Ovitrelle Inj Loes 250 Mcg/0.5 Ml Fertigspr 0.5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Choriogonadotropinum alfa (r-hCG aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary) hergestellt).

Hilfsstoffe: Mannitolum, L-Methioninum 0.1 mg, Poloxamerum 188, Acidum phosphoricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

250 Mikrogramm Choriogonadotropin alfa in 0.5 ml, entsprechend 6500 IE.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ovitrelle wird verwendet zur Behandlung von

  • Frauen, die sich einer Superovulation zur Vorbereitung auf eine Technik der assistierten Reproduktion wie In-vitro-Fertilisation (IVF) unterziehen:
    • Ovitrelle wird verabreicht, um die abschliessende Follikelreifung und Luteinisierung nach der Stimulation des Follikelwachstums auszulösen.
  • Anovulatorischen oder oligo-ovulatorischen Frauen:
    • Ovitrelle wird verabreicht, um die Ovulation und Luteinisierung bei anovulatorischen oder oligo-ovulatorischen Patientinnen nach der Stimulation des Follikelwachstums auszulösen.

Bislang gibt es noch keine klinischen Erfahrungen zur Verwendung von Ovitrelle in anderen Indikationen, die üblicherweise mit aus Urin gewonnenem humanem Choriogonadotropin (hCG) behandelt werden.

Dosierung/Anwendung

Ovitrelle ist zur subkutanen Anwendung bestimmt.

Die Behandlung mit Ovitrelle sollte unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist.

Nur solche Patientinnen sollten sich Ovitrelle selbst verabreichen, die entsprechend geschult wurden und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.

Daher sind folgende Dosierungsschemata anzuwenden:

  • Frauen, die sich einer Superovulation zur Vorbereitung auf eine Technik der assistierten Reproduktion wie In-vitro-Fertilisation (IVF) unterziehen:
    • 1 Fertigspritze Ovitrelle (250 Mikrogramm) wird 24 bis 48 Stunden nach Erreichen der optimalen Stimulation des Follikelwachstums angewendet.
  • Anovulatorische oder oligo-ovulatorische Frauen:
    • 1 Fertigspritze Ovitrelle (250 Mikrogramm) wird 24 bis 48 Stunden nach Erreichen der optimalen Stimulation des Follikelwachstums angewendet. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von Ovitrelle und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.

Im Falle einer übermässigen Follikelstimulation darf Ovitrelle nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für nähere Einzelheiten wird auf die Fachinformation eines Clomifen-, hMG- oder FSH-Präparates verwiesen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung von Ovitrelle bei Kindern und Jugendlichen ist nicht vorgesehen. Deshalb darf Ovitrelle bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.

Kontraindikationen

Ovitrelle darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Ovitrelle ist aus Sicherheitsgründen kontraindiziert bei Patientinnen mit:

  • Thrombophlebitis, aktiven thromboembolischen Erkrankungen
  • Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom
  • Ovarialvergrösserung oder Zysten, die nicht auf einem polyzystischen Ovarsyndrom beruhen
  • gynäkologischen Blutungen unbekannter Ursache
  • Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse
  • Hyperprolaktinämie
  • nicht behandelter Dysfunktion der Schilddrüse oder der Nebenniere
  • Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
  • extrauteriner Schwangerschaft in den vorhergehenden 3 Monaten
  • übermässiger Follikelstimulation nach einer Behandlung mit Clomifen-, hMG- oder FSH- Präparaten
  • Überempfindlichkeit gegenüber Gonadotropinen (hMG, FSH, hCG) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

Ovitrelle darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann, wie bei:

  • primärer Ovarialinsuffizienz
  • Missbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen
  • fibrösen Tumoren der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft unmöglich machen
  • Frauen nach der Menopause

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, sollten die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft festgestellt sein. Insbesondere sollten die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperprolaktinämie und Tumoren der Hypophyse und des Hypothalamus untersucht und entsprechend behandelt worden sein.

Besondere Vorsichtsmassnahmen müssen vor Gabe von Ovitrelle bei Patientinnen getroffen werden, die an einer klinisch signifikanten systemischen Krankheit leiden, bei der eine Schwangerschaft zu einer Verschlechterung des Zustandes führen könnte.

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Bei Patientinnen, die sich einer Stimulation des Follikelwachstums unterziehen, besteht das Risiko einer Entstehung eines ovariellen Überstimulationssyndroms aufgrund multifollikulärer Entwicklung.

Ein ovarielles Überstimulationssyndrom kann sich zu einem schweren Krankheitsbild entwickeln, das durch grosse, zu Rupturen neigenden Ovarialzysten gekennzeichnet ist sowie dem Auftreten von Aszites im Zusammenhang mit einer Kreislaufstörung. Ein ovarielles Überstimulationssyndrom aufgrund einer überschiessenden Ovarantwort kann vermieden werden, wenn kein hCG verabreicht wird. Patientinnen sind in diesem Fall anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.

Um das Risiko eines OHSS oder einer Mehrlingsschwangerschaft zu verringern, werden Ultraschalluntersuchungen sowie Messungen der Östradiolspiegel empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen besteht ein höheres Risiko für OHSS, wenn Serumöstradiolspiegel >1500 pg/ml (5400 pmol/l) und mehr als 3 Follikel mit einem Durchmesser von 14 mm oder mehr vorliegen. Bei assistierten Konzeptionstechniken besteht ein höheres Risiko für OHSS, wenn Serumöstradiolspiegel >3000 pg/ml (11000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von 12 mm oder mehr vorliegen.

Wenn der Östradiolspiegel höher als 5500 pg/ml (20000 pmol/l) ist und/oder wenn insgesamt mehr als 40 Follikel vorliegen, kann es erforderlich sein, auf die hCG-Anwendung zu verzichten.

Eine ovarielle Überstimulation tritt in der Regel 1-2 Wochen nach der Injektion von Ovitrelle und der Ovulation ein. Treten Symptome wie Schmerzen im Becken, abdominales Spannungsgefühl (eventuell mit Übelkeit und Erbrechen) sowie Hypertrophie der Ovarien auf oder weisen die Östrogenwerte und das Ultraschallbild auf eine übermässige ovarielle Reaktion hin, so ist die Behandlung mit Ovitrelle abzusetzen. Den Patientinnen wird in diesem Falle zu sexueller Abstinenz geraten.

Bei ovarieller Überstimulation, Aszites, Pleuraerguss, Hydrothorax, Hämokonzentration, kann es zu einem sekundären Hyperaldosteronismus oder zur Hyperkoagulabilität des Blutes kommen. Diese Symptome sind mit geeigneten Massnahmen zu kontrollieren, wobei auf nicht unbedingt notwendige Unterleibsuntersuchungen verzichtet werden sollte. Falls keine Schwangerschaft eintritt, gehen diese Symptome bei der nächsten Regelblutung spontan zurück.

In seltenen Fällen können bei einem schwerwiegenden ovariellen Überstimulationssyndrom Komplikationen auftreten wie Hämoperitoneum, akute Atemnot, Ovarialtorsion und Thromboembolie (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Behandlungen zur Stimulation einer multiplen Follikelreifung kann das Risiko einer ovariellen Überstimulation durch Absaugen aller Follikel vor der Ovulation verringert werden.

Eine sorgfältige Überwachung der Östradiolspiegel und der ovariellen Reaktion mittels Sonographie wird vor und während der Stimulationstherapie für alle Patientinnen empfohlen.

Mehrlingsschwangerschaften

Das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften im Rahmen künstlicher Fortpflanzungs-programme erhöht sich mit der Zahl der transferierten Oozyten bzw. Embryonen.

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Häufigkeit einer Mehrlingsschwangerschaft bzw. Mehrlingsgeburt (meist Zwillinge) im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht.

Die Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften nach der Verabreichung von FSH/hCG oder hMG/hCG beträgt ca. 20%. Bei den meisten Mehrfachkonzeptionen handelt es sich jedoch um Zwillingskonzeptionen.

Einhaltung der empfohlenen Dosierung für Ovitrelle, Anwendung des empfohlenen Behandlungsschemas und sorgfältige Überwachung der Therapie verringern die Inzidenz für ein ovarielles Überstimulationssyndrom oder eine Mehrlingsschwangerschaft.

Die Anzahl der Fehlgeburten sowohl bei anovulatorischen Patientinnen als auch bei Frauen, die sich einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, ist höher als in der Durchschnittsbevölkerung, aber vergleichbar mit den Fehlgeburtsraten bei Frauen mit anderen Fertilitätsstörungen.

Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (wie z.B. positive Familienanamnese, Adipositas, etc.) weisen unter einer Gonadotropin-Therapie ein höheres Risiko auf, eine Thromboembolie zu entwickeln. Bei solchen Patientinnen sollte daher eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Das Risiko für thromboembolische Ereignisse ist insbesondere bei Vorliegen eines OHSS erhöht. Es muss aber darauf hingewiesen werden, dass auch während einer Schwangerschaft die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse erhöht ist.

In seltenen Fällen wurden Thromboembolien (z.B. Apoplexie) auch ohne Vorliegen eines OHSS mit einer Ovitrelle Behandlung in Verbindung gebracht (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Während der Behandlung mit Ovitrelle kann es zu einer geringfügigen Schilddrüsenstimulation kommen. Deren klinische Relevanz ist unbekannt.

Schwangerschaftstest

Fehlerhafte Resultate sind möglich, wenn der Test bei Frauen durchgeführt wird, die kurz zuvor (innerhalb der letzten 14 Tage) Ovitrelle erhalten haben.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit hCG durchgeführt. Aus der klinischen Anwendung sind keine signifikanten Wechselwirkungen bekannt.

Nach der Anwendung von Ovitrelle kann bis zu 10 Tage lang die immunologische Bestimmung von hCG im Serum/Urin beeinträchtigt sein und zu einem falsch-positiven Schwangerschaftstest führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Anbetracht der Indikation ist Ovitrelle nicht während der Schwangerschaft und der Stillzeit anzuwenden. Für Ovitrelle stehen keine klinischen Daten während bestehender Schwangerschaften zur Verfügung.

Es wurden keine Reproduktionsstudien mit Choriogonadotropin alfa bei Tieren durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko beim Menschen ist unbekannt.

Es gibt keine Daten darüber, ob Choriogonadotropin alfa in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemeine Beschreibung:

Es ist zu erwarten, dass das Nebenwirkungsprofil von Ovitrelle jenen von urinärem hCG sehr ähnlich ist, ausgenommen bezüglich Reaktionen an der Injektionsstelle.

In vergleichenden klinischen Studien mit verschiedenen Dosierungen von Ovitrelle wurde festgestellt, dass folgende, im Zusammenhang mit Ovitrelle stehenden Nebenwirkungen, von der Dosis abhängig sind: Ovarielles Überstimulationssyndrom, Erbrechen und Übelkeit.

Ein ovarielles Überstimulationssyndrom trat bei 4% der mit Ovitrelle behandelten Patientinnen auf. Ein schwerwiegendes ovarielles Überstimulationssyndrom wurde bei weniger als 0.5% der Patientinnen beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In klinischen Studien zum Vergleich der subkutanen Anwendung von Ovitrelle mit jener von urinärem hCG, zeigten 12.8% der mit Ovitrelle behandelten Patientinnen Reaktionen an der Injektionsstelle. Bei mit urinärem hCG-behandelten Patientinnen zeigten 25.3% Reaktionen an der Injektionsstelle. Bei PMS-Meldungen wurde über einzelne generalisierte, allergische Reaktionen berichtet.

Ektope Schwangerschaft, Torsion der Ovarien und andere Komplikationen, die bei Patientinnen nach hCG-Anwendung berichtet wurden, werden als Begleiterscheinungen der assistierten Reproduktionstechniken (ART) angesehen.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden nach Verabreichung von Ovitrelle beobachtet:

Untenstehend aufgeführte Nebenwirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100, <1/10

Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100

Selten: ≥1/10000, <1/1000

Sehr selten: ≥1/10000

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Depression, Reizbarkeit, Unruhe.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Diarrhö.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Dysurie, Harnwegsinfektion.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Leichtes oder mässiges ovarielles Überstimulationssyndrom.

Gelegentlich: Schweres ovarielles Überstimulationssyndrom, Schmerzen in den Brüsten.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (12.8%; z.B. Erytheme, Schwellung, Schmerzen oder Hämatom).

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, lokale Hautreaktionen/Schmerzen an der Injektionsstelle

Gelegentlich: Schwindel, Schlaflosigkeit.

Unerwünschte Ereignisse aus der Post-Marketing Surveillance:

Störungen des Immunsystems

Systemische allergische Reaktionen.

Funktionsstörung der Gefässe

In sehr seltenen Fällen können bei einem schwerwiegendem OHSS Komplikationen wie Hämoperitoneum, akute Atemnot, Ovarialtorsion und Thromboembolien auftreten (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Über Thromboembolien wurde auch ohne Vorliegen eines OHSS berichtet.

Funktionstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Reversible Hautreaktionen in Form von Hautausschlag.

Bislang fanden sich keine Anzeichen von Antikörperbildung auf Ovitrelle beim Menschen. Eine wiederholte Ovitrelle-Exposition wurde nur an männlichen Patienten untersucht. Die klinische Forschung an Frauen für die Indikation der Methoden der assistierten Reproduktion und Anovulation war auf einen Behandlungszyklus beschränkt.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass eine Überdosis Ovitrelle ein ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS) auslösen könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03GA08

Wirkungsmechanismus

Ovitrelle enthält Choriogonadotropin alfa, welches durch rekombinante DNA-Technik hergestellt wird. Choriogonadotropin bindet in ovariellen Thekazellen (und Granulosazellen) und testikulären Leydig-Zellen an den LH/hCG-Rezeptor, einen gemeinsamen transmembranen Rezeptor für hCG und luteinisierendes Hormon.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamische Hauptaktivität bei Frauen ist die Fortsetzung der Meiose der Oozyten, Follikelsprung (Ovulation), Bildung des Corpus luteum und die Produktion von Progesteron und Östradiol durch das Corpus luteum.

Choriogonadotropin wirkt bei Frauen als Ersatz für die LH-Ausschüttung, welche die Ovulation auslöst. Während der Schwangerschaft hält das von der Plazenta abgesonderte hCG das Corpus luteum nach Abnahme der LH-Sekretion aufrecht und unterstützt die fortgesetzte Sekretion von Östrogen und Progesteron, wodurch die Schwangerschaft erhalten bleibt.

Klinische Wirksamkeit

In vergleichenden klinischen Studien erwies sich die Verabreichung einer Dosis von 250 Mikrogramm Ovitrelle als gleich wirksam wie 5000 IE und 10000 IE urinäres hCG für die Induktion der abschliessenden Follikelreifung und frühen Luteinisierung bei Methoden der assistierten Reproduktion und als gleich wirksam wie 5000 IE urinäres hCG für die Ovulationsinduktion.

Pharmakokinetik

Absorption

In verschiedenen Studien wird die mediane tmax zwischen 12 und 24 Stunden nach subkutaner Verabreichung erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit bei Frauen beträgt etwa 40%.

Im Immunoassay wird nach wiederholter Gabe alle 48 Stunden Choriogonadotropin alfa 1.7-fach akkumuliert und erreicht das Verteilungsgleichgewicht (Steady-state) innerhalb von 4 Tagen.

Distribution

Nach intravenöser Gabe wird Choriogonadotropin alfa mit einer Verteilungshalbwertszeit von 4.5 Stunden im Extrazellularraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 5.2 l.

Metabolismus

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Choriogonadotropin alfa anders metabolisiert wird als endogenes hCG

Elimination

Nach subkutaner Gabe erfolgt die Elimination von Choriogonadotropin alfa biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit von 4.4 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von etwa 30 Stunden. Die Gesamtclearance beträgt 0.2 l/h.

Ein Zehntel der verabreichten Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zur Sicherheit zeigen keine intrinsische Toxizität von Choriogonadotropin alfa.

Studien zum karzinogenen Potential wurden nicht durchgeführt. Dies ist vertretbar in Anbetracht der Proteinnatur des Wirkstoffs und des negativen Testergebnisses der Untersuchungen zur Genotoxizität.

Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Ovitrelle Injektionslösung in einer Fertigspritze nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Fertigspritzen können bis zu 30 Tage unter 25 °C, aufbewahrt werden. Danach sind sie zu verwerfen.

Hinweise für die Handhabung

Die Information für Patienten enthält eine detaillierte Beschreibung der Selbstinjektion.

Nur klare Injektionslösung ohne Partikel darf injiziert werden. Ovitrelle Injektionslösung in einer Fertigspritze ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht sofort gebrauchte Lösung ist zu vernichten. Alles ungebrauchte Material muss entsprechend entsorgt werden.

Zulassungsnummer

56364 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

März 2015.

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