Hepsera Filmtabl 10 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Adefovirdipivoxil.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 10 mg Adefovirdipivoxil.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von chronischer, möglichst histologisch gesicherter Hepatitis B bei Erwachsenen mit über mindestens 6 Monate nachgewiesener Chronizität und Hepatitis-B-Virusreplikation (z.B. erhöhte Transaminasen, positive serologische Tests auf HBsAg und HBV-DNA) (siehe auch «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Adefovirdipivoxil (1 Tablette) einmal täglich. Hepsera kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Höhere Dosen dürfen nicht verabreicht werden. Die optimale Therapiedauer ist nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepsera bei Patienten unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht. Hepsera soll daher Kindern oder Jugendlichen nicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosisempfehlung bei Patienten über 65 Jahren vor. Falls ein Behandlungsversuch mit Hepsera bei älteren Patienten geplant ist, muss berücksichtigt werden, dass mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion abnimmt und daher die Dosierung entsprechend angepasst werden muss (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz

Da Adefovir renal ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Anpassung des Dosierungsintervalls unbedingt erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min ist keine Anpassung des Dosierungsintervalls erforderlich. Bei einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min muss das Dosierungsintervall angepasst werden (siehe Tabelle unten). Die in Abhängigkeit von der Nierenfunktion bestimmte, empfohlene Dosierungshäufigkeit darf nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Richtlinien zur Anpassung des Dosierungsintervalls wurde nicht klinisch evaluiert. Zudem ist es wichtig zu beachten, dass diese Richtlinien von Daten abgeleitet wurden, die von Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionseinschränkungen als Ausgangswert stammen. Sie sind möglicherweise nicht auf Patienten übertragbar, bei welchen Nierenfunktionseinschränkungen während der Behandlung mit Hepsera aufgetreten sind. Deshalb sollte bei diesen Patienten das Ansprechen auf die Behandlung und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

              Kreatinin-Clearance  Hämodialyse-     
              (ml/min)             Patienten        
              30–59    10–29                        
Empfohlene    10 mg    10 mg       10 mg alle 7 Tage
Dosis und     alle     alle        nach der Dialyse,
Dosierungs-   48 h     72 h        nach insgesamt   
intervall                          12 h Dialyse     
                                   (kumulativ), z.B.
                                   nach 3 Dialysen  
                                   von je 4 h Dauer 

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei nicht dialysierten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min bisher nicht untersucht. Für diese Patienten liegt deshalb keine Dosierungsempfehlung vor.

Klinische Resistenz

Bei Patienten mit nachgewiesener Lamivudin-Resistenz (rtL180M, rtA181T und/oder rtM204I/V) oder mit vorangegangener Lamivudin-Exposition sollte Adefovirdipivoxil in Kombination mit Lamivudin und nicht als Adefovirdipivoxil-Monotherapie eingesetzt werden, um das Risiko von Resistenzen gegenüber Adefovirdipivoxil zu verringern.

Um das Risiko von Resistenzen bei Patienten unter einer Adefovirdipivoxil-Monotherapie zu verringern, sollte eine Anpassung der Behandlung in Betracht gezogen werden, wenn die HBV-DNA im Serum nach einem Jahr oder darüber hinaus über 1’000 Kopien/ml bleibt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nierentoxizität

Die chronische Einnahme von Hepsera (10 mg pro Tag) kann Nierenschäden verursachen. Wenn die Höchstdosis von 10 mg pro Tag nicht überschritten wird, ist jedoch bei Patienten mit normaler Nierenfunktion das Risiko für eine Nierenschädigung sehr gering. Bei höheren Dosen oder bei Nichtanpassung an eine von Beginn an oder im Verlauf der Behandlung verminderte Nierenleistung (siehe «Dosierung/Anwendung») kann die Inzidenz von Nierenschädigungen stark ansteigen. Es ist daher wichtig, vor und während der gesamten Behandlung mit Hepsera die Nierenfunktion (besonders Kreatinin- und Phosphatspiegel im Serum) bei allen Patienten zu überwachen. Eine häufigere Überwachung ist angezeigt bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung und bei Patienten, die auf Grund von gleichzeitiger Behandlung mit anderen potentiell nephrotoxischen Arzneimitteln (wie z.B. Cyclosporin, Vancomycin, Amphotericin B, Foscarnet, Cidofovir, Ganciclovir, NSAID) oder anderen vorbestehenden Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für neu auftretende Niereninsuffizienz aufweisen.

Adefovirdipivoxil darf nicht gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxilfumarat (Viread) verabreicht werden.

Adefovir wird renal durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Adefovirdipivoxil wurde nicht bei Patienten untersucht, die nephrotoxische Arzneimittel (wie z.B. intravenöse Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Pentamidin, Vancomycin) oder Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Transporter, «Human Organic Anion Transporter 1» (hOAT1), ausgeschieden werden (wie z.B. Cidofovir). Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Adefovirdipivoxil mit Arzneimitteln, die ebenfalls durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann aufgrund der Konkurrenz um diesen Eliminationsweg zu einem Anstieg der Serumkonzentration von Adefovir oder einem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel führen (siehe «Interaktionen»).

Mit Ausnahme von Ibuprofen, Lamivudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Paracetamol wurden die Effekte der gleichzeitigen Verabreichung von Hepsera und Arzneimitteln, welche renal ausgeschieden werden, oder von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Nierenfunktion einschränken, nicht untersucht (siehe «Interaktionen»).

Wenn Hepsera gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die renal ausgeschieden werden oder von denen bekannt ist, dass sie die Nierenfunktion beeinflussen, müssen die Patienten hinsichtlich unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden.

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die mit anderen Arten der Dialyse (wie z.B. ambulanter Peritonealdialyse) behandelt werden, wurden nicht untersucht.

Hepatitis-Exazerbationen

Spontane Exazerbationen sind bei einer chronischen Hepatitis B relativ häufig und durch einen vorübergehenden Anstieg der Serumaminotransferasen (ALT) gekennzeichnet. Nach Einleitung der antiviralen Behandlung kann der Serum-ALT-Wert bei einigen Patienten ansteigen, während die HBV-DNA-Konzentration im Serum sinkt. Bei Patienten mit kompensierter Leberkrankheit geht dieser Anstieg der Serum-ALT-Werte im Allgemeinen nicht mit einem Anstieg der Serum-Bilirubin-Konzentrationen oder einer Leberdekompensation einher (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Leberzirrhose können nach einer Hepatitis-Exazerbation ein höheres Risiko für eine Leberdekompensation aufweisen und müssen deshalb während der Behandlung engmaschig überwacht werden.

Nach Absetzen der Therapie müssen die Patienten mehrere Monate engmaschig überwacht werden, da nach Absetzen der Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil Exazerbationen der Hepatitis beobachtet wurden. Diese traten bei Fehlen einer HBeAg-Serokonversion auf und zeigten sich in Form erhöhter ALT-Werte und eines Anstiegs der HBV-DNA im Serum. Der Anstieg der Serum-ALT-Werte, die bei mit 10 mg Adefovirdipivoxil behandelten Patienten beobachtet wurden, traten nicht in Zusammenhang mit den Änderungen der klinischen Befunde oder der Laborwerte auf, die sich bei einer Leberdekompensation zeigen. Zwar scheinen die meisten Ereignisse selbstlimitierend zu sein oder verschwanden nach der Wiederaufnahme der Behandlung, in einigen Fällen kam es jedoch zu schweren Hepatitisausbrüchen, einschliesslich Todesfällen. Es ist nicht bekannt, ob zwischen der Exazerbation der Hepatitis und dem Absetzen der Behandlung mit Adefovirdipivoxil ein Zusammenhang besteht. Nach Absetzen der Behandlung müssen die Patienten engmaschig überwacht werden. Die meisten Fälle von Hepatitis-Exazerbationen traten innerhalb 12 Wochen nach Absetzen von 10 mg Adefovirdipivoxil auf.

Laktatazidose

Das Auftreten von Laktatazidose (bei Fehlen einer Hypoxämie), die manchmal tödlich sein kann, geht in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Lebersteatose einher und wurde nach der Anwendung von Nukleosidanaloga beobachtet. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga muss abgebrochen werden, wenn es zu einem raschen Anstieg der Aminotransferasespiegel, einer progressiven Hepatomegalie oder einer metabolischen Azidose/Laktatazidose unbekannten Ursprungs kommt. Gutartige Symptome betreffend Verdauungstrakt, wie z.B. Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen, können ein Hinweis auf die Entwicklung einer Laktatazidose sein. Schwere Fälle mit zuweilen tödlichem Ausgang waren mit Pankreatitis, Leberversagen/Lebersteatose, Nierenversagen und erhöhten Serumlaktatspiegeln assoziiert. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga Patienten (insbesondere adipösen Frauen) verschrieben werden, bei denen eine Hepatomegalie, Hepatitis oder andere bekannte Risikofaktoren für eine Leberkrankheit vorliegen. Diese Patienten müssen engmaschig überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hepatitis-C- oder Hepatitis-D-Koinfektion

Es liegen keine Daten über die Wirksamkeit von Adefovirdipivoxil bei Patienten mit Hepatitis-C- oder Hepatitis-D-Koinfektion vor.

HIV-Koinfektion

Es liegen nur wenige Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit von 10 mg Adefovirdipivoxil bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B- und gleichzeitiger HIV-Infektion vor. Bis jetzt gibt es noch keine Hinweise, dass die tägliche Dosis von 10 mg Adefovirdipivoxil zur Entwicklung von Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen bei der reversen Transkriptase von HIV führt. Dennoch besteht ein potentielles Risiko für die Selektion von Adefovir-resistenten HIV-Stämmen mit einer möglichen Kreuzresistenz gegenüber anderen antiviralen Arzneimitteln.

Es sollten möglichst nur HIV-koinfizierte Hepatitis-B-Patienten, deren HIV-RNA unter Kontrolle ist, mit Adefovirdipivoxil behandelt werden. Da bei der Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil keine Wirksamkeit gegen eine HIV-Replikation nachgewiesen werden konnte, sollte Hepsera nicht zur Behandlung einer HIV-Infektion eingesetzt werden.

Resistenz

Resistenzen gegen Adefovirdipivoxil (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») können zu einem Wiederanstieg der Viruslast führen, die zu einer Exazerbation der Hepatitis B und, bei Vorliegen einer verminderten Leberfunktion, zu einer Leberdekompensation mit möglicherweise tödlichem Ausgang führen.

Die optimale Dauer der Behandlung und der Zusammenhang zwischen Ansprechen auf die Behandlung und Langzeitfolgen, wie z.B. Leberzellkarzinom oder dekompensierte Leberzirrhose, sind bisher nicht bekannt.

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Substanz bei Kindern unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht.

In klinischen Studien mit Adefovirdipivoxil war die Zahl der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter nicht ausreichend, um bestimmen zu können, ob ältere Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen ist bei der Verschreibung von Adefovirdipivoxil an ältere Patienten Vorsicht geboten. Das häufigere Auftreten von eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, die Zunahme von Begleiterkrankungen und das vermehrte Einnehmen von Begleitmedikation sind zu berücksichtigen.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass eine Behandlung mit Adefovirdipivoxil nicht nachweislich das Risiko für eine Übertragung des Hepatitis-B-Virus auf andere Menschen reduziert und dass deshalb weiterhin entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden müssen.

Hepsera enthält Laktose-Monohydrat. Aus diesem Grund sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Adefovir wird renal durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Abgesehen von Ibuprofen, Lamivudin, Paracetamol und Trimethoprim/Sulfamethoxazol wurde die Auswirkung einer gleichzeitigen Verabreichung von 10 mg Adefovirdipivoxil mit Arzneimitteln, die renal ausgeschieden werden, oder anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen (wie z.B. intravenöse Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Pentamidin, Vancomycin), nicht untersucht.

Adefovirdipivoxil wurde auch nicht bei Patienten untersucht, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Transporter, «Human Organic Anion Transporter 1» (hOAT1), ausgeschieden werden (wie z.B. Cidofovir). Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Adefovirdipivoxil mit anderen Arzneimitteln, die ebenfalls durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden oder die tubuläre Funktion verändern, kann zu einem Anstieg der Serumkonzentration von Adefovir oder dem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Paracetamol und Ibuprofen, die ebenfalls durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden oder die tubuläre Sekretion beeinflussen können, blieben nach Adefovir-Gabe unverändert.

Die Pharmakokinetik von Adefovir blieb unverändert, wenn 10 mg Adefovirdipivoxil gleichzeitig mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol oder Paracetamol verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Adefovirdipivoxil und 800 mg Ibuprofen dreimal täglich führte zu Anstiegen der AUC und Cmax von Adefovir um 23% bzw. 33%. Diese Anstiege sind eher der höheren relativen Bioverfügbarkeit zuzuschreiben als einer Abnahme der renalen Clearance von Adefovir. Sie wurden nicht als klinisch relevant beurteilt.

In Konzentrationen, die erheblich (>4’000-Fache) über denen liegen, die in vivo beobachtet wurden, hemmte Adefovir keine der folgenden humanen CYP450-Isoformen: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. Aufgrund der Resultate dieser In-vitro-Experimente und dem bekannten Ausscheidungsweg von Adefovir ist das Potential für CYP450-vermittelte Interaktionen unter Beteiligung von Adefovir mit anderen Arzneimitteln gering.

Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Adefovirdipivoxil und 100 mg Lamivudin veränderte das pharmakokinetische Profil beider Arzneimittel nicht.

Bei Verabreichung von Adefovirdipivoxil in Dosen, die um das 6- bis 12-Fache über der empfohlenen Dosis von 10 mg zur Behandlung der chronischen Hepatitis B lagen, wurden keine klinisch signifikanten Interaktionen mit Zidovudin, Saquinavir, Nelfinavir, Nevirapin, Indinavir, Efavirenz, Delavirdin, Didanosin oder Lamivudin beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von 60 mg Adefovirdipivoxil und Saquinavir-Weichgelatinekapseln führte zu einem Anstieg der Adefovir-AUC (20%). Dieser Anstieg der systemischen Exposition wurde nicht als klinisch signifikant beurteilt.

Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (einschliesslich Interferon) vor.

Die relative orale Bioverfügbarkeit und das pharmakokinetische Verhalten von Adefovir wird durch eine Mahlzeit nicht beeinträchtigt (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Adefovirdipivoxil bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Adefovirdipivoxil darf deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Tierexperimentelle Untersuchungen mit intravenös verabreichtem Adefovir haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Tierexperimentelle Untersuchungen mit oral verabreichten Dosen hingegen haben keine teratogenen oder fötotoxischen Wirkungen gezeigt.

Es liegen bisher keine Daten über die Wirkung von 10 mg Adefovirdipivoxil auf die Übertragung von HBV von der Mutter auf den Säugling vor. Deshalb müssen die empfohlenen Standardmassnahmen für die Immunisierung von Säuglingen befolgt werden, um eine Infektion des Neugeborenen mit HBV zu verhindern.

Da die potentiellen Risiken auf den sich entwickelnden menschlichen Föten nicht bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter, die mit 10 mg Adefovirdipivoxil behandelt werden, eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Es ist bisher nicht bekannt, ob Adefovir in die Muttermilch übertritt. Mütter sollten angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Hepsera einnehmen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Bei Patienten mit kompensierter Leberkrankheit waren während der 48 Behandlungswochen mit Adefovirdipivoxil die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Asthenie (13%), Kopfschmerzen (9%), Bauchschmerzen (9%) und Übelkeit (5%).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf Erfahrungen aus der Post-Marketing-Überwachung und aus drei zentralen klinischen Studien mit Patienten mit chronischer Hepatitis B:

– zwei placebokontrollierte Studien (Studie 437 und 438), in denen 522 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Leberkrankheit eine doppelblinde Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil (n= 294) oder Placebo (n= 228) über 48 Wochen erhielten.

– eine offene Studie, in der Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV vor (n= 226) und nach (n= 241) einer Lebertransplantation bis zu 203 Wochen einmal täglich 10 mg Adefovirdipivoxil (im Median 51 Wochen bzw. 99 Wochen) erhielten.

Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Behandlung stehen, sind im folgenden nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) oder nicht bekannt (im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung der Sicherheit beobachtet und Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Blähungen.

Nicht bekannt: Pankreatitis.

Haut

Häufig: Exantheme, Pruritus.

Muskelskelettsystem

Nicht bekannt: Osteomalazie (mit Knochenschmerzen und selten als Mitursache bei Frakturen) und Myopathie, beides im Zusammenhang mit einer proximalen renalen Tubulopathie.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Kreatinin-Anstieg (13%).

Häufig: Nierenversagen, Veränderung der Nierenfunktion, Hypophosphatämie.

Nicht bekannt: Fanconi-Syndrom, proximale renale Tubulopathie.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Asthenie (13%).

Exazerbation der Hepatitis

Nach Absetzen der Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil wurden klinische Symptome und Laborbefunde beobachtet, die auf Exazerbationen der Hepatitis hinweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Veränderungen der Nierenfunktion

Erwachsene mit kompensierter Leberkrankheit

Bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion wurden bei 4% der Patienten, die mit Hepsera 10 mg täglich behandelt wurden, Anstiege des Serum-Kreatinins um ≥0,3 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert in der 48. Woche beobachtet, verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Keiner der Patienten zeigte in Woche 48 einen Anstieg des Serum-Kreatinins um ≥0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert. Bis Woche 96 wiesen 10% bzw. 2% der mit Hepsera behandelten Patienten (nach Kaplan-Meier-Schätzung) Anstiege des Serum-Kreatinins um ≥0,3 mg/dl bzw. ≥0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert auf (für den Vergleich über die Woche 48 hinaus sind keine placebokontrollierten Resultate verfügbar). Von den 29 Patienten mit erhöhtem Serum-Kreatininspiegel (≥0,3 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert) der insgesamt 492 Patienten zeigten 20 Patienten bei fortgesetzter Behandlung eine Normalisierung (≤0,2 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert), 8 blieben unverändert und 1 Patient zeigte nach Behandlungsabbruch eine Normalisierung. Patienten, die während der ersten 48 Wochen Placebo und während der folgenden 48 Wochen Hepsera erhalten hatten, und Patienten, die Hepsera während der ersten und folgenden 48 Wochen in Studie 438 erhalten hatten, führten die Behandlung mit Hepsera bis zu 240 Wochen lang fort (n= 125). Nach 240 Wochen wiesen 4/125 Patienten (3%) Anstiege des Serum-Kreatinins um ≥0,5 mg/dl im Vergleich zum Ausgangswert auf. Diese Anstiege normalisierten sich bei 1 Patienten, der die Behandlung endgültig abbrach, und blieben bei 3 Patienten unverändert, die die Behandlung fortsetzten. Bei 6 der 65 Patienten, die sich in Studie 437 für Weiterbehandlung mit Hepsera über bis zu 240 Wochen entschieden, kam es zu einem bestätigten Anstieg des Serum-Kreatinins um ≥0,5 mg/dl im Vergleich zum Ausgangswert, wobei 2 Patienten wegen einer erhöhten Serum-Kreatinin-Konzentration aus der Studie ausschieden (siehe unten «Lamivudin-resistente Leberkrankheit vor und nach Lebertransplantationen» bezüglich Veränderungen des Serum-Kreatinins bei Patienten mit bestehender Niereninsuffizienz beim Ausgangswert).

Bei keinem Patienten wurden Serum-Phosphat-Spiegel ≤2,0 mg/dl bestätigt.

Lamivudin-resistente Leberkrankheit vor und nach Lebertransplantationen

Veränderungen der Nierenfunktion traten vor und nach Lebertransplantation bei Patienten mit Risikofaktoren für Nierenfunktionsstörungen auf; Risikofaktoren beinhalteten die gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin und Tacrolimus, Niereninsuffizienz zu Studienbeginn, Bluthochdruck, Diabetes und Transplantation während der Studie. Ein Anstieg des Serum-Kreatininspiegels um ≥0,3 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert wurde bis zur Woche 48 bei 26% und bis zur Woche 96 bei 37% dieser Patienten beobachtet (Kaplan-Meier-Schätzung). Anstiege des Serum-Kreatinins um ≥0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert wurden bei 18%, 35% bzw. 35% der Patienten vor Lebertransplantation nach 48, 96 bzw. 144 Wochen beobachtet (Kaplan-Meier-Schätzung). Anstiege des Serum-Kreatinins um ≥0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert wurden bei 12%, 28% bzw. 30% der Patienten nach Lebertransplantation nach 48, 96 bzw. 144 Wochen beobachtet (Kaplan-Meier-Schätzung). Anstiege des Serum-Kreatinins um ≥0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert hatten sich bei 8 von 39 (21%) der Patienten vor Lebertransplantation und bei 14 von 43 (33%) Patienten nach Lebertransplantation beim letzten Studienbesuch wieder normalisiert (≤0,3 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert).

Serum-Phosphatwerte von <2,0 mg/dl wurden bei 3/226 (1,3%) der Patienten vor Lebertransplantation und 6/241 (2,5%) der Patienten nach Lebertransplantation in der Zeit bis zum letzten Studienbesuch beobachtet. 4% (19 von 467) der Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation brachen die Hepsera-Behandlung aufgrund unerwünschter renaler Ereignisse ab.

Ob Hepsera bei den Veränderungen der Serum-Kreatinin- und der Serum-Phosphat-Spiegel eine Rolle spielt, ist aufgrund mehrerer begleitender Risikofaktoren für Nierenfunktionsstörungen bei diesen Patienten schwierig abzuschätzen.

Überdosierung

Bei der Verabreichung von 500 mg Adefovirdipivoxil täglich über 2 Wochen und von 250 mg täglich über 12 Wochen traten gastrointestinale Nebenwirkungen auf.

Im Falle einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität beobachtet werden, und gegebenenfalls müssen unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.

Adefovir kann durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden, wobei die mittlere gewichtskorrigierte Hämodialyse-Clearance von Adefovir 104 ml/min beträgt. Die Elimination von Adefovir durch Peritonealdialyse wurde nicht untersucht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF08

Wirkungsmechanismus

Adefovirdipivoxil ist ein orales Prodrug von Adefovir, einem azyklischen Nukleotidphosphonat-Analogon von Adenosinmonophosphat, das aktiv in Säugetierzellen transportiert wird, wo es von Wirtsenzymen in Adefovirdiphosphat umgewandelt wird. Adefovirdiphosphat hemmt die viralen Polymerasen durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Substrat (Desoxyadenosintriphosphat) und – nach Einbau in die Virus-DNA – durch DNA-Kettenabbruch. Adefovirdiphosphat hemmt die HBV-DNA-Polymerasen selektiv in Konzentrationen, die um das 12-, 700- und das 10-Fache niedriger sind als die Dosen, die zur Hemmung der humanen DNA-Polymerasen α, β, bzw. γ notwendig sind. Adefovirdiphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertszeit von 12 bis 36 Stunden in aktivierten und ruhenden Lymphozyten.

Pharmakodynamik

Adefovir ist in vitro gegen Hepadnaviren wirksam, einschliesslich aller häufig vorkommenden Formen von Lamivudin-resistenten HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), Famciclovir-assoziierten Mutationen (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S oder rtV207I) und Hepatitis-B-Immunoglobulin-Escape-Mutationen (T128N und W153Q) sowie in In-vivo-Tiermodellen von Hepadnavirus-Replikation.

Klinische Erfahrungswerte

Der Nutzen von Adefovirdipivoxil wurde anhand von histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Antworten nachgewiesen, und zwar bei Erwachsenen mit:

– HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B mit kompensierter Leberkrankheit.

– Klinisch nachgewiesener Lamivudin-resistenter HBV-Infektion mit entweder kompensierter oder dekompensierter Leberkrankheit, einschliesslich Patienten vor und nach Lebertransplantation oder mit HIV-Koinfektion. In der Mehrzahl dieser Studien wurde bei Patienten mit Therapieversagen unter Lamivudin Adefovirdipivoxil 10 mg zur laufenden Lamivudintherapie hinzugefügt.

In diesen klinischen Studien wiesen Patienten eine aktive Virusreplikation (HBV-DNA ≥100’000 Kopien/ml) und erhöhte ALT-Spiegel auf (≥1,2-mal höher als oberer Normwert).

Klinische Wirksamkeit

Erfahrungen bei Patienten mit kompensierter Leberkrankheit

In zwei placebokontrollierten Studien bei Patienten (Gesamtzahl = 522) mit HBeAg-positiver (Studie 437) oder HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B (Studie 438) und kompensierter Leberkrankheit zeigten in Woche 48 signifikant mehr Patienten (p <0,001) in den mit 10 mg Adefovirdipivoxil behandelten Gruppen eine histologische Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (Median des Knodell histologischen Aktivitätsindex [HAI] in beiden Studien je 10) als in den Placebogruppen (siehe unten stehende Tabelle).

               Histologische Antwort in Woche 48*   
               Studie 437          Studie 438       
               Hepsera   Placebo   Hepsera   Placebo
               10 mg               10 mg            
               (n= 168)  (n= 161)  (n= 121)  (n= 57)
Verbesserung** 53%       25%       64%       35%    
Keine                                               
Verbesserung   37%       67%       29%       63%    
Fehlende/nicht                                      
bestimmbare                                         
Daten          10%       7%        7%        2%     

* Intent-to-Treat-Population (Patienten mit ≥1 Dosis der Studienmedikation) mit beurteilbaren Biopsien als Ausgangswert.

** Histologische Verbesserung wird definiert als Reduktion von 2 oder mehr Punkten des nekro-inflammatorischen Knodell-Scores ohne Verschlechterung des Knodell-Fi­brose-Scores.

Die Bestimmung der Fibroseveränderung nach 48-wöchiger Behandlung mittels Knodell-Scores und Fibrose-Score nach Ishak bestätigt, dass die mit 10 mg Adefovirdipivoxil behandelten Patienten mehr Regression und weniger Progression der Fibrose als die Placebo-behandelten Patienten aufwiesen.

In Woche 48 wurde eine Verbesserung gesehen hinsichtlich durchschnittliche Änderung der HBV-DNA im Serum (log10 Kopien/ml), Normalisierung des ALT-Spiegels und HBeAg-Serokonversion im Vergleich zu Placebo bei Patienten unter Hepsera (siehe unten stehende Tabelle).

Änderung der HBV-DNA im Serum, Normalisierung des   
ALT Spiegels und HBeAg Serokonversion in Woche 48   
               Studie 437          Studie 438       
               Hepsera   Placebo   Hepsera   Placebo
               10 mg               10 mg            
               (n= 171)  (n= 167)  (n= 123)  (n= 61)
Durchschnitt-                                       
liche Änderung                                      
± SD der HBV-                                       
DNA im Serum                                        
als Ausgangs-                                       
wert (log10-   –3,57 ±   –0,98 ±   –3,65 ±   –1,32 ±
Kopien/ml)     1,64      1,32      1,14      1,25   
Normalisie-                                         
rung von ALT   48%       16%       72%       29%    
HBeAg-Sero-                                         
konversion     12%       6%        NA*       NA*    

* Patienten mit HBeAg-negativer Krankheit können keine HBeAg-Serokonversion machen.

In der Studie mit HBeAg-positiven Patienten (Studie 437) führte eine Behandlung über 48 Wochen hinaus zu weiteren Reduktionen der Serum-HBV-DNA-Spiegel und zu einem grösseren Anteil von Patienten mit normalisierten ALT-Werten, HBeAg-Verlust und Serokonversion.

In der Studie mit HBeAg-negativen Patienten (Studie 438) wurden mit Adefovirdipivoxil behandelte Studienteilnehmer (0–48 Wochen) erneut in verblindeter Weise randomisiert, um die Behandlung mit Adefovirdipivoxil oder Placebo über weitere 48 Wochen fortzuführen. In Woche 96 zeigten Patienten, die mit Adefovirdipivoxil 10 mg weiter behandelt wurden eine anhaltende Unterdrückung der Serum-HBV unter Erhaltung der in Woche 48 beobachteten Reduktion. Bei mehr als zwei Drittel der Patienten war die Suppression der Serum-HBV-DNA assoziiert mit einer Normalisierung der ALT-Werte. Bei den meisten Patienten, die die Behandlung mit Adefovirdipivoxil absetzten, kehrten die Serum-HBV-DNA- und die ALT-Spiegel auf die Werte bei Studienbeginn zurück.

Die Behandlung mit Adefovirdipivoxil ab Studienbeginn bis Behandlungswoche 96 führte zu einer Verbesserung der Leberfibrose, analysiert nach dem Ishak-Score (mediane Veränderung: Δ= –1). Unter Verwendung des Knodell-Fi­brose-Scores zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen im medianen Fibrose-Score.

Patienten, die die ersten 96 Wochen der HBeAg-negativen Studie beendet hatten und eine Behandlung mit Adefovirdipivoxil ab der Woche 49 bis zur Woche 96 erhalten hatten, wurde angeboten, eine offene Behandlung mit Adefovirdipivoxil von Studienwoche 97 bis Studienwoche 240 fortzuführen. Die Serum-HBV-DNA-Spiegel blieben unter der Nachweisgrenze und die ALT-Spiegel normalisierten sich bei zwei Drittel der Patienten, die bis zu 240 Wochen mit Adefovirdipivoxil behandelt worden waren. Vom Beginn der Behandlung mit Adefovirdipivoxil bis zum Studienende (Woche 240) wurden klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen der Leberfibrose anhand des Ishak-Score beobachtet (mediane Veränderung: Δ= –1). Am Ende der Studie wiesen 7 von 12 Patienten (58%) mit fortgeschrittener Fibrose oder Leberzirrhose zu Studienbeginn einen um ≥2 Punkte verbesserten Fibrose-Score nach Ishak auf, und bei 6 von 125 Patienten (5%) kam es zu einem Verlust von HBsAg. Bei 5 von diesen 6 Patienten konnte auch eine HBsAg-Serokonversion (HBsAg-negativ/HBsAb-positiv) erreicht und erhalten werden.

Erfahrungen bei Patienten mit kompensierter Leberinsuffizienz und Lamivudin-resistenter HBV-Infektion

In einer doppelblinden Vergleichsstudie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und Lamivudin-resistenter HBV-Infektion (n= 58) zeigte sich nach 48-wöchiger Behandlung mit Lamivudin keine mittlere Abnahme der HBV-DNA gegenüber dem Ausgangswert. 48 Wochen Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg allein oder in Kombination mit Lamivudin führten zu einer ähnlich signifikanten Abnahme der mittleren HBV-DNA-Spiegel im Serum gegenüber dem Ausgangswert (4,04 log10 Kopien/ml bzw. 3,59 log10 Kopien/ml). Die klinische Bedeutung dieser beobachteten Veränderungen der HBV-DNA ist nicht bekannt.

Erfahrungen bei Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation mit Lamivudin-resistenter HBV-Infektion

Hepsera wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie mit 394 Patienten mit chronischer Hepatitis B, vor (n= 186) und nach (n= 208) Lebertransplantation und mit klinisch nachgewiesenem Lamivudin-resistentem Hepatitis-B-Virus (Studie 435) untersucht. Zu Studienbeginn waren 57% der Patienten vor Lebertransplantation in Klasse B oder C nach dem Child-Pugh-Turcotte-Score eingestuft worden. Die medianen HBV-DNA-Spiegel als Ausgangswerte, die mit Hilfe des Roche Amplicor Monitor PCR Assay (LLOQ = 1’000 Kopien/ml) gemessen wurden, betrugen 7,4 und 8,2 log10 Kopien/ml. Die medianen ALT-Spiegel als Ausgangswerte waren 1,8- und 2,0-mal so hoch wie der obere Normwert bei Patienten vor und nach Lebertransplantation. Die Resultate dieser Studie sind in unten stehender Tabelle dargestellt. Die Behandlung mit Hepsera resultierte in einer ähnlichen Reduktion der HBV-DNA-Spiegel im Serum unabhängig von den Mustern der Lamivudin-resistenten HBV-DNA-Polymerase-Mutationen beim Ausgangswert.

Wirksamkeit bei Patienten vor und nach              
Lebertransplantation in Woche 48                    
                   Vor Leber-        Nach Leber-    
                   transplantation   transplantation
Wirksamkeits-                                       
parameter          (n= 168)          (n= 208)       
Durchschnittliche                                   
Änderung ± SD der                                   
HBV-DNA als Aus-                                    
gangswert (log                                      
10-Kopien/ml)      –3,7 ± 1,6        –4,0 ± 1,6     
Anteil mit nicht                                    
nachweisbarer HBV-                                  
DNA (≤1’000 Kopien/                                
ml)*               71%               40%            
Stabiler oder                                       
verbesserter                                        
Child-Pugh-                                         
Turcotte-Score     96%*              93%*           
Normalisierung                                      
von ALT **         74%               51%            
Albumin            80%               81%            
Bilirubin          58%               76%            
Prothrombinzeit    85%               56%            

* Nenner ist die Anzahl der Patienten mit Serum-HBV-DNA-Konzentrationen von ≥1’000 Kopien/ml als Ausgangswert, bestimmt mit dem Roche Amplicor Monitor PCR Assay (LLOQ = 1’000 Kopien/ml), und keinem fehlenden Wert nach 48 Wochen.

** Nenner sind Patienten mit abnormen Ausgangswerten und keinem fehlenden Wert nach 48 Wochen.

In der Gruppe vor Lebertransplantation erreichten 25 von 33 Patienten (76%) nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel (<1’000 Kopien/ml) und 16 von 19 (84%) eine Normalisierung der ALT-Werte nach 96 Wochen. In der Gruppe nach Lebertransplantation erzielten 61 von 94 Patienten (65%) und 35 von 45 (78%) nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel (<1’000 Kopien/ml) und 46 von 66 Patienten (70%) bzw. 15 von 26 Patienten (58%) eine Normalisierung der ALT-Werte nach 96 bzw. 144 Wochen.

Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Leberinsuffizienz und Lamivudin-resistenter HBV-Infektion

Bei 40 HBeAg-positiven Patienten oder HBeAg-negativen Patienten mit Lamivudin-resistenter HBV-Infektion sowie dekompensierter Leberinsuffizienz, die eine Behandlung mit 100 mg Lamivudin erhielten, führte eine zusätzliche Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil über 52 Wochen zu einer mittleren Reduktion der HBV-DNA von 4,6 log10 Kopien/ml. Zudem wurde nach einer 1-jährigen Behandlung eine verbesserte Leberfunktion beobachtet.

Erfahrungen bei HIV-koinfizierten Patienten mit Lamivudin-resistenter HBV-Infektion

In einer offenen Studie mit 35 Patienten mit chronischer Hepatitis B, Lamivudin-resistenter HBV-Infektion und gleichzeitiger HIV-Infektion, führte die bis zu 144 Wochen dauernde Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil zu einer progressiven Abnahme der Serum-HBV-DNA- und ALT-Werte.

Klinische Resistenz bei Patienten, die Adefovirdipivoxil als Monotherapie und in Kombination mit Lamivudin erhielten

Es wurde gezeigt, dass zwei Mutationen (rtN236T und rtA181V) in der HBV Reversen-Transkriptase-Domäne mit einer Resistenz gegen Adefovirdipivoxil im Zusammenhang stehen. Die kumulativen Wahrscheinlichkeiten dieser Mutationen bei Patienten, die entweder Adefovirdipivoxil als Monotherapie oder in Kombination mit Lamivudin erhielten, betrugen 0% nach 48 Wochen und ungefähr 2%, 7%, 14% bzw. 25% nach 96, 144, 192 bzw. 240 Wochen Therapie mit Adefovirdipivoxil. Die derzeit verfügbaren In-vitro- und klinischen Daten weisen darauf hin, dass HBV, das die Adefovir-assoziierte Resistenzmutation rtN236T exprimiert, empfindlich gegenüber Lamivudin ist. Vorläufige In-vitro- und klinische Daten deuten darauf hin, dass die Adefovir-assoziierte Resistenzmutation rtA181V zu einer Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin führen kann.

Klinische Resistenz in Monotherapiestudien bei nicht mit Nukleosiden vorbehandelten Patienten

In Studien mit HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten wurden keine Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen in Woche 48 beobachtet. Bei HBeAg-negativen Patienten betrug die kumulative Wahrscheinlichkeit für Adefovir-assoziierte Resistenzmutationen 3%, 11%, 18% bzw. 29% in Woche 96, 144, 192 bzw. 240. Darüber hinaus war die langfristige Entwicklung (4 bis 5 Jahre) einer Resistenz gegenüber Adefovirdipivoxil bei Patienten, deren Serum-HBV-DNA in Woche 48 unter der Quantifizierungsgrenze (weniger als 1’000 Kopien/ml) lag, signifikant seltener als bei Patienten mit Serum-HBV-DNA-Werten über 1’000 Kopien/ml in Woche 48. Bei HBeAg-positiven Patienten lag die Inzidenz von Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen bei 3%, 17% bzw. 20% nach einer medianen Expositionsdauer von 135, 189 bzw. 235 Wochen.

In einer offenen Studie bei Patienten vor und nach Lebertransplantation, bei denen ein klinischer Nachweis einer Lamivudin-resistenten HBV-Infektion vorlag, wurden nach 48 Wochen keine Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen beobachtet. Nach Exposition bis zu drei Jahren hatte keiner der Patienten, die Adefovirdipivoxil und Lamivudin erhielten, eine Resistenz gegenüber Adefovirdipivoxil entwickelt. Allerdings entwickelten 4 Patienten, die die Behandlung mit Lamivudin abgebrochen hatten, die rtN236T-Mutation unter Adefovirdipivoxil-Monotherapie, und bei allen Patienten kam es zu einem Serum-HBV-Rebound.

Pharmakokinetik

Absorption

Adefovirdipivoxil ist ein Dipivaloyloxymethylester-Prodrug des Wirkstoffs Adefovir. Nach einem Vergleich der Resultate von Studien mit intravenöser Verabreichung mit denjenigen von Studien mit oraler Verabreichung wird die orale Bioverfügbarkeit von Adefovir aus 10 mg Adefovirdipivoxil auf etwa 60% geschätzt. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Adefovirdipivoxil an Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde die mediane Spitzenkonzentration (Bereich) (Cmax) im Serum nach 1,75 h (0,58–4,0 h) erreicht. Die medianen Cmax- und AUC0–unendl.-Werte betrugen 16,70 (9,66–30,56) ng/ml bzw. 204,40 (109,75–356,05) ng × h/ml. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Adefovirdipivoxil mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die systemische Exposition gegenüber Adefovir. Lediglich der tmax-Wert wurde um 2 Stunden verzögert.

Distribution

Präklinische Studien zeigen, dass sich Adefovir nach oraler Verabreichung von Adefovirdipivoxil in den meisten Geweben verteilt, wobei die höchsten Konzentrationen im Gewebe der Niere, der Leber und des Darmes vorkommen. Die Bindung von Adefovir an humane Plasma- oder Serumproteine in vitro beträgt jeweils ≤4% bei einem Adefovirkonzentrationsbereich von 0,1 bis 25 µg/ml. Das Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Verabreichung von 1,0 oder 3,0 mg/kg/Tag beträgt 392 ± 75 bzw. 352 ± 9 ml/kg.

Metabolisierung

Nach oraler Verabreichung wird Adefovirdipivoxil rasch in Adefovir umgewandelt. In Konzentrationen, die erheblich (>4’000-Fache) über denen liegen, die in vivo beobachtet wurden, hemmte Adefovir keine der folgenden humanen CYP450-Isoformen: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser In-vitro-Experimente und dem bekannten Eliminationsweg von Adefovir ist das Potential für CYP450-vermittelte Interaktionen unter Beteiligung von Adefovir mit anderen Arzneimitteln gering.

Elimination

Adefovir wird renal ausgeschieden durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion. Nach mehrmaliger Verabreichung von 10 mg Adefovirdipivoxil werden 45% der Dosis als Adefovir über 24 Stunden im Urin wiedergefunden. Die Adefovir-Konzentrationen im Plasma nach oraler Verabreichung sanken biexponentiell mit einer scheinbaren mittleren terminalen Halbwertszeit von 7,22 h (4,72–10,70 h). Da bei intravenöser Verabreichung die mittlere terminale Halbwertszeit nur 1,3 h betrug, kann angenommen werden, dass die bei oraler Verabreichung verlängerte Halbwertszeit auch durch eine verzögerte und über einen längeren Zeitraum andauernde Aufnahme des Wirkstoffs aus dem Darm beeinflusst wird.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Adefovir verhält sich proportional zur Dosis über einen Adefovirdipivoxil-Dosisbereich von 10 bis 60 mg und wird durch eine mehrmalige Verabreichung nicht beeinflusst.

Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit

Die Pharmakokinetik von Adefovir ist bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar. Bei älteren Menschen wurden bisher keine pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt. Pharmakokinetische Studien wurden vorwiegend an Kaukasiern durchgeführt. Die bisher verfügbaren Daten scheinen im Hinblick auf die ethnische Zugehörigkeit auf keinen Unterschied in der Pharmakokinetik hinzudeuten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Mittelwerte (± SD) der pharmakokinetischen Parameter von Adefovir nach einer Einzeldosis Adefovirdipivoxil 10 mg bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schweregrade werden in der folgenden Tabelle aufgezeigt.

Gruppe      Normal    Leicht    Mässig    Schwer    
Baseline    >80       50–80     30–49     10–29     
Kreatinin-  (n= 7)    (n= 8)    (n= 7)    (n= 10)   
Clearance                                           
(ml/min)                                            
Cmax        17,8 ±    22,4 ±    28,5 ±    51,6 ±    
(ng/ml)     3,2       4,0       8,6       10,3      
AUC0–unend. 201 ±     266 ±     455 ±     1’240 ±   
(ng×h/ml)   40,8      55,7      176       629       
CL/F        469 ±     356 ±     237 ±     91,7 ±    
(ml/min)    99,0      85,6      118       51,3      
CLrenal     231 ±     148 ±     83,9 ±    37,0 ±    
(ml/min)    48,9      39,3      27,5      18,4      
Tmax        1,0       1,0       1,5       8,0       
            (0,5–3,0) (0,5–2,0) (0,5–3,0) (0,5–12,0)
T½          7,01      7,16      7,44      14,7      
            (5,44–    (5,95–    (5,68–    (6,59–    
            8,94)     8,67)     11,86)    22,81)    

Alle Werte sind als Mittelwerte (± SD) angegeben mit Ausnahme für Tmax und T½, welche als mediane Werte mit Bereich [Minimum – Maximum] dargestellt sind.

Mit einer vierstündigen Hämodialyse wurden etwa 35% der Adefovir-Dosis eliminiert. Die Elimination von Adefovir durch Peritonealdialyse wurde nicht untersucht.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min oder bei Patienten, die bereits das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz erreicht haben und eine Dialyse benötigen, muss das Dosierungsintervall von 10 mg Adefovirdipivoxil entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die mit anderen Arten der Dialyse, (z.B. ambulanter Peritonealdialyse) behandelt werden, wurde die Pharmakokinetik von Adefovir nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz waren die pharmakokinetischen Eigenschaften ähnlich wie bei gesunden Probanden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Die primäre dosisbegrenzende toxische Wirkung, die mit der Verabreichung von Adefovir an Tieren (Mäuse, Ratten und Affen) verbunden war, bestand in einer tubulären Nephropathie, die durch histologische Veränderungen und/oder Anstiege des Harnstoffstickstoffs im Blut und des Serumkreatinins gekennzeichnet war. Eine Nephrotoxizität wurde bei Tieren nach einer systemischen Exposition beobachtet, die um das mindestens 3- bis 10-Fache höher war als die Exposition, die beim Menschen in der empfohlenen therapeutischen Dosis von 10 mg/Tag erzielt wurde.

Bei Ratten, die Adefovirdipivoxil peroral in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag erhielten (eine systemische Exposition, die ca. 19-mal höher ist als beim Menschen nach therapeutischen Dosen) zeigte sich keine Wirkung auf die Fertilität der weiblichen oder männlichen Tiere oder auf die Fortpflanzungsleistung.

Reproduktionsstudien, die mit peroralem Adefovirdipivoxil durchgeführt wurden, zeigten keine Embryotoxizität oder Teratogenität bei Ratten in Dosen bis zu 35 mg/kg/Tag oder bei Kaninchen in Dosen von 20 mg/kg/Tag (die systemische Exposition beträgt das ca. 23- bzw. 40-Fache der Exposition nach therapeutischen Dosen beim Menschen).

Wenn Adefovir trächtigen Ratten intravenös in Dosen verabreicht wurde, die mit einer beachtlichen Toxizität für das Muttertier verbunden sind (20 mg/kg/Tag – eine systemische Exposition von etwa dem 38-Fachen der Exposition des Menschen nach einer therapeutischen Dosis) wurden Embryotoxizität und ein Anstieg der Inzidenz fötaler Missbildungen (Anasarka, eingefallene Augenwölbung, Nabelhernie und abgeknickter Schwanz) beobachtet. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung nach der intravenösen Verabreichung von 2,5 mg/kg/Tag (eine systemische Exposition von ungefähr dem 12-Fachen des Menschen nach einer therapeutischen Dosis) beobachtet.

Adefovirdipivoxil war im In-vitro-Mauslymphomzellassay (mit oder ohne metabolische Aktivierung) mutagen, zeigte aber im In-vivo-Mikronukleusassay an der Maus in Dosen bis zu 2’000 mg/kg keine klastogene Wirkung.

Adefovir zeigte im mikrobiologischen Mutagenitätsassay, an dem Salmonella typhimurium (Ames) und Escherichia coli in Gegenwart und Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung beteiligt waren, keine mutagene Wirkung. Adefovir induzierte Chromosomenaberrationen in einem In-vitro-Assay an Lymphozyten aus peripherem menschlichen Blut ohne metabolische Aktivierung.

In Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen mit Adefovirdipivoxil wurde an Mäusen unter 10 mg/kg/Tag oder an Ratten unter 5 mg/kg/Tag (systemische Exposition ca. das 10- bzw. 4-Fache der mit einer therapeutischen Dosis beim Menschen erreichten Exposition) keine behandlungsbedingte Zunahme der Tumorinzidenz festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Trocknungsmittel. Die Flasche fest verschlossen halten.

Zulassungsnummer

56309 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

März 2012.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.