Evra Matrixpfl 3 Stk

Evra Matrixpfl 3 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Norelgestromin, Ethinylestradiol.

Hilfsstoffe: Excipiens ad praeparationem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Transdermales Matrixpatch mit 6 mg Norelgestromin und 600 µg Ethinylestradiol, Kontaktfläche 20 cm².

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hormonelle Kontrazeption.

Bei der Entscheidung Evra zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frau, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Evra mit jenem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) verglichen werden (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Dosierung

CHC wie Evra sollten nur von einem Arzt, bzw. einer Ärztin, mit entsprechender Erfahrung verordnet werden, welche in der Lage sind, eine umfassende Aufklärung der Patientin über die Vor- und Nachteile sämtlicher verfügbarer Kontrazeptionsmethoden sowie neben einer allgemeinen auch eine gynäkologische Untersuchung durchzuführen.

Die Verordnung eines CHC sollte grundsätzlich unter Beachtung der jeweils aktuellen Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe erfolgen.

Evra muss genau nach Anweisung angewendet werden. Es darf jeweils nur ein Patch getragen werden.

Die Anwendung von Evra erfolgt über 3 Wochen, wobei ein Patch jeweils während 7 Tagen getragen wird.

An Tag 8 und Tag 15 der Anwendung (Patch-Wechseltag), immer am selben Wochentag, wird das gebrauchte Patch entfernt und sofort durch ein neues ersetzt. Der Patchwechsel kann am vorgesehenen Patch-Wechseltag zu jeder beliebigen Uhrzeit erfolgen. In der vierten Woche (Tag 22–28) wird kein Patch getragen.

Nach der patchfreien Woche beginnt am nächsten Tag ein neuer Kontrazeptionszyklus. Während der patchfreien Woche kommt es üblicherweise zu einer Entzugsblutung, die normalerweise nach dem Entfernen des dritten Patches einsetzt und noch anhalten kann, wenn das neue Patch aufgeklebt wird. Unter keinen Umständen soll das patchfreie Intervall mehr als 7 Tage dauern (siehe «Versäumnis des Aufklebens/Wechselns/Entfernens des Patches»).

Korrekte Anwendung

Evra soll auf saubere, trockene, unbehaarte und intakte Haut an Gesäss, Bauch, Aussenseite des Oberarms oder Oberkörpers aufgeklebt werden und darf nicht an enger Kleidung reiben. Evra soll nicht auf die Brüste oder auf gerötete, gereizte oder verletzte Hautstellen aufgeklebt werden. Die Applikationsstelle für das nächste Patch sollte jedesmal gewechselt werden, um mögliche Hautreizungen zu vermeiden, wobei der anatomische Bereich aber derselbe bleiben kann. Wenn bei der Anwendung des Patch unangenehme Hautreizungen auftreten, kann ein neues Patch bis zum nächsten Patch-Wechseltag auf eine andere Hautstelle geklebt werden. Es soll jeweils nur ein Patch aufgeklebt sein.

Evra soll sofort nach Entnahme aus dem Schutzbeutel appliziert werden. Das Patch muss 10 Sekunden lang mit der Handfläche fest angedrückt werden, bis die Ränder gut anhaften.

Um die Hafteigenschaften von Evra nicht zu beeinträchtigen, sollen auf dem Hautareal, auf dem das Patch klebt oder in Kürze aufgeklebt werden soll, weder Make-up noch Cremes, Lotionen, Puder oder andere topische Präparate aufgetragen werden.

Um sicherzustellen, dass das Patch noch fest anhaftet, wird die tägliche visuelle Überprüfung empfohlen.

Das Patch muss beim Baden, Duschen, Saunabesuch etc. nicht entfernt oder ersetzt werden (siehe aber «Vorgehen bei sich ablösendem Patch»). Intensive Lichtbestrahlung (z.B. Sonnenbaden) führt zu keiner signifikanten Beeinträchtigung des Ethinylestradiol- und Norelgestromingehalts. Aussagen über die Wirksamkeit können daraus nicht abgeleitet werden.

Beginn der Anwendung

Frauen, die im letzten Monat kein hormonelles Kontrazeptivum angewendet haben

Mit der Anwendung von Evra ist am 1. Tag des normalen Menstruationszyklus (also am 1. Tag der Regelblutung) zu beginnen. Der Wochentag, an dem das erste Patch aufgeklebt wird (Tag 1/Starttag), legt die folgenden Wechseltage (Zyklustage 8 und 15) fest. Der Patch-Wechseltag ist dann jede Woche genau dieser Tag. Am Tag 22 wird der gebrauchte Patch entfernt, ohne ihn durch einen neuen zu ersetzen. Ein Beginn ist auch vom 2.–5. Zyklus-Tag an möglich, wobei dann während der ersten 7 Tage der Anwendung von Evra im 1. Zyklus die zusätzliche Anwendung nichthormoneller Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Methoden wie Knaus-Ogino oder Temperaturmessung) empfohlen wird.

Wechsel von einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (COC)

Mit der Anwendung von Evra ist vorzugsweise am folgenden Tag nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des COC zu beginnen. Alternativ kann die Anwendung von Evra auch am ersten Tag der Entzugsblutung beginnen. In beiden Fällen ist der Kontrazeptionsschutz ab dem 1. Anwendungstag von Evra gewährleistet, und es muss keine zusätzliche nichthormonelle Kontrazeptionsmethode angewendet werden. Wenn innerhalb von 5 Tagen nach der letzten Einnahme des kombinierten oralen Kontrazeptivums noch keine Entzugsblutung eingetreten ist, muss vor Behandlungsbeginn mit Evra die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Wenn die Anwendung nach dem ersten Tag der Entzugsblutung beginnt, muss 7 Tage lang gleichzeitig eine nicht hormonelle Kontrazeptionsmethode angewendet werden.

Wenn nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette mehr als 7 Tage verstrichen sind, könnte es bereits zur Ovulation gekommen sein. Ist es während eines solchen verlängerten hormonfreien Intervalls zum Koitus gekommen, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Erwägung gezogen werden. Die Anwenderin sollte deshalb vor der Anwendung von Evra ihren Arzt oder ihre Ärztin aufsuchen.

Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (Minipille, Injektion, Implantat, gestagenabgebendes IUD)

Die Umstellung von der Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen, von einem Implantat bzw. IUD frühestens am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In all diesen Fällen sind während der ersten 7 Tage der Anwendung von Evra zusätzlich nichthormonelle Methoden der Kontrazeption anzuwenden.

Nach einem Abort im 1. Trimenon

Mit der Anwendung von Evra kann sofort begonnen werden. Zusätzliche Verhütungsmassnahmen sind dann nicht erforderlich.

Nach einem Abort im 2. Trimenon oder einer Geburt

Bei der Entscheidung, zu welchem Zeitpunkt nach einer Geburt bzw. nach einem Abort im 2. Trimenon (wieder) mit der Anwendung eines CHC wie Evra begonnen werden kann, ist zu berücksichtigen, dass postpartal das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse erhöht ist ( während bis zu 12 Wochen; vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In jedem Fall sollte nach einer Geburt bzw. einem Abort im 2. Trimenon mit der Anwendung von Evra frühestens zwischen dem 21. und dem 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Anwendung die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen.

Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor dem Beginn der Anwendung eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.

Versäumen des Aufklebens/Wechsels/Entfernens des Patches

Vergessen des Aufklebens zu Beginn des Zyklus, d.h. Anwendungspause von mehr als 7 Tagen: Die kontrazeptive Wirkung kann beeinträchtigt sein. Sobald sie das Versäumnis bemerkt, sollte die Anwenderin das erste Patch des neuen Zyklus aufkleben. Es gibt dann einen neuen «Tag 1» und einen neuen «Patch-Wechseltag». In den ersten 7 Tagen des neuen Zyklus muss gleichzeitig eine nichthormonelle Kontrazeptionsmethode angewandt werden. Wenn es während der verlängerten Anwendungspause zum Koitus gekommen ist, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Erwägung gezogen werden.

Vergessen des Patch-Wechsels in der Mitte des Zyklus (zweite Woche/Tag 8 oder dritte Woche/Tag 15)

Während ein oder zwei Tagen (bis zu 48 Stunden): Die Anwenderin sollte sofort ein neues Patch aufkleben. Das nächste Patch wird dann am gewohnten «Patch-Wechseltag» aufgeklebt. Zusätzliche kontrazeptive Massnahmen sind nicht erforderlich.

Während mehr als zwei Tagen (48 Stunden oder länger): Die kontrazeptive Wirkung kann beeinträchtigt sein. Die Anwenderin sollte den aktuellen Kontrazeptionszyklus beenden und durch Aufkleben eines neuen Patches sofort einen neuen vierwöchigen Zyklus beginnen. Jetzt gibt es einen neuen «Tag 1» und einen neuen «Patch-Wechseltag». In den ersten 7 Tagen des neuen Zyklus muss gleichzeitig eine nichthormonelle Kontrazeptionsmethode angewendet werden.

Vergessen des Entfernens des dritten Patches (vierte Woche/Tag 22): Wenn das Patch zu Beginn der vierten Woche (Tag 22) nicht entfernt wird, sollte es schnellstmöglich entfernt werden, sobald das Versäumnis bemerkt wird. Der nächste Zyklus beginnt dann am gewohnten «Patch-Wechseltag», d.h. am Tag nach Tag 28. Zusätzliche kontrazeptive Massnahmen sind nicht erforderlich.

Vorgehen bei sich ablösendem Patch

Wenn sich das Patch an den Rändern lockert oder sich völlig ablöst und abgelöst bleibt, ist die Wirkstoffaufnahme ungenügend bzw. unterbrochen.

Folgende Massnahmen sollten ergriffen werden, wenn Evra abgelöst bleibt (auch teilweise):

Für weniger als einen Tag (bis zu 24 Stunden): Das Patch an derselben Stelle wieder aufkleben oder sofort durch ein neues Patch ersetzen. Zusätzliche kontrazeptive Massnahmen sind nicht erforderlich. Das nächste Patch sollte am gewohnten «Patch-Wechseltag» aufgeklebt werden.

Für mehr als einen Tag (24 Stunden oder länger) oder wenn die Anwenderin nicht weiss, wann sich das Patch gelockert oder abgelöst hat: Die kontrazeptive Wirkung kann beeinträchtigt sein. Die Anwenderin sollte den aktuellen Kontrazeptionszyklus beenden und durch Aufkleben eines neuen Patches sofort einen neuen vierwöchigen Zyklus beginnen. Jetzt gibt es einen neuen «Tag 1» und einen neuen Patch-Wechseltag. In den ersten 7 Tagen des neuen Zyklus soll zusätzlich eine nichthormonelle Kontrazeptionsmethode angewendet werden.

Ein Patch sollte nicht wieder aufgeklebt werden, wenn es nicht mehr richtig haftet, an sich selbst oder an einer anderen Fläche klebt, anderes Material auf ihm klebt, sich bereits früher gelockert hat oder abgefallen ist. Wenn ein Patch nicht wieder angeklebt werden kann, muss sofort ein neues Patch aufgeklebt werden. Das Patch darf nicht mit anderen Klebstoffen oder Verbänden fixiert werden.

Verschieben der Menstruation

Hinausschieben der Menstruation (Verlängerung des Zyklus): Um die Menstruation hinauszuschieben, muss ein neues Patch zu Beginn von Woche 4 (Tag 22) aufgeklebt werden, d.h. das patchfreie Intervall entfällt. Die Menstruation kann so lange wie gewünscht, längstens bis zum Ende der zweiten 3-wöchigen Anwendungsphase hinausgezögert werden. Dabei kann es zu einer Durchbruchblutung oder einer Schmierblutung kommen. Nach dem üblichen patchfreien Intervall von 7 Tagen kann Evra wieder wie gewohnt angewendet werden.

Änderung des Patch-Wechseltages oder Vorverschieben der Menstruation: Der Beginn der Menstruation kann auf einen anderen Wochentag verschoben werden, indem die Anwendungspause beliebig verkürzt wird. Je kürzer diese ist, desto unwahrscheinlicher kommt es zu einer Entzugsblutung bzw. desto häufiger treten während der Anwendung der neuen Patches Schmier- und Durchbruchblutungen auf (ähnlich wie beim Hinausschieben der Menstruation). Das patchfreie Intervall darf jedoch keinesfalls länger als 7 Tage andauern.

Verhalten bei Blutungsunregelmässigkeiten

Bei allen kombinierten hormonellen Kontrazeptiva kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmässigen Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchblutungen) kommen. Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmässiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von ca. 3 Zyklen sinnvoll.

Persistieren die Blutungsunregelmässigkeiten oder treten sie erstmals nach zuvor regelmässigen Zyklen auf, müssen auch nichthormonell bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden. Demnach sind entsprechende diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer malignen Erkrankung angezeigt.

Die Entzugsblutung kann während der Anwendungspause ausbleiben. Falls Evra entsprechend den Dosierungsanweisungen angewendet wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde Evra allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss angewendet oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz: Evra wurde bei Frauen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Da sich in der Literatur Hinweise finden, dass bei eingeschränkter Nierenfunktion die ungebundene Fraktion von Ethinylestradiol erhöht ist, sollte Evra bei diesem Personenkreis unter ärztlicher Überwachung angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Leberinsuffizienz: Evra darf bei Frauen mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden.

Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evra wurde an Frauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung empfohlen.

Kontraindikationen

  • Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)
    • Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Anamnese (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie)
    • Vorliegen starker Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse wie
      • hereditäre oder erworbene Prädisposition für venöse thromboembolische Ereignisse, wie z.B. APC-Resistenz (einschliesslich Faktor-V-Leiden-Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel
    • Gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind.
  • Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)
    • bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Ereignisse und deren Prodromi (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult)
    • Vorliegen starker Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse wie
      • Diabetes mellitus mit Gefässkomplikationen
      • schwere arterielle Hypertonie
      • schwere Dyslipoproteinämie
      • Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen (auch in der Anamnese)
      • hereditäre oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z.B. Hyperhomocysteinämie oder Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)
    • Gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind.
  • bestehende oder vorausgegangene Lebererkrankung, solange abnorme Leberfunktionsparameter bestehen;
  • bestehende oder vorausgegangene Leberadenome oder -karzinome;
  • bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen des Genitales oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind;
  • Genitalblutungen unbekannter Ursache;
  • bekannte oder vermutete Schwangerschaft;
  • Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung eines CHC erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) und für arterielle Thromboembolien (ATE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, welche nachfolgend beschrieben werden, müssen vor jeder Verschreibung berücksichtigt werden (vgl. «Risiko für venöse Thromboembolien [VTE]» und «Risiko für arterielle Thromboembolien [ATE]»). Es ist wichtig, die Patientin auf die Informationen zu venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen hinzuweisen, insbesondere auf die möglichen Symptome von VTE und ATE und die bekannten vaskulären Risikofaktoren sowie darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»).

Der Nutzen einer Anwendung eines CHC, wie Evra, sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken, — unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren — abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Anwendung von Evra entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Patientin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen.

Vor Beginn der Anwendung oder erneuter Anwendung eines CHC wie Evra soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie unter Beachtung der «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen und Beckenorgane, inkl. Zervixzytologie und relevante Laboruntersuchungen mit ein.

Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei Häufigkeit und Art auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE» ) erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Mal auftreten können.

Analysen von Daten aus Phase III Studien deuten darauf hin, dass Evra bei Frauen mit einem Körpergewicht von ≥90 kg weniger wirksam sein kann als bei Frauen mit niedrigerem Körpergewicht. Unterhalb eines Körpergewichts von 90 kg fand sich kein Zusammenhang zwischen Körpergewicht und dem Auftreten einer Schwangerschaft (s. «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Es soll darüber aufgeklärt werden, dass hormonelle Kontrazeptiva keinen Schutz vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bieten.

Gründe zum sofortigen Absetzen

Die Anwenderin muss darüber informiert werden, dass sie bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen sowie bei Eintreten einer der nachfolgenden Situationen schnellstmöglich einen Arzt/eine Ärztin konsultieren muss, der/die dann über die weitere Anwendung des CHC entscheiden wird:

  • Erstmaliges Auftreten oder Exazerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
  • plötzliche Seh-, Hör-, Sprech- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen;
  • erste Anzeichen von thromboembolischen Ereignissen (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»);
  • mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen und während einer Immobilisation, z.B. nach Unfall oder Operation;
  • signifikanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung);
  • Auftreten von Ikterus, Hepatitis, generalisiertem Pruritus;
  • starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrösserung;
  • Schwangerschaft.

Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)

Die Anwendung jedes CHC erhöht das Risiko für VTE im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere Arzneimittel, wie Evra, können ein bis zu doppelt so hohes Risiko aufweisen.

Die Entscheidung, das Arzneimittel anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Patientin getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:

  • Das Risiko für VTE bei Anwendung von Evra.
  • Wie beeinflussen ihre vorbestehenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko?
  • Stärkste Risikoerhöhung für VTE im allerersten Anwendungsjahr (insbesondere während der ersten 3 Monate).
  • Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Anwendung eines CHC als auch bei der erneuten Anwendung des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden anwendungsfreien Intervall).
  • Evra ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Evra anwendet.

Ungefähr 2 von 10'000 Frauen, die kein CHC anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei der einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrundeliegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 6-12 von 10'000 Frauen, die ein Norelgestromin-haltiges CHC anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, zu einer VTE.

In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase.

VTE verlaufen in 1-2% der Fälle tödlich.

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Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über venöse Thrombosen ausserhalb der Extremitäten berichtet, z.B. Sinusvenenthrombosen oder Thrombosen in hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Evra ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Risikofaktor

Anmerkung

Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²)

Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.

Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen.

Längere Immobilisierung, grössere chirurgische

Eingriffe, jeder Eingriff an Beinen oder Hüfte,

neurochirurgischer Eingriff oder schweres Trauma

In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung der Tablette/des Pflasters/des Rings zu unterbrechen (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) und frühestens zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufzunehmen. Ggf. ist eine andere Kontrazeptionsmethode anzuwenden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern.

Eine medikamentöse Thromboseprophylaxe muss erwogen werden, wenn Evra nicht vorab abgesetzt wurde.

Positive Familienanamnese (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z.B. jünger als 50 Jahre)

Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung von Evra getroffen wird.

Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Anwendung von Evra kontraindiziert.

Andere Erkrankungen, die mit einem erhöhten VTE-Risiko assoziiert sind

Systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Sichelzellanämie, maligne Erkrankungen

Zunehmendes Alter

Insbesondere älter als 35 Jahre

Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung wie beispielsweise eine Flugreise von >4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Patientinnen mit weiteren Risikofaktoren.

Über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose besteht kein Konsens.

Es muss beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann.

Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)

Der Patientin ist anzuraten, bei Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Evra anwendet.

  • Symptome einer tiefen Beinvenentrombose können sein
    • unilaterale Schwellung in einem Bein oder entlang einer Vene im Bein;
    • Spannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Gehen spürbar sind;
    • Überwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.
  • Symptome einer Lungenembolie können sein
    • plötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen oder Atemnot; Anstrengungsintoleranz;
    • plötzliches Auftreten von Husten, eventuell mit blutigem Sputum;
    • plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann;
    • starke Benommenheit, Schwindel, oder Angstgefühl;
    • Tachykardie oder Arrhythmien.

Einige dieser Symptome (z.B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z.B. Atemwegsinfektionen) missdeutet werden.

Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)

Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Evra zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.

Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen (wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Arterien) berichtet.

Risikofaktoren für ATE

Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC besteht v.a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen (siehe Tabelle). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Evra kontraindiziert.

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Risikofaktor

Anmerkung

Zunehmendes Alter

Insbesondere älter als 35 Jahre

Rauchen

Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie ein CHC wie Evra anwenden möchten. Frauen über 35 Jahren, die weiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eine andere Kontrazeptionsmethode anzuwenden.

Arterielle Hypertonie

Diabetes mellitus

Bei Diabetikerinnen mit bereits bestehenden Gefässkomplikationen ist die Anwendung von CHC kontraindiziert.

Dyslipoproteinämie

Herzklappenerkrankungen

Vorhofflimmern

Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²)

Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.

Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren.

Positive Familienanamnese (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d.h. jünger als 50 Jahre).

Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung von Evra getroffen wird.

Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Anwendung von Evra kontraindiziert.

Migräne

Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads einer Migräne während der Anwendung von Evra kann ein Prodromalsymptom eines zerebrovaskulären Ereignisses darstellen und Grund für ein sofortiges Absetzen sein.

Andere Erkrankungen, die mit einem erhöhten Risiko für ATE assoziiert sind

Hyperhomocysteinämie, Systemischer Lupus erythematodes, Sichelzellanämie, maligne Erkrankungen.

Symptome einer ATE

Der Patientin ist anzuraten, beim Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Evra anwendet.

  • Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein
    • plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte;
    • plötzliche Verwirrtheit;
    • undeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme;
    • plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;
    • plötzliche Gehstörungen;
    • Schwindel;
    • Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen;
    • plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;
    • Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.
  • Symptome eines Myokardinfarktes können sein
    • Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein;
    • Beschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen;
    • Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz;
    • Schwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel;
    • extremes Schwäche-, oder Angstgefühl oder Kurzatmigkeit;
    • Tachykardie oder Arrhythmien.
  • Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein
    • Plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanose einer Extremität;
    • akutes Abdomen.

Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen

Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungs-physiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen

wird.

Tumorerkrankungen

  • In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von CHC (>5 Jahre) berichtet. Es wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert, in wie weit dieses Ergebnis durch andere Faktoren wie eine Infektion durch humane Papillomaviren (HPV) (stärkster Risikofaktor), die Frequenz der Teilnahme am Zervix-Screening oder das Sexualverhalten beeinflusst wird.
  • Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko (RR) der Diagnosestellung eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC einnehmen, geringfügig erhöht (RR = 1,24) ist. Nach Absetzen der HC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC einnehmen oder bis vor kurzem eingenommen haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet haben.
  • In seltenen Fällen wurden unter Anwendung CHC gutartige und noch seltener bösartige Lebertumore beobachtet, zu deren möglichen Komplikationen lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen gehören. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Hinweise auf intraabdominale Blutungen auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen miteinbezogen werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Frauen, die ein hormonelles Kontrazeptivum anwenden, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskraut-Präparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle unerwünschter Schwangerschaften bei gleichzeitiger Anwendung von CHC und Johanniskraut-Präparaten wurde berichtet (siehe auch «Interaktionen»).

Bei Frauen mit Hypertriglyzeridämie, insbesondere bei familiären Formen, ist unter der Anwendung von CHC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.

Obwohl es unter der Anwendung von CHC zu einer Beeinflussung der peripheren Insulinresistenz und der Glukosetoleranz kommen kann, scheint eine Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen nicht erforderlich. Dennoch sollten Frauen mit Diabetes – insbesondere während den ersten Monaten der Anwendung eines CHC — sorgfältig überwacht werden.

Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Anwendung von CHC und Hypertonie. Kommt es unter Anwendung von Evra zu einer klinisch signifikanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte dieses abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, sobald sich die Blutdruckwerte (unter Behandlung) normalisiert haben.

Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen eines CHC erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben.

Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroidhormonen aufgetreten ist, müssen CHC abgesetzt werden.

Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Über eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von CHC berichtet.

Möglicherweise werden folgende Krankheiten, die sich in der Gravidität verschlimmern können, auch durch CHC ungünstig beeinflusst, doch lassen die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang zu: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.

Die Anwendung von CHC wurde ausserdem auch mit dem Auftreten von Enteritis regionalis Crohn sowie Colitis ulcerosa assoziiert.

Bei Frauen mit hereditärem oder erworbenem Angioödem kann die Gabe von exogenen Östrogenen Angioödeme induzieren oder die Symptome verstärken.

Bei prädisponierten Frauen kann die Anwendung von CHC gelegentlich ein Chloasma (Pigmentierung im Gesicht) verursachen, das durch intensive Sonnenbestrahlung noch verstärkt wird. Frauen, die hierzu neigen, sollten sich deshalb keiner starken UV-Strahlung aussetzen.

Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anencephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonellen Kontrazeption für alle Frauen, welche schwanger werden möchten oder könnten, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0,4 mg Folsäure pro Tag (z.B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.

Interaktionen

Es wird empfohlen, auch die Fachinformation gleichzeitig verabreichter Arzneimittel zu konsultieren, um das Potential für Interaktionen abschätzen zu können.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik hormoneller Kontrazeptiva

Enzyminduktoren

Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen können, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchblutungen führen. Dies gilt z.B. für, Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen erreicht und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern.

Frauen, welche kurzfristig mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu aufgefordert werden, zusätzlich zu Evra vorübergehend eine nichthormonelle Kontrazeptionsmethode oder eine andere Art der Kontrazeption anzuwenden. Die Barrieremethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel für weitere 28 Tage nach dem Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminduktors über das Ende der aktuellen drei-wöchigen Anwendung von Evra hinaus fortgesetzt, so ist der nächste Anwendungszyklus ohne Unterbrechung, d.h. ohne Anwendungspause anzufangen.

Bei Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche zu einer Enzyminduktion in der Leber führen, sollten alternative Methoden der Kontrazeption angewendet werden.

Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCVProtease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.

Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen reduzieren.

Enzyminhibitoren

Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegelkonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf

Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Bei der Beratung der Patientin sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Umständen die Grunderkrankung (z.B. Geschlechtskrankheiten), derentwegen das Antibiotikum eingesetzt wird, die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode nahelegen kann.

Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verhütung mit einer Barrieremethode empfohlen.

Einfluss hormoneller Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Hormonelle Kontrazeptiva können – durch verschiedene Interaktionsmechanismen – auch die Pharmakokinetik bestimmter anderer Arzneimittel beeinflussen: Sie können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, insbesondere die Glukuronidierung, induzieren. Entsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung ausgewählter Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, einige Benzodiazepine, einige β-Blocker, Kortikosteroide, orale Antikoagulantien und Theophyllin. Nicht in allen Fällen sind die aus diesen Interaktionen resultierenden Veränderungen der Plasmaspiegel klinisch relevant.

Lamotrigin

Eine lnteraktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogendosis oder anderem Applikationsweg übertragbar sind.

Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares lnteraktionspotential aufweisen.

Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Evra neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden. Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es beim Absetzen von Evra sowie in den Anwendungspausen zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Evra ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen (siehe «Präklinische Daten»). Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden.

Stillzeit

Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Milch gemessen werden können. Wenn möglich sollten bis zum vollständigen Abstillen des Kindes nichthormonelle Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

Zum postpartalen Risiko thromboembolischer Ereignisse bei der Mutter siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen festgestellt worden.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von CHC sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind insbesondere arterielle und venöse Thromboembolien.

Daten aus klinischen Studien

Die Sicherheit von Evra wurde in drei Phase III-Studien zur Untersuchung der kontrazeptiven Wirksamkeit bei insgesamt 3330 sexuell aktiven Frauen untersucht. Die Studienteilnehmerinnen erhielten ein Kontrazeptivum (Evra oder ein orales Vergleichs-Kontrazeptivum) über jeweils 6 bzw. 13 Zyklen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche während der klinischen Studie berichtet wurden, waren: Brustbeschwerden, Kopfschmerzen, Reaktionen an der Applikationsstelle und Übelkeit. Die häufigsten Ereignisse, welche zu einem Therapie-Abbruch führten waren: Reaktionen an der Applikationsstelle, Brustbeschwerden (einschliesslich Schwellung der Brust und Schmerzen in den Brüsten), Übelkeit, Kopfschmerzen und emotionale Labilität.

Folgende unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der klinischen Studien oder nach der Marktzulassung bei Evra-Anwenderinnen beobachtet, wobei ein Kausalzusammenhang nicht in jedem Fall belegt ist. Bei Spontanmeldungen aus der Post-Marketing-Überwachung kann die Häufigkeit nur geschätzt werden.

Häufigkeitsangaben: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 <1/10; gelegentlich; ≥1/1000 <1/100; selten: ≥1/10'000 <1/1000, sehr selten <1/10'000.

Neoplasmen

Selten: Carcinoma in situ der Zervix.

Sehr selten: Mammakarzinom, Zervixkarzinom, Leiomyom des Uterus, Leberadenom.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Anämie, Lymphadenopathie.

Immunsystem

Häufig: allergische Reaktionen.

Sehr selten: Angioödem, bzw. Verschlechterung eines hereditären Angioödems.

Endokrines System

Selten: Hyperprolaktinämie.

Sehr selten: Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hypoglykämie.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Appetitzunahme, Anorexie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie.

Selten: Gewichtsabnahme, Adipositas.

Sehr selten: LDL-Erhöhung, gesteigerter Appetit.

Psychiatrische Störungen

Häufig: emotionale Labilität, Depression.

Gelegentlich: verminderte Libido, Angst.

Selten: gesteigerte Libido, Apathie, gehäuftes Weinen, Depersonalisierung, Paranoia.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%).

Häufig: Müdigkeit, Schwindel, Migräne.

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Beinkrämpfe, Parästhesien, Hypästhesien, Krämpfe, Tremor.

Selten: Koordinationsstörungen, Neuralgie, Dysphonie, Hemiplegie, Stupor.

Sehr selten: Migräne mit Aura, Geschmacksstörung.

Augen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Sehstörungen.

Selten: Xerophathalmie.

Sehr selten: Kontaktlinsen-Unverträglichkeit.

Herz/Gefässe

Gelegentlich: Palpitationen, Synkope, Hitzewallungen, Varizen, Ödeme, Hypertonie.

Selten: Hypotonie, Venenschmerz, Venenstauung, oberflächliche Thrombophlebitis, venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Myokardinfarkt).

Sehr selten: Subarachnoidalblutung, hypertensive Krise.

Atmungsorgane

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.

Gelegentlich: Dyspnoe.

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig: Übelkeit (17%).

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen, Diarrhö.

Gelegentlich: Obstipation, Gastritis, Hämorrhoiden, Gingivitis, Zahnstörungen.

Selten: Mundtrockenheit, verstärkter Speichelfluss, Enanthem, Colitis.

Leber und Galle

Selten: Transaminasenerhöhung, Cholelithiasis, Cholecystitis.

Sehr selten: Ikterus, Cholestase.

Haut und Unterhautzellgewebe

Häufig: Exanthem, Pruritus, Akne.

Gelegentlich: Hauttrockenheit, Hautverfärbung, Ekzem, Urtikaria, Photosensitivität, Kontaktdermatitis, verstärkte Schweissbildung, Alopezie, Abszess.

Selten: Pigmentierungsstörungen (oder Chloasma), Cellulitis, Purpura.

Sehr selten: pustulöses Exanthem, exfoliatives Exanthem, generalisierter Pruritus, seborrhoische Dermatitis, Erythema multiforme, Erythema nodosum.

Muskel- und Skelettsystem

Häufig: Myalgie, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Sehnenbeschwerden, Beinschmerzen, Arthralgie, Muskelschwäche.

Niere und ableitende Harnwege

Häufig: Harnwegsinfektion.

Selten: Dysurie.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Brustbeschwerden (22%).

Häufig: Brustschmerzen, Brustvergrösserung, Fibroadenosis der Brust, Dysmenorrhö, Zwischenblutungen, Menorrhagie, vaginale Hefepilzinfektionen, Vaginitis, Menstruationsstörungen, Fluor vaginalis, pathologischer PAP-Abstrich.

Gelegentlich: Entzugsblutung, Dyspareunie, Mastitis, prämenstruelles Syndrom, Vulvaveränderungen, Trockenheit der Vagina, Zervixläsion, Galaktorrhö, Uterusspasmus, Störungen der Ovarialfunktion, Ovarialzyste.

Selten: perineale Schmerzen, genitale Ulzeration, Brustatrophie, benigne Neoplasien der Brust, Amenorrhö.

Sehr selten: unterdrückte Laktation.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle (17%) (z.B. Erythem,Verfärbung, Trockenheit, Schwellung, Wärmegefühl, Pruritus, Spannungsgefühl, Brennen, Schmerzen, Parästhesien, Hämatom, Verhärtung, Urtikaria, papulöse, vesikuläre, pustulöse, exfoliative, erosive oder ulzerative Veränderungen).

Häufig: grippeähnliche Symptome.

Gelegentlich: Asthenie, Schmerzen.

Selten: Alkoholunverträglichkeit.

Sehr selten: periphere Ödeme, Gesichtsödem.

Überdosierung

Nach Überdosierung von hormonellen Kontrazeptiva wurden keine Fälle von schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet. Eine Überdosis kann zu Übelkeit und Erbrechen und zu vaginalen Blutungen führen. Eine allfällige Behandlung hat symptomatisch zu erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03AA13

Wirkmechanismus, Pharmakodynamik

Evra ist ein kombiniertes hormonelles Kontrazeptivum (CHC) zur transdermalen Applikation und wirkt über eine Hemmung der Gonadotropinproduktion. Wie bei allen CHC beruht die kontrazeptive Wirkung von Evra auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endometrium infolge der morphologischen und enzymatischen Veränderungen ungünstige Verhältnisse für die Nidation. Ausserdem führen die durch das CHC induzierten hormonellen Veränderungen zu regelmässigeren Zyklen und einer geringeren Blutungsstärke.

Klinische Wirksamkeit

In drei Studien erhielten 3319 Frauen Evra. Durch Evra wurde die Ovulation vergleichbar unterdrückt wie bei oralen Kontrazeptiva. Auch das Blutungsprofil war bei Behandlung mit Evra jenem mit oralen Kontrazeptiva vergleichbar.

Der Pearl Index über alle Studien betrug 0,88 (CI 95% 0,43–1,32). Die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft bei reiner Berücksichtigung des Methodenfehlers betrug 0,6% (0,2–0,9%).

Der Anteil Schwangerschaften bei Frauen mit einem Körpergewicht von 90 kg oder mehr war statistisch signifikant höher. Der Pearl Index betrug 0,57 (0,30–0,84) bei einem BMI (Body Mass Index) <30 (n= 3085) und 4,93 (1,02–8,84) bei einem BMI ≥30 (n= 231). Dies weist auf eine verminderte Wirksamkeit von Evra bei Frauen mit einem sehr hohen BMI hin.

Eine klinische Studie zum Einfluss auf die Hypothalamus/Hypophysen/Ovar-Achse zeigte, dass die Mittelwerte für FSH, LH und Estradiol während der Therapie unterdrückt wurden, sich aber während eines Zeitraums von 6 Wochen nach der Therapie wieder an die Ausgangswerte annäherten.

Pharmakokinetik

Das Matrixpatch gibt während der Applikationsdauer über einen Zeitraum von 7 Tagen kontinuierlich Norelgestromin (= aktiver Metabolit von Norgestimat) und Ethinylestradiol in den Blutstrom ab. Die Absorptionskinetik von Ethinylestradiol und Norelgestromin weist einen dosis-linearen Verlauf auf.

Norelgestromin

Absorption

Nach Applikation von Evra erscheint Norelgestromin schnell im Serum. Die Serumkonzentration erreicht nach ca. 48 Stunden ein Plateau. Die Steady-State-Konzentration von Norelgestromin während der Applikation des Patches über eine Woche liegt bei 0,8 ng/ml (SD= 0,3 ng/ml). Die Bioverfügbarkeit von Norelgestromin ist bei Applikation an Gesäss, Oberarm oder Oberkörper bioäquivalent, weicht jedoch von jener am Abdomen ab. Dennoch wurde auch bei Applikation am Abdomen eine adäquate Ovulationshemmung erreicht. Unter den Bedingungen eines Fitnessclubs (Sauna, Whirlpool und Laufband) und in einem kalten Wasserbad zeigte sich keine signifikante Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Norelgestromin.

Verteilung

Norelgestromin und sein aktiver Hauptmetabolit Norgestrel werden stark (>97%) an Serumproteine gebunden. Norelgestromin wird an Albumin, jedoch nicht an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden, während Norgestrel vorwiegend an SHBG gebunden wird.

Metabolismus

Norelgestromin wird in der Leber metabolisiert. Zu den Metaboliten zählen das aktive Norgestrel und verschiedene hydroxylierte und konjugierte Metaboliten. Die beteiligten Enzymsysteme sind: Cytochrom P-450 Isoforme (CYP3A4 und CYP2A6), die NADPH-abhängige Cytochrom P-450 Reduktase und Aldehydoxidase.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Norelgestromin beträgt ca. 28 Stunden. Es wird in Form von Metaboliten über die Nieren und mit den Fäzes ausgeschieden.

Ethinylestradiol

Absorption

Nach Applikation von Evra erscheint Ethinylestradiol schnell im Serum. Die Serumkonzentration erreicht nach ca. 48 Stunden ein Plateau. Die Steady-State-Konzentration von Ethinylestradiol während der Applikation des Patches über eine Woche liegt bei 50 pg/ml (SD= 18 pg/ml). Die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol ist bei Applikation an Gesäss, Oberarm oder Oberkörper bioäquivalent, weicht jedoch von jener am Abdomen ab. Dennoch wurde auch bei Applikation am Abdomen eine adäquate Ovulationshemmung erreicht. Daher sind alle vier Applikationsstellen therapeutisch äquivalent. Unter den Bedingungen eines Fitnessclubs (Sauna, Whirlpool und Laufband) und in einem kalten Wasserbad zeigt sich keine signifikante Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol.

Verteilung

Ethinylestradiol wird zu ca. 98% an Serumalbumin gebunden; es verursacht eine Zunahme der Serumkonzentration von SHBG. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 5 l/kg.

Metabolismus

Ethinylestradiol wird in der Leber durch Phase-I-Metabolismus (Hauptmetaboliten: 2-Hydroxyethinylestradiol und 2-Methoxyethinylestradiol) und Konjugation abgebaut. Die Glucuronsäure- und Sulfatkonjugate von Ethinylestradiol und Phase-I-Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Cytochrom 3A4 ist am Metabolismus in erheblichem Ausmass beteiligt.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Ethinylestradiol beträgt ca. 17 Stunden. Es wird in Form von Metaboliten mit dem Urin und der Galle im Verhältnis 4:6 eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Auswirkungen von Alter, Körpergewicht und Körperoberfläche auf die Pharmakokinetik von Norelgestromin und Ethinylestradiol wurden an 230 gesunden Frauen aus neun pharmakokinetischen Studien mit einmaliger Verabreichung von Evra über 7 Tage beurteilt. Für Norelgestromin und Ethinylestradiol waren höheres Lebensalter, Körpergewicht und Körperoberfläche mit leicht tieferen Steady-State Konzentrationen und AUC-Werten verbunden. Daten zur Pharmakokinetik bei Frauen mit Leber- oder Niereninsuffizienz sowie Daten bei Jugendlichen unter 18 Jahren liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien ein erhöhtes Risiko für Leberkarzinome nachgewiesen werden konnte.

Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Norelgestromin zeigte im Tierexperiment einen embryoletalen Effekt. Andere Gestagene zeigten in hohen Dosen zusätzlich eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten; für Norelgestromin ist dies nicht belegt.

Im Allgemeinen ergaben reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Risiken beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Studien zur Untersuchung der dermalen Wirkungen von Evra weisen darauf hin, dass dieses System kein sensibilisierendes Potenzial aufweist und bei Applikation auf die Kaninchenhaut nur leichte Reizungen hervorruft.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Hormonelle Kontrazeptiva können folgende biochemische Parameter beeinflussen:

Erhöhte Werte für Prothrombin und Faktoren VII, VIII, IX und X; vermindertes Antithrombin III, vermindertes Protein S; verstärkte durch Norepinephrin (Noradrenalin) ausgelöste Thrombozytenaggregation.

Erhöhte Werte für thyroxinbindendes Globulin (TBG) mit resultierenden erhöhten Konzentrationen von zirkulierendem Gesamtschilddrüsenhormon, gemessen an proteingebundenem lod (PBI) und T4 durch Säulen- oder Radioimmunassay. Die Aufnahme von freiem T3 im lonenaustauscherharz ist vermindert, was auf die erhöhte TBG-Konzentration hinweist, während die freie T4 Konzentration unverändert ist.

Die Serumkonzentrationen anderer Bindungsproteine können erhöht sein.

Sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) ist erhöht und führt zu erhöhten Spiegeln der zirkulierenden endogenen Sexualsteroide. Die freien oder biologisch aktiven Konzentrationen der Sexualsteroide nehmen jedoch ab oder bleiben unverändert.

Unter Evra können die Werte für Gesamtcholesterin, LDL, HDL und Triglyceride leicht ansteigen, während das Verhältnis LDL/HDL unverändert bleiben kann.

Die Glucosetoleranz kann vermindert sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit EXP bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Nicht im Kühlschrank aufbewahren. Patch im Schutzbeutel in der Originalverpackung aufbewahren.

Entsorgung der Patches

Nach der Entfernung sollte das gebrauchte Patch mit der Klebeseite nach innen umgefaltet werden, so dass die Wirkstoffmembran nicht freiliegt. Danach sollte das Patch an einem sicheren, für Kinder unzugänglichen Ort entsorgt werden.

Zulassungsnummer

56039 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

September 2015.

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