Ceprotin Trockensub 1000 E C Solv Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff :  Proteinum C humanum

Hilfsstoffe:  Albuminum humanum, Natrii chloridum, Natrii citras

Lösungsmittel :  Aqua ad iniectabilia

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat und Lösungsmittel zur intravenösen Injektion nach Auflösen.

Ceprotin 500

Das Lyophilisat enthält nominell:  500 I.E.* / Fläschchen

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia  5 ml

Ceprotin 1000

Das Lyophilisat enthält nominell:  1000 I.E.* / Fläschchen

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia  10 ml

Nach Auflösen im mitgelieferten Lösungsmittel enthält Ceprotin nominell 100 I.E./ ml.

Die Wirksamkeit (I.E.) wird unter Anwendung eines chromogenen Substrats in Gegenüberstellung mit dem Internationalen Standard der World Health Organisation (WHO) ermittelt.

*1 Internationale Einheit (I.E.) Protein C entspricht der amidolytisch gemessenen Aktivität von Protein C in 1 ml Normalplasma.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ceprotin ist indiziert bei Purpura fulminans und Cumarin-induzierter Hautnekrose bei Patienten mit schwerem kongenitalem Protein-C-Mangel.

Des weiteren ist Ceprotin indiziert zur Kurzzeitprophylaxe bei Patienten mit schwerem kongenitalem Protein-C-Mangel, wenn einer oder mehrere der folgenden Faktoren zutreffen:

•bevorstehende Operation oder invasive Therapie

•zu Beginn einer Cumarintherapie

•wenn eine Cumarintherapie allein nicht ausreicht

•wenn eine Cumarintherapie nicht möglich ist

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Ceprotin sollte nur unter Aufsicht eines in der Substitutionstherapie mit Blutgerinnungsfaktoren/-inhibitoren erfahrenen Arztes und unter Überwachung der Protein-C-Aktivität erfolgen.

Dosierung

Die Dosierung sollte anhand der Laborergebnisse für jeden einzelnen Patienten bestimmt werden.

Anfänglich sollte eine Protein-C-Aktivität von 100% angestrebt und für die Dauer der Behandlung bei über 25% beibehalten werden.

Eine Initialdosis von 60 – 80 I.E./kg KG sollte für die Bestimmung der Recovery und der Halbwertszeit verabreicht werden. Vor und während der Behandlung mit Ceprotin wird die Bestimmung der Protein-C-Plasmaspiegel des Patienten mittels Messung der Protein-C-Aktivität unter Verwendung chromogener Substrate empfohlen.

Die Dosierung ist von den Ergebnissen der Laborbestimmung der Protein-C-Aktivität abhängig. Im Falle eines akuten thrombotischen Ereignisses, sollte die Protein-C-Aktivität bis zur Stabilisierung des Patienten, alle 6 Stunden, danach 2 mal täglich und stets unmittelbar vor der nächsten Infusion bestimmt werden. Es ist zu beachten, dass die Halbwertszeit von Protein C in bestimmten klinischen Situationen, wie z B. bei akuter Thrombose mit Purpura fulminans und Hautnekrose stark verkürzt sein kann.

Patienten, die in der Akutphase ihrer Erkrankung behandelt werden, können einen viel geringeren Anstieg der Protein-C-Aktivität aufweisen. Die grosse Bandbreite an individuellen Reaktionen zeigt, dass die Wirkung von Ceprotin auf die Blutgerinnungsparameter regelmässig überprüft werden sollte.

Kontrollierte klinische Studien mit Ceprotin an Neugeborenen und Kleinkindern mit schwerem kongenitalem Protein C Mangel wurden nicht durchgeführt. In mehreren kleinen retrospektiven und prospektiven Studien wurde Ceprotin jedoch bei Neugeborenen und Kleinkindern mit schwerem kongenitalem Protein C Mangel zur Prävention und Behandlung von Purpura fulminans und thrombotischen Erkrankungen eingesetzt. In diesen Studien wurden 14 Patienten in der Altersgruppe von 2 Tagen bis zum Jugendalter untersucht.

Weitere Erfahrungen mit Ceprotin schliessen Fallberichte und eine klinische Studie mit insgesamt 69 pädiatrischen Patienten mit erworbenem Protein C Mangel ein. Diese  randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Dosisfindungsstudie wurde in pädiatrischen Patienten mit erworbenem Protein C Mangel aufgrund einer  Meningokokken-Sepsis (IMAG 112) durchgeführt. Die Resultate weisen darauf hin, dass Ceprotin von Kindern und Kleinkindern gut vertragen wird.

Die oben erwähnten publizierten Studien, in welchen 83 Patienten analysiert wurden, deuten darauf hin, dass die Dosierungsanweisungen für Erwachsene auch für Neugeborene und Kleinkinder gelten. In Ausnahmefällen, in denen eine intravenöse Verabreichung von Ceprotin nicht möglich war, konnte die subkutane Infusion von 250 – 350 I.E./kg normale Protein C Plasmawerte herstellen (siehe auch Kap. Eigenschaften / Wirkungen).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Zur Behandlung von Patienten mit Nieren- und/oder Leberschäden liegen keine Daten vor, daher wird bei diesen Patienten eine engmaschige Kontrolle empfohlen.

Bei Umstellung auf eine Dauerprophylaxe mit oralen Antikoagulantien, darf die Protein-C-Substitution erst dann abgesetzt werden, wenn eine stabile Antikoagulation erreicht wurde (siehe Kapitel «Interaktionen»). Des weiteren ist es zu Beginn einer oralen Antikoagulationstherapie empfehlenswerter, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese langsam zu steigern, als eine standardisierte Anfangsdosis zu verwenden.

Bei Patienten, die Protein C prophylaktisch erhalten, können bei erhöhtem Thromboserisiko (z.B. Infektionen, Trauma oder chirurgischen Eingriffen) höhere Minimalspiegel im Blut angezeigt sein.

Bei Patienten mit kombiniertem schwerem kongenitalem Protein-C-Mangel und mit APC-Resistenz gibt es nur eingeschränkte klinische Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Art der Anwendung

Ceprotin wird intravenös verabreicht.

Es sind Einzelfälle beschrieben, in denen das Präparat nach subkutaner Verabreichung toleriert wurde.

In der Regel sollte Ceprotin mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 2 ml/min verabreicht werden. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von <10 kg, sollte eine Injektionsgeschwindigkeit von 0,2 ml/kg/min nicht überschritten werden.

Wie bei jedem anderen intravenösen proteinhaltigen Produkt sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Die für die Behandlung von akuten und lebensbedrohlichen allergischen Symptomen notwendigen medizinischen Massnahmen müssen zur Verfügung stehen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen Inhaltsstoff des Präparates, gegen Maus-Protein oder Heparin, ausser zur Behandlung von lebensbedrohlichen thrombotischen Komplikationen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da das Risiko einer allergischen Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, sollten die Patienten auf deren erste Anzeichen, wie Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Atemnot, Hypotension und Anaphylaxie, hingewiesen und angewiesen werden den Arzt unbedingt über das Auftreten dieser Symptome zu informieren. Beim Auftreten dieser Symptome ist die Verabreichung von Ceprotin unverzüglich zu unterbrechen.

Bei Auftreten von Schocksymptomen sollte die Behandlung nach den Regeln der modernen Schocktherapie erfolgen.

Ceprotin wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt werden, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie den Einsatz effektiver Schritte zur Inaktivierung / Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die ergriffenen Sicherheitsmassnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie z.B. HIV, HBV und HCV sowie gegen das unbehüllte Hepatitis A Virus (HAV) betrachtet. Für Parvovirus B19 können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.

Parvovirus B19 Infektionen können schwerwiegende Folgen für schwangere Frauen (fötale Infektion) und für Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) haben.

Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von Ceprotin an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Da bei Verabreichung der maximalen Tagesdosis Ceprotin die Natriummenge von 200 mg überschritten werden kann, soll diese bei Personen, die eine natriumarme Diät einhalten müssen, mitberechnet werden.

Ceprotin kann Spuren von Heparin enthalten. Dadurch kann es zu Heparin-induzierten allergischen Reaktionen kommen, die mit einem raschen Absinken der Thrombozytenzahl einhergehen (Heparin-induzíerte Thrombozytopenie, HIT). Bei Patienten mit HIT können Symptome wie arterielle und venöse Thrombose, disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Purpura, Petechien und Melena auftreten. Bei Verdacht auf HIT sollte die Thrombozytenzahl unverzüglich bestimmt, und falls erforderlich, die Therapie mit Ceprotin abgebrochen werden. Die Diagnose einer HIT wird des weiteren dadurch erschwert, dass die Symptome bereits bei Patienten in der akuten Phase eines schweren kongenitalen Protein-C-Mangels vorhanden sein können. Patienten mit HIT sollten in Zukunft heparinhaltige Arzneimittel vermeiden.

Bei der klinischen Anwendung von Ceprotin haben sich verschiedene Blutungsepisoden gezeigt, für die eine begleitende Antikoagulantientherapie (z.B. Heparin) verantwortlich gemacht werden kann. Es kann aber nicht ganz ausgeschlossen werden, dass auch die Verabreichung von Ceprotin an diesen Blutungsepisoden mitwirkt.

Die Wirksamkeit bei Patienten mit erworbenem Protein-C-Mangel ist nicht in kontrollierten Studien  belegt.

Interaktionen

Zur Zeit sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Bei Patienten, bei denen eine Therapie mit oralen Antikoagulantien der Gruppe der Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin) begonnen wurde, kann eine vorübergehende Hyperkoagulabilität auftreten, bevor die gewünschte gerinnungshemmende Wirkung eintritt. Dieser vorübergehende Effekt erklärt sich dadurch, dass Protein C, selbst ein Vitamin-K-abhängiges Plasmaprotein, eine kürzere Halbwertszeit als die meisten Vitamin-K-abhängigen Proteine (z.B. Faktoren II, IX und X) hat. Demzufolge wird am Beginn der Behandlung die Aktivität von Protein C schneller herabgesetzt als die der gerinnungsfördernden Faktoren. Daher muss, bei Umstellung auf eine Therapie mit oralen Antikoagulantien, die Protein-C-Substitution bis zum Erreichen einer stabilen Antikoagulation fortgesetzt werden. Obwohl bei jedem Patienten am Beginn einer oralen Antikoagulationstherapie eine Warfarin-induzierte Hautnekrose auftreten kann, besteht für Personen mit angeborenem Protein-C-Mangel hierfür ein besonderes Risiko.

Schwangerschaft/Stillzeit

Obwohl die Anwendung von Ceprotin bei schwangeren Frauen mit Protein-C-Mangel kein Sicherheitsrisiko erkennen liess, liegen für die Anwendung während der Schwangerschaft keine Sicherheitsdaten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt. Des weiteren gibt es keine Daten zum Übertritt von Protein C in die Muttermilch. Informationen zu Parvovirus B19 Infektionen siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ceprotin hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Wie bei jedem intravenös verabreichten Produkt können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Patienten sollen über frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeitreaktion, die Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Rötung, Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Blutdruckabfall, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, und Atemnot mit einschliessen, informiert werden. Die Patienten sollen angewiesen werden bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich den Arzt zu kontaktieren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Während klinischer Studien mit Ceprotin wurden bei 3 der 225 eingeschlossenen Patienten insgesamt 6 nicht-schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. Insgesamt wurden 21'998 Dosen Ceprotin verabreicht. Die im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen setzen sich wie folgt zusammen:

Nervensystem

Schwindelgefühl

Haut

Urtikaria, Pruritus, Ausschlag

Reaktionen an der Applikationsstelle

Fieber

Untersuchungen

C-reaktives Protein erhöht

Jede dieser Nebenwirkungen trat einmal auf. Die Berichte über Fieber und C-reaktives Protein erhöht betrafen die gleiche Person.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen kann, mit einer berechneten Nebenwirkungsrate (pro Anzahl der Verabreichungen) von 0.005%, als sehr selten angegeben werden.

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der spontanen Post-Marketing Überwachung berichtet:

Psychiatrische Störungen

Unruhe

Atmungsorgane

Hämothorax

Haut

Hyperhidrosis

Reaktionen an der Applikationsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle

Untersuchungen

Körpertemperatur erhöht, gesteigerter Bedarf an Katecholaminen zur Stützung des Blutdruckes (wörtliches Zitat: erhöhter Bedarf an Katecholaminen) während des Behandlungszeitraumes.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt.

Wird das Präparat bei Patienten mit schwerem kongenitalem Protein-C-Mangel verwendet, können sich Antikörper gegen Protein C bilden, obwohl dies bislang nicht beobachtet wurde.

Für Informationen zur Virussicherheit siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“

Überdosierung

Bisher ist kein Fall einer Überdosierung nach der Gabe von Ceprotin berichtet worden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:  B01AD12 (Antithrombotika)

Protein C ist ein Vitamin-K-abhängiges gerinnungshemmendes Glykoprotein, das in der Leber synthetisiert wird. Es wird durch den Thrombin/Thrombomodulin-Komplex an der Endotheloberfläche in aktives Protein C (APC) konvertiert. APC ist eine Serinprotease mit starker gerinnungshemmender Wirkung, insbesondere in Anwesenheit seines Cofaktors Protein S. Die Wirkung von APC beruht auf der Inaktivierung der aktivierten Faktoren V und VIII, die zu einer Verminderung der Bildung von Thrombin führt. Es konnte auch gezeigt werden, dass APC profibrinolytische und entzündungshemmende Eigenschaften aufweist.

Die intravenöse Verabreichung von Ceprotin gewährleistet den unmittelbaren jedoch temporären Anstieg des Protein-C-Plasmaspiegels.

Die Substitution von Protein C bei Patienten mit Protein-C-Mangel ermöglicht die Kontrolle oder – bei prophylaktischer Anwendung – die Vorbeugung von thrombotischen Komplikationen bei diesen Patienten.

12 Patienten mit einer Kurzzeitprophylaxe vor Operation bzw. invasiver Therapie und 7 Patienten mit einer Langzeitprophylaxe waren in den Wirksamkeitsstudien mit Ceprotin eingeschlossen.

In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Studie an Kindern (N = 40; Bereich ½ bis 16 Jahre) mit Meningokokken-Sepsis und erworbenem Protein C Mangel zeigte sich Ceprotin als verträglich in einer täglichen Dosierung bis zu 600 IU/kg über drei Tage. Lediglich im Fall eines Patienten mit DIC und Sepsis und milder gastro-intestinaler Blutung wurde ein Zusammenhang mit Ceprotin nicht ausgeschlossen.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ceprotin im erworbenen Protein C Mangel wurde in weiteren Einzelfallberichten und Fallserien dokumentiert.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Daten wurden bei  21 asymptomatischen Personen mit homozygotem oder doppelt heterozygotem Protein-C-Mangel bestimmt. Die Plasmaaktivität von Protein C wurde mit einem chromogenen Testsystem bestimmt. Die individuelle Halbwertszeit lag bei 4,4 bis 15,8 Stunden im Kompartiment-Modell und bei 4,9 bis 14,7 Stunden im Nicht-Kompartiment-Modell. Die individuelle zunehmende Recovery lag zwischen 0.5 bis 1.76 [(I.E./dl)/I.E./kg)]. Die Patienten unterschieden sich signifikant in Alter, Körpergewicht und Plasmavolumen.

Bei Patienten mit akuten thrombotischen Erkrankungen kann sowohl der Anstieg der Protein C-Plasmaspiegel als auch die Halbwertszeit erheblich vermindert sein.

Präklinische Daten

Das im Ceprotin enthaltene Protein C stellt einen normalen Bestandteil des menschlichen Plasmas dar und wirkt wie endogenes Protein C. Tierexperimentelle Studien zum tumorigenen und mutagenen Potential wurden - insbesondere, da es sich hierbei um heterologe Empfänger handelt - nicht als notwendig angesehen.

Toxizitätsstudien nach einmaliger Anwendung zeigten, dass selbst Dosen, die ein mehrfaches der für die Anwendung am Menschen empfohlenen Dosis pro kg Körpergewicht (10 x) ausmachten, bei den Versuchstieren keine toxischen Wirkungen zur Folge hatten.

Im Ames-Test hat sich Ceprotin als nicht mutagen erwiesen.

Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe wurden nicht durchgeführt, da aus Erfahrung mit anderen Blutgerinnungspräparaten diese nur von eingeschränktem Wert sind. Die Unterschiede zwischen der Empfängerspezies und menschlichem Protein C würden unverzüglich zu einer Immunantwort mit Antikörperbildung führen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da Studien zur Inkompatibilität fehlen, darf Ceprotin nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit ''EXP:'' bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2 °C bis 8 °C und vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte unverzüglich verwendet werden.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Lyophilisat wird unter Verwendung der sterilen Transfernadel im mitgelieferten Lösungsmittel (Aqua ad iniectabilia) vollständig gelöst, indem das Fläschchen unter leichtem Drehen geschwenkt wird.

Nach vollständiger Auflösung des Lyophilisats wird die Lösung durch eine sterile Filternadel in eine sterile Einwegspritze aufgezogen. Eine separate, ungebrauchte Filternadel muss zum Aufziehen des rekonstituierten Ceprotin aus jeder einzelnen Durchstichflasche verwendet werden. Die Lösung ist zu verwerfen, falls Schwebeteilchen sichtbar sind.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte unverzüglich intravenös injiziert werden.

Nicht verwendete Lösung, leere Durchstichflaschen und verwendete Nadeln und Einwegspritzen sachgemäss entsorgen.

Zulassungsnummer

56124 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Baxalta Schweiz AG, CH-8604 Volketswil

Stand der Information

Dezember 2011

Verwendung dieser Informationen

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