leitender Gummi14,0
Butyl-Kautschuk7,7
Polyvinylchlorid17,4
Polyethylen1,3

Sevofluran ist volatil, aber nicht brennbar und nicht explosiv, gemäss den Definitionen der Internationalen Elektrotechnischen Kommission (IEC) 601-2-13.

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Sevorane ist ein schnell wirkendes Anästhetikum. Der durch Inhalation eingeleitete Bewusstseinsverlust tritt sanft und schnell ein; nach dem Absetzen kehrt das Bewusstsein rasch zurück. Dies bedeutet eine bessere Steuerbarkeit der Anästhesie und eine höhere Patientensicherheit.

Die Einleitung erfolgt mit geringer Reizung und wenig Anzeichen einer Irritation der oberen Atemwege sowie ohne Anzeichen einer übermässigen Tracheobronchialsekretion oder einer Stimulierung des Zentralnervensystems.

Wie andere potente Inhalationsanästhetika führt Sevorane zu einer dosisabhängigen Atemdepression und Blutdrucksenkung.

Der durch Adrenalin induzierte arrhythmogene Schwellenwert von Sevorane ist mit demjenigen von Isofluran vergleichbar. Beim Hund mit künstlich erzeugten Koronarstenosen wurde die kollaterale Myokarddurchblutung durch Sevorane nicht verringert. Die Inzidenz von myokardialer Ischämie und Myokardinfarkt bei Myokardischämie-Risikopatienten ist für Sevorane und Isofluran vergleichbar.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die lokale (d.h. die hepatische, renale, zerebrale) Durchblutung unter Sevorane aufrechterhalten bleibt. Veränderungen im zentralen Nervensystem von Patienten - intrakranialer Druck, zerebraler Blutfluss und Geschwindigkeit, zerebraler Sauerstoffumsatz und zerebraler Perfusionsdruck - waren für Sevofluran und Isofluran vergleichbar. Sevofluran hat minimale Auswirkungen auf den Intrakranialdruck und die Reaktionsfähigkeit auf CO2 bleibt erhalten.

Sevorane beeinflusst in normalen klinischen Konzentrationen die Konzentrationsfähigkeit der Niere, auch nach längeren Anästhesien bis zu 9 Stunden, nicht.

Die nachfolgende Tabelle gibt die den verschiedenen Altersgruppen entsprechende MAC (Minimale Alveoläre Konzentration) an:

Einfluss des Alters auf die MAC von Sevorane
Alter der Patienten(Jahre)Sevorane in SauerstoffSevorane in 65% N2O/35% O2
0–1 Monat *3,3%
1-<6 Monate3,0%
6 Monate-<3 Jahre2,8%2,0% **
3-<52,5%nicht bestimmt
5-122,4%nicht bestimmt
252,5%1,4%
352,2%1,2%
402,05%1,1%
501,8%0,98%
601,6%0,87%
801,4%0,70%

* Neugeborene mit regulärer Schwangerschaftsdauer. MAC-Werte bei Frühgeborenen wurden nicht bestimmt.

** Bei 1-<3 Jahre alten pädiatrischen Patienten wurde 60% N2O/40% O2 verwendet.

Wie mit anderen halogenierten Substanzen nimmt die MAC mit dem Alter und mit der Zugabe von Lachgas ab.

Pharmakokinetik

Absorption

Als Konsequenz der geringen Löslichkeit von Sevorane im Blut steigen die alveolären Konzentrationen während der Einleitung rasch an und nehmen bei der Ausleitung rasch ab. Die inhalierten und die alveolären («End-Tidal»)-Konzentrationen (F1 und Fa) wurden gemessen, und der ermittelte Fa/F1-Wert (Wash-in-Wert) nach 30 Minuten betrug für Sevorane 0,85.

Distribution

Die Verteilung von Sevorane in die Körpergewebe hängt von deren Durchblutung und den entsprechenden Verteilungskoeffizienten ab.

Der Effekt von Sevofluran auf die Verdrängung von Arzneimitteln von den Serum- und Gewebeproteinen wurde nicht untersucht.

Metabolismus

Aufgrund der schnellen pulmonalen Elimination von Sevorane bleibt für die Metabolisierung nur eine geringe Menge an Anästhetikum zur Verfügung. Beim Menschen werden weniger als 5 % des absorbierten Sevofluran metabolisiert. Sevorane wird durch Cytochrom P450 (hauptsächlich Isoenzym CYP2E1), unter Freisetzung von anorganischem Fluorid und CO2 (oder einem Fragment mit einem Kohlenstoffatom), zu Hexafluoroisopropanol (HFIP) defluoriert. Die Fluorid-Konzentration wird durch die Anästhesiedauer, die verwendete Sevoflurankonzentration und die Zusammensetzung des Narkosegasgemisches beeinflusst (siehe auch «Interaktionen» «Induktoren von CYP2E1»). Einmal gebildetes HFIP wird rasch mit Glukuronsäure konjugiert und eliminiert. Es sind keine anderen Abbauwege von Sevorane bekannt. Es ist das einzige fluorhaltige Anästhetikum, welches nicht zur Trifluoroacetylsäure (potentiell lebertoxisch) metabolisiert wird.

Barbiturate induzieren die Defluorierung von Sevorane nicht.

Rund 7% der Erwachsenen, bei denen das anorganische Fluorid im klinischen Programm von Abbott bestimmt wurde, wiesen Konzentrationen über 50 µM (ungefährer Schwellenwert Nierentoxizität bei Ratten) auf. In keinem dieser Fälle wurde aber eine darauf zurückzuführende klinisch signifikante Beeinflussung der Nierenfunktion beobachtet.

Elimination

Der grösste Teil der verabreichten Dosis wird mit einer kurzen initialen Halbwertszeit von 3,7 Minuten durch die Lungen eliminiert. Die Halbwertszeit der Elimination der terminalen Phase beträgt 48,6-50,4 Minuten. Das aufgenommene Sevorane wird grösstenteils rasch in unveränderter Form durch die Lunge ausgeatmet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Da Sevofluran hauptsächlich über die Lungen eliminiert und nur wenig metabolisiert wird (<5%), kann davon ausgegangen werden, dass Faktoren, welche die Metabolisierung beeinflussen, wie eine eingeschränkte Leberfunktion oder Nierenfunktion (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die Kinetik von Sevofluran bei Patienten nicht beeinflussen.

Die Dosierung für die verschiedenen Altersgrenzen ist durch die verschiedenen MAC-Werte für jede Gruppe definiert (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik»).

Präklinische Daten

Akute und subchronische Toxizität

Präklinische Daten zur akuten und subchronischen Toxizität von Sevofluran zeigen, dass es konzentrationsabhängig eine Depression der Atmung und des Kreislaufsystems auslöst. Eine spezielle Organtoxizität entwickelte Sevofluran hierbei nicht. Beim Affen wurde bei wiederholter Anwendung ein leichter, reversibler Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Hinweisen auf Nephrotoxizität von Abbauprodukten von Sevofluran wurde in speziellen Studien in der Ratte nachgegangen. Dort lag der Schwellenwert von Compound A (PIFE) für reversible Änderungen von Parametern der Nierenfunktion (Blutharnstoff, Kreatinin, Glukose) bei 114 ppm. Alle histomorphologischen Veränderungen waren reversibel. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Aufnahme von inhalierten Stoffen im Nager höher ist als im Menschen. Es werden dort höhere Spiegel von Sevofluran und insbesondere seines Abbauproduktes erwartet, da auch die Aktivität der beta-Lyase, einem Schlüsselenzym bei der Nierentoxizität von Haloalkenen im Nager zehnmal höher ist als im Menschen.

Mutagenität/Kanzerogenität

Umfangreiche in vitro- und in vivo-Untersuchungen mit Sevofluran zur Mutagenität verliefen negativ.

Studien zur Kanzerogenität liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Fertilität an Ratten ergaben Hinweise auf eine verminderte Trächtigkeits- und Implantationsrate nach wiederholter Gabe anästhetischer Dosen. In Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten sich keine teratogenen Effekte. Ratten, die während der Perinatalphase behandelt worden sind, zeigten bei subanästhetischen Konzentrationen eine Verlängerung der Tragzeit.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Kontakt mit CO2-Absorbern (Natronkalk und Baralyme®, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haltbarkeit

Sevorane darf nur bis zum mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Das Präparat muss bei Raumtemperatur (15-25 °C) gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung

Sevorane soll nur mit einem für Sevofluran kalibrierten und kompatiblen Verdampfer angewendet werden.

Zulassungsnummer

53211 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

August 2014.

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