Zyprexa Trockensub 10 Mg Fl

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: olanzapinum.

Hilfsstoffe: lactosum monohydricum, acidum tartaricum (E 334).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Glasflasche enthält: praeparatio cryodesiccata zu 10 mg Olanzapin.

Dies ergibt, wenn wie empfohlen mit 2,1 ml Wasser für Injektionszwecke zubereitet, eine Lösung zu 5 mg Olanzapin/ml (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist angezeigt zur schnellen Beherrschung von Agitation und gestörtem Verhalten bei Patienten mit Schizophrenie oder manischen Episoden, wenn eine orale Therapie nicht geeignet ist. Sobald als möglich sollte die Behandlung mit der oralen Anwendung von Olanzapin begonnen werden. In den bisher vorliegenden klinischen Studien wurde nach 24 Stunden (maximal 72 h) von intramuskulärer auf orale Behandlung umgestellt.

Dosierung/Anwendung

Zur intramuskulären Anwendung. Die Lösung darf nicht intravenös oder subkutan injiziert werden. Die maximale Tagesdosis von Olanzapin (einschliesslich orales Olanzapin) beträgt 20 mg. Die empfohlene Dosis für eine Olanzapin Injektion beträgt 5–10 mg als Einzeldosis intramuskulär injiziert, entsprechend dem individuellen klinischen Zustand. Eine zweite Injektion von 5–10 mg kann, abhängig vom individuellen klinischen Zustand, frühestens 2 Stunden nach der ersten Injektion gegeben werden, wobei die bereits entweder als Erhaltungstherapie oder als Akutbehandlung verabreichten Arzneimittel zu berücksichtigen sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine dritte Injektion von 5–10 mg kann frühestens 4 Stunden nach der zweiten Injektion verabreicht werden. Zyprexa Pulver zur Injektion sollte entsprechend der Empfehlung in «Hinweise für die Handhabung», zubereitet werden. Innerhalb von jeweils 24 Stunden dürfen nicht mehr als drei Injektionen gegeben werden und die maximale Olanzapin-Tagesdosis von 20 mg (oral und/oder intramuskulär) darf nicht überschritten werden.

Weitere Information zur Fortsetzung der Behandlung mit oralem Olanzapin (5 bis 20 mg täglich) siehe Fachinformation zu Zyprexa Filmtabletten oder Zyprexa Velotab, Schmelztabletten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche: Siehe «Kontraindikationen».

Ältere Patienten: Bei gesunden älteren Personen (65 Jahre und älter) war die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Olanzapin per os verlängert. Bei einer Dosis von 5–20 mg per os zeigte Zyprexa bei jungen und älteren Personen ein vergleichbares Sicherheitsprofil. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist im Allgemeinen zu empfehlen.

Bei älteren Patienten (>60 Jahre) wird eine Anfangsdosis von 2,5–5 mg empfohlen. Abhängig vom klinischen Zustand des Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») kann 2 Stunden nach der ersten Injektion eine zweite Injektion, 2,5–5 mg, gegeben werden. Innerhalb von jeweils 24 Stunden dürfen nicht mehr als drei Injektionen gegeben werden und die maximale Olanzapin-Tagesdosis von 20 mg (oral und/oder intramuskulär) darf nicht überschritten werden.

Für die Anwendung von Zyprexa i.m. an Patienten über 60 Jahren liegen nur sehr wenig Daten vor.

Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Olanzapin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion weitgehend unverändert. Bei eingeschränkter Leberfunktion kann die Halbwertszeit leicht verlängert sein. Eine Dosisreduktion wird bei diesen Patienten empfohlen.

Zu den weiteren Faktoren von denen im Einzelnen bekannt ist, dass sie den Metabolismus von Olanzapin beeinflussen, gehören Rauchen (längere Halbwertszeit bei Nichtrauchern) und das Geschlecht (längere Halbwertszeit bei Frauen).

Wenn mehr als ein Faktor vorliegt, der den Metabolismus verlangsamen kann, sollte überlegt werden, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen. Eine Dosiserhöhung sollte, falls erforderlich, bei diesen Patienten in kleineren Schritten vorgenommen werden.

Kontraindikationen

Zyprexa darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe nicht angewendet werden.

Zyprexa darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekanntem Risiko eines Engwinkelglaukoms.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

Antikoagulation und andere gültige Kontraindikationen für eine intramuskuläre Injektion.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit von IM Olanzapin wurde bei Patienten mit Agitation und gestörtem Verhalten aufgrund von anderen Erkrankungen als einer Schizophrenie oder manischen Episoden nicht nachgewiesen.

Instabile internistische Zustände

IM Olanzapin darf bei Patienten mit instabilen Zuständen, wie akutem Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, schwerer Hypotonie und/oder Bradykardie, Sick Sinus Syndrom oder im Anschluss an eine Herzoperation nicht gegeben werden. Wenn die Vorgeschichte des Patienten in Bezug auf diese instabilen Zustände nicht herausgefunden werden kann, müssen Nutzen und Risiken von IM Olanzapin im Vergleich zu alternativen Behandlungen erwogen werden.

Gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen und anderen Arzneimitteln

Die Wirksamkeit und Sicherheit von IM Olanzapin wurde bei Patienten mit Alkohol- und Arzneimittelvergiftung bisher nicht untersucht und Zyprexa darf daher in dieser Situation nicht angewendet werden (siehe auch «Interaktionen»).

Die gleichzeitige intramuskuläre Injektion von Olanzapin und parenterale Verabreichung von Benzodiazepinen wird, wegen der Möglichkeit einer übermässigen Sedierung und einer kardiorespiratorischen Depression, nicht empfohlen (siehe auch «Interaktionen»). Weiter sind Inkompatibilitäten bekannt (siehe «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten»).

Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die einen ähnlichen Einfluss auf die Hämodynamik haben wie intramuskuläres Olanzapin, inklusive andere Antipsychotika (oral oder intramuskulär) und Benzodiazepine (siehe auch «Interaktionen»).

Hypotonie

Schwere symptomatische orthostatische Hypotension, Sinusbradykardie und -arrhythmie mit Synkope und in Einzelfällen mit reversiblem Sinusstillstand wurden in den klinischen Studien beobachtet.

Es ist äusserst wichtig, dass Patienten, welche Olanzapin intramuskulär erhalten, insbesondere während der ersten 2 bis 4 Stunden nach der Injektion engmaschig auf eine Hypotonie einschliesslich einer orthostatischen Hypotonie, Bradyarrhythmie und/oder Hypoventilation überwacht werden; wenn klinisch indiziert, sollte eine genaue Beobachtung auch nach diesem Zeitraum fortgesetzt werden. Blutdruck, Puls, Atemfrequenz und Bewusstseinsgrad müssen regelmässig kontrolliert werden und wenn notwendig muss eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.

Wenn Patienten nach der Injektion schwindelig oder benommen sind, müssen sie solange liegen bleiben, bis durch Untersuchungen eine Hypotonie, einschliesslich einer orthostatischen Hypotonie, eine Bradyarrhythmie und/oder eine Hypoventilation ausgeschlossen wurden.

Das zeitliche Zusammentreffen einer i.m. Behandlung mit Olanzapin und einer Hypotonie, Bradykardie, respiratorischen Depression und Tod sind sehr selten (<0,01%) mitgeteilt worden; ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Ereignisse und der Behandlung mit i.m. Olanzapin ist nicht nachgewiesen worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die weiter unten aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beruhen auf Daten für orale Olanzapin, können aber auch für Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung gelten.

Psychose/Verhaltensstörungen bei Patienten mit Demenz

Olanzapin ist für die Behandlung von Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit einer Demenz nicht zugelassen und die Anwendung in dieser speziellen Patientengruppe wird nicht empfohlen, da die Mortalität und das Risiko eines zerebrovaskulären Zwischenfalls erhöht ist. In Placebo-kontrollierten Studien (über 6–12 Wochen) bei älteren Patienten (Durchschnittsalter 78 Jahre) mit Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Rahmen einer Demenz kam es bei mit Olanzapin behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten zu einer Zunahme der Häufigkeit von Todesfällen um das 2-Fache (3,5% bzw. 1,5%). Die höhere Inzidenz von Todesfällen war nicht von der Olanzapin-Dosis (durchschnittliche tägliche Dosis 4,4 mg) oder der Dauer der Behandlung abhängig. Risikofaktoren für eine höhere Sterblichkeit in dieser Patientengruppe können Alter >65 Jahre, Dysphagie, Sedierung, Mangelernährung und Dehydrierung, Erkrankungen der Lunge (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration) oder die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen sein. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war unabhängig von diesen Risikofaktoren die Inzidenz für Todesfälle höher als bei mit Placebo behandelten Patienten.

In denselben klinischen Prüfungen wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken), einschliesslich solcher mit tödlichem Verlauf häufiger unter Olanzapin berichtet. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten traten zerebrovaskuläre Ereignisse 3-mal häufiger auf als bei mit Placebo behandelten Patienten (1,3% bzw. 0,4%). Bei allen mit Olanzapin oder Placebo behandelten Patienten, bei denen es zu einem zerebrovaskulären Ereignis kam, bestanden bereits vor der Behandlung Risikofaktoren. Als Risiko­faktoren für ein zerebrovaskuläres Ereignis im Zusammenhang mit einer Olanzapin-Behandlung wurden ein Alter >75 Jahre und eine Demenz vaskulärer oder gemischter Ursache identifiziert. Eine klinische Wirksamkeit von Olanzapin wurde in diesen Studien nicht belegt.

Psychose bei Patienten mit Pakinsonscher Erkrankung

Die Anwendung von Olanzapin wird zur Behandlung von durch Arzneimittel mit dopaminerger Wirkung ausgelösten Psychosen bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung nicht empfohlen. In klinischen Prüfungen wurden unter Olanzapin sehr häufig und häufiger als unter Placebo eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet. Olanzapin war bei der Behandlung der psychotischen Symptome nicht wirksamer als Placebo. In diesen Prüfungen war vorausgesetzt, dass der Zustand der Patienten zu Beginn mit der niedrigsten wirksamen Dosis eines Mittels gegen den Parkinson (Arzneimittel mit dopaminerger Wirkung) stabil ist und die Patienten während der gesamten Studie mit der gleichen Dosis des gleichen Mittels gegen den Parkinson behandelt werden. Die Olanzapin-Behandlung wurde mit 2,5 mg/Tag begonnen und entsprechend der Beurteilung des Prüfarztes auf höchstens 15 mg/Tag titriert.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS): Seltene Fälle eines MNS wurden bei Patienten, die Zyprexa erhielten, berichtet.

MNS ist ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, der mit der Einnahme von Neuroleptika zusammenhängt. Klinische Manifestationen eines MNS sind eine Erhöhung der Körpertemperatur (Hyperthermie), Muskelrigidität, veränderter mentaler Status und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Symptome können eine Erhöhung der Creatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. In einem solchen Fall oder bei unerklärlichem hohem Fieber ohne zusätzliche klinische Manifestationen von MNS müssen alle Neuroleptika einschliesslich Olanzapin abgesetzt werden.

Hyperglykämie/Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes mellitus sowie bei Patienten mit leicht erhöhten Blutglukosewerten (nüchtern 100–126 mg/dl, nicht nüchtern 140–200 mg/dl) sollte die Verschreibung von Olanzapin unter sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen.

Hyperglykämien, manchmal ausgeprägt und gelegentlich von einer Ketoazidose oder einem hyperosmolaren Koma begleitet, jedoch selten mit tödlichem Ausgang, sind bei Patienten während der Behandlung mit atypischen Neuroleptika einschliesslich Zyprexa aufgetreten. Epidemiologische Studien haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämie-induzierten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung mit atypischen Neuroleptika ­aufgezeigt. Präzise Risikoschätzungen für mit einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels zusammenhängende unerwünschte Ereignisse bei Patienten, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden, sind nicht verfügbar.

Es wird empfohlen, die Blutzuckerspiegel bei allen Patienten, die mit atypischen Antipsychotika (einschliesslich Olanzapin) behandelt werden, regelmässig zu kontrollieren, vor allem bei Patienten mit Diabetes, Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes (z.B. Adipositas, Diabetes in der Familienanamnese), sowie bei allen Patienten, bei denen es zu Symptomen einer Hyperglykämie (z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie, Schwäche) oder einer deutlichen Gewichtszunahme kommt. Das Gewicht sollte regelmässig kontrolliert werden.

In manchen Fällen klingt die Hyperglykämie nach dem Absetzen des Neuroleptikums ab. Es gibt jedoch auch Fälle, in denen eine Hyperglykämie anhalten kann und behandelt werden muss.

Hyperlipidämie

Unerwünschte Erhöhungen von Triglyzeriden, total Cholesterin und LDL Cholesterin wurden bei mit Olanzapin behandelten Patienten beobachtet. Veränderungen der Blutfettwerte sollten nach klinischen Gesichtspunkten überwacht werden.

In bis zu 12-wöchigen Studien mit Erwachsenen waren die durchschnittlichen Anstiege der nüchtern gemessenen Gesamtcholesterinspiegel, der LDL Cholesterinwerte und der Triglyceridwerte bei mit Olanzapin behandelten Patienten grösser als bei Patienten, die Placebo erhalten hatten.

Die durchschnittlichen Anstiege der nüchtern gemessenen Werte (Gesamtcholesterin, LDL Cholesterin und Triglyceride) waren grösser bei Patienten, die zu Studienbeginn keine Anzeichen für eine Fettstoffwechselstörung hatten.

Anticholinerge Wirkung

Die klinische Erfahrung mit Olanzapin bei Patienten mit Begleiterkrankungen ist begrenzt. Da Zyprexa in vitro eine anticholinerge Wirkung hatte, sollte es Patienten mit symptomatischer Prostatavergrösserung oder paralytischem Ileus nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Leberfunktion

Vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Leberaminotransferasen ALT (GPT) und AST (GOT), wurden, besonders zu Beginn der Behandlung, häufig beobachtet. Bei Patienten mit erhöhten ALT- und/oder AST-Werten, bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionseinschränkung, bei Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen, die mit einer eingeschränkten Leberfunktionsreserve einhergehen und Patienten, die mit möglicherweise hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, ist daher Vorsicht geboten.

Periodische Messung von Aminotransferasen wird bei solchen Patienten empfohlen.

Bei wiederholter Messung relevant erhöhter Aminotransferasewerte ist die Behandlung abzubrechen.

In Fällen, in denen eine Hepatitis diagnostiziert wurde, muss die Olanzapin-Therapie beendet werden.

Neutropenie

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angebracht bei Patienten mit niedrigen Leukozyten- und/oder Neutrophilenwerten jeglicher Ursache, bei Patienten, die Arzneimittel erhalten von denen bekannt ist, dass sie eine Neutropenie verursachen können, bei Patienten mit arzneimit­telbedingter Knochenmarksdepression/-toxizität in der Anamnese, bei Patienten mit Knochenmarksdepression bedingt durch eine Begleiterkrankung, Strahlentherapie oder Chemotherapie und bei Patienten mit hypereosinophilen Zuständen oder einer myeloproliferativen Erkrankung (siehe «Präklinische Daten»).

In seltenen Fällen, in welchen Patienten bei der Behandlung mit Clozapin Neutropenie entwickelt hatten, wurde beim Wechsel von Clozapin- zu Olanzapin- (oraler) Behandlung eine verlängerte Erholungszeit von der Neutropenie beobachtet. Ausserdem sind nach Markteinführung (bei oraler Behandlung) sehr seltene Fälle von Wiederauftreten einer Agranulozytose bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Clozapin-induzierter Agranulozytose berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wenn Olanzapin und Valproat gleichzeitig angewendet wurden, wurde häufig über Neutropenie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es liegen nur wenige Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit Lithium und Valproat vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine pharmakokinetische Studie zur Kombination von Olanzapin und Carbamazepin wurde durchgeführt.

Absetzen der Behandlung

Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden selten (>0,01% und <0.1%) akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet. Wird die Olanzapin-Behandlung beendet, sollte eine schrittweise Dosisreduktion erwogen werden.

QT Intervall

Olanzapin weist ein geringes Potenzial für QTc-Verlängerungen und damit verbundene kardiale Ereignisse auf. In klinischen Studien mit Zyprexa Pulver für Injektionslösung war Olanzapin nicht mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT- oder QTc-Intervalls verbunden und in klinischen Studien mit oraler Verabreichung traten klinisch relevante QTc-Verlängerungen bei mit Olanzapin behandelten Patienten gelegentlich auf (0,1% bis 1%), ohne dass signifikante Unterschiede im Vergleich zu Placebo bestanden.

Wie im Fall anderer Antipsychotika ist jedoch Vorsicht geboten, wenn Olanzapin zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntlich das QTc-Intervall verlängern, insbesondere bei älteren Menschen, bei Patienten mit einem angeborenen langen QT-Syndrom, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Hypokaliämie oder Hypomagnesämie.

Allgemeine Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Da Olanzapin hauptsächlich auf das Zentralnervensystem wirkt, ist bei gleichzeitiger Einnahme von anderen zentralnervös wirksamen Arzneimitteln und Alkohol Vorsicht angebracht. Da Olanzapin in vitro einen Dopamin-Antagonismus zeigt, kann Olanzapin die Wirkung von direkten oder indirekten Dopamin-Agonisten antagonisieren (siehe «Interaktionen»).

Krampfanfälle

Olanzapin sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen oder bei welchen die Schwelle für Krampfanfälle herabgesetzt sein kann, vorsichtig angewendet werden. Gelegentlich wurde über Krampfanfälle berichtet.

Spätdyskinesien

In kontrollierten klinischen Prüfungen war die orale Anwendung von Zyprexa mit einer relativ geringen Häufigkeit behandlungsbedingter Dyskinesien verbunden.

Das Risiko einer Spätdyskinesie nimmt jedoch während einer Langzeitbehandlung zu.

Wie mit anderen Antipsychotika, Patienten müssen regelmässig auf Dyskinesien und anderen Bewegungsstörungen untersucht werden.

Wenn Anzeichen einer Spätdyskinesie bei einem mit Zyprexa behandelten Patienten auftreten, sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden. Diese Symptome können sich zeitweilig verschlechtern oder auch erst nach Beendigung der Behandlung auftreten.

Orthostatische Hypotonie

Gelegentlich wurde in klinischen Prüfungen mit oralem Olanzapin bei älteren Patienten orthostatische Hypotonie beobachtet. Wie für andere Neuroleptika wird empfohlen, bei Patienten über 65 Jahre den Blutdruck in regelmässigen Abständen zu messen.

Thromboembolien

Sehr selten (<0,01%) wurde ein zeitlicher Zusammenhang zwischen einer Olanzapin Behandlung und venösen Thromboembolien (VTE) berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten von VTE und einer Olanzapin Behandlung wurde nicht nachgewiesen. Da jedoch Patienten mit Schizophrenie häufig Risikofaktoren für venöse Thromboembolien entwickeln, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE, wie z.B. Immobilisation festgestellt und entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Plötzlicher Herztod

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie zeigte sich bei Patienten unter atypischen Antipsychotika (einschliesslich Olanzapin) oder typischen Antipsychotika ein vergleichbarer dosisabhängiger Anstieg eines mutmasslichen plötzlichen Herztodes im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika behandelten Patienten (das Risiko war im Vergleich zu den unbehandelten Patienten annähernd zweifach erhöht). Seit Markteinführung wurde plötzlicher Herztod unter Olanzapin sehr selten berichtet.

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)

DRESS wurde unter Olanzapin-Exposition beobachtet. DRESS besteht aus einer Kombination von drei oder mehr der folgenden Symptome: Hautreaktion (wie Ausschlag oder exfoliative Dermatitis), Eosinophilie, Fieber, Lymphadenopathie und ein oder mehrere systemische Komplikationen wie Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis und Perikarditis. Bei Verdacht auf DRESS ist Zyprexa abzusetzen.

Interaktionen

IM Olanzapin wurde bei Patienten mit Alkohol- oder Arzneimittelvergiftung nicht untersucht.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die eine Hypotonie, Bradykardie, Atemdepression oder Depression des Zentralnervensystems induzieren können oder Alkohol eingenommen haben.

Der Einfluss von Phenytoin und Phenobarbital auf den Metabolismus von Olanzapin wurde nicht untersucht.

Mögliche Interaktion nach intramuskulärer Injektion: In einer Studie mit einer einzelnen intramuskulären Dosis von 5 mg Olanzapin, die 1 Stunde vor 2 mg Lorazepam (metabolisiert durch Glukoronidierung) gegeben wurde, war die Pharmakokinetik beider Substanzen unverändert. Die Kombination verstärkte jedoch die mit beiden Arzneimitteln allein beobachtete Schläfrigkeit. Die gleichzeitige Injektion von Olanzapin und einem parenteralen Benzodiazepin ist nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Eine therapiebegleitende Kontrolle von Divalproex (Valproat) Plasmaspiegeln hat nicht gezeigt, dass die Divalproex-Dosis angepasst werden muss, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit oralem Olanzapin begonnen wird.

Die weiter unten aufgeführten Interaktionen beruhen auf Daten für orale Olanzapin, können aber auch für Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung gelten.

Mögliche Wechselwirkungen, die Olanzapin beeinflussen

Da Olanzapin durch CYP 1A2 metabolisiert wird, beeinflussen Substanzen, die spezifisch dieses Isoenzym induzieren oder hemmen, möglicherweise die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Induktion von CYP 1A2: Der Metabolismus von Olanzapin kann durch Rauchen (die Clearance ist bei Nichtrauchern um 33% niedriger und die terminale Eliminationshalbwertszeit um 21% im Vergleich zu Rauchern verlängert) und Carbamazepin (die Clearance ist bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin um 44% erhöht und die termi­nale Eliminationshalbwertszeit um 20% verkürzt) induziert werden. Die Kombinationstherapie mit Carbamazepin ist mit einer signifikanten Induktion des Metabolismus von oralem Olanzapin verbunden. Bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin wurde eine Verminderung der Exposition um ca. 50% beobachtet. Es wird eine klinische Überwachung empfohlen. Falls erforderlich, kann eine Erhöhung der Olanzapin-Dosis erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hemmung von CYP1A2: Für Fluvoxamin, einen spezifischen CYP1A2 Hemmstoff, wurde eine signifikante Hemmung des Olanzapin Metabolismus gezeigt. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin Cmax nach Fluvoxamin betrug bei weiblichen Nichtrauchern 54% und bei männlichen Rauchern 77%. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin AUC betrug 52% bzw. 108%. Bei Patienten, die Fluvoxamin oder einen anderen CYP1A2 Hemmer wie Ciprofloxacin anwenden, muss eine niedri­gere Anfangsdosis von Olanzapin in Betracht gezogen werden. Eine Reduzierung der Olanzapin-Dosis muss in Betracht gezogen werden, wenn eine Behandlung mit einem CYP1A2 Hemmer begonnen wird.

Verminderte Bioverfügbarkeit: Fluoxetin (ein CYP2D6 Hemmstoff), Einzeldosen von Antazida (Aluminium, Magnesium) oder Cimetidin haben keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Möglicher Einfluss von Olanzapin auf andere Arzneimittel

Olanzapin kann die Wirkung von direkten und indirekten Dopamin-Agonisten abschwächen.

Die wichtigsten CYP450 Isoenzyme (z.B. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) werden durch Olanzapin in vitro nicht gehemmt. Deshalb ist hier keine besondere Wechselwirkung zu erwarten, was auch durch in vivo Studien belegt wurde, in denen keine Hemmung des Metabolismus der folgenden Wirkstoffe gefunden wurde: trizyklische Antidepressiva, (im Allgemeinen typisch für den CYP2D6 Weg), Warfarin (CYP2C9), Theophyllin (CYP1A2) oder Diazepam (CYP3A4 und 2C19).

Olanzapin zeigte keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Lithium oder Biperiden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt. Es liegen keine ausreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu unterrichten, wenn sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Olanzapin planen. Da die Erfahrung bei Menschen begrenzt ist, darf Olanzapin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist.

Sehr selten gab es Spontanberichte über Zittern, Hypertonie, Lethargie und Schläfrigkeit bei Kindern deren Mütter während des 3. Trimenon der Schwangerschaft Olanzapin angewendet hatten.

Wehen und Geburt

Bei Ratten wurde der Geburtsvorgang durch Olanzapin nicht beeinflusst. Der Einfluss von Olanzapin auf Wehen und Geburtsvorgang beim Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

In einer Studie mit stillenden Frauen wurde Olanzapin in der Muttermilch ausgeschieden. Die durchschnittliche vom Säugling aufgenommene Menge (mg/kg) wurde im Steady State mit ca. 1,8% der mütterlichen Olanzapin Dosis bestimmt. Den Patientinnen sollte geraten werden, ihr Kind nicht zu stillen, wenn sie Olanzapin einnehmen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Olanzapin Somnolenz und Schwindel verursachen kann, sollte der Patient vor dem Bedienen von Maschinen und dem Führen von Fahrzeugen gewarnt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Liste basiert auf den unerwünschten Wirkungen und Laboruntersuchungen während der klinischen Prüfungen mit Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig (1–10%): Bradykardie mit oder ohne Hypotonie oder Synkope.

Gelegentlich (0,1–1%): Sinus Pause.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig (1–10%): Orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Respiratorische Funktionstörungen

Gelegentlich (0,1–1%): Hypoventilation.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig (1–10%): Unbehagen an der Injektionsstelle.

Die weiter unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden nach der oralen Anwendung von Olanzapin beobachtet, können aber auch nach der Gabe von Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung auftreten.

Die am häufigsten (≥1% der Patienten) berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Olanzapin in klinischen Prüfungen waren Schläfrigkeit, Gewichtszunahme, Eosinophilie, erhöhte Prolaktin-, Cholesterin-, Glukose- und Triglyceridspiegel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Glukosurie, Zunahme des Appetits, Schwindel, Akathisie, Parkinsonismus, Leukopenie, Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, anticholinerge Effekte, vorübergehende asymptomatische Erhöhungen von Leberaminotransferasen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Ausschlag, Asthenie, Müdigkeit, Pyrexie, Arthralgie, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, hohe Gamma-Glutamyltransferase Werte, hohe Harnsäure Werte, hohe Kreatin-Phosphokinase Werte und Ödeme.

Die folgende Liste führt Nebenwirkungen und Ergebnisse klinisch-chemischer Untersuchungen auf, beruhend auf Spontanberichten und klinischen Prüfungen.

Störungen des Blut und Lymphsystems

Häufig (1-10%): Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie.

Selten (0,01-0,1%): Thrombozytopenie (siehe Anmerkung 7 weiter unten).

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich (0,1-1%): Allergische Reaktion (z.B. anaphylaktoide Reaktion, Angioödem, Juckreiz oder Nesselsucht).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig (>10%): Gewichtszunahme (siehe Anmerkung 1 weiter unten).

Häufig (1-10%): Zunahme des Appetits, erhöhte Glukosespiegel (siehe Anmerkung 2 weiter unten). Erhöhte Triglyceridspiegel (siehe Anmerkungen 3 und 4 weiter unten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hyperlipidämie»). Erhöhte Cholesterinspiegel (siehe Anmerkungen 3 und 5 weiter unten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hyperlipidämie»). Glukosurie.

Gelegentlich (0,1-1%): Auftreten oder Verschlechterung eines Diabetes, gelegentlich assoziiert mit Ketoacidose oder Koma, einschliesslich einiger fataler Fälle (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten (0,01-0,1%): Hypothermie.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig (>10%): Schläfrigkeit (17.6%). Bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung wurden eine Verschlechterung der Parkinson Symptome und Halluzinationen häufiger berichtet.

Häufig (1-10%): Schwindelgefühl, Akathisie, Parkinsonismus, Dyskinesie (siehe Anmerkung 6 weiter unten).

Gelegentlich (0,1-1%): Krampfanfälle, wobei in den meisten dieser Fälle wenn Krampfanfälle in der Anamnese oder Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet wurden. Dystonie (einschliesslich Blickkrämpfen), tardive Dyskinesie, Amnesie.

Selten (0,01-0,1%): malignes neuroleptisches Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Absetzsymptome: akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen wurden berichtet, wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde. Wird die Behandlung mit Olanzapin beendet, sollte eine schrittweise Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich (0,1-1%): Nasenbluten.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich (0,1-1%): Bradykardie, QTc-Verlängerung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten (0,01-0,1%): ventrikuläre Tachykardie/Fibrillation, plötzlicher Tod (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig (>10%): Orthostatische Hypotonie (20.7%).

Selten (0,01-0,1%): Thromboembolie (einschliesslich Lungenembolie und tiefe Venenthrombose) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig (1-10%): Leichte, vorübergehende anticholinerge Effekte einschliesslich Verstopfung und Mundtrockenheit.

Gelegentlich (0,1-1%): Blähungen.

Selten (0,01-0,1%): Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig (1-10%): Vorübergehende Erhöhungen von Leberaminotransferasen (ALT, AST), besonders zu Beginn der Behandlung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten (0.01-0.1%): Hepatitis (einschliesslich einer hepatozellulären oder cholestatischen Leberschädigung oder einer Mischform).

Sehr selten (<0,01%): Gelbsucht.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig (1-10%): Arthralgie.

Selten (0.01-0.1%): Rhabdomyolyse.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig (1-10%): Ausschlag.

Gelegentlich (0,1-1%): Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen, Alopezie.

Sehr selten (<0.01%): Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Gelegentlich (0,1-1%): Harninkontinenz, Harnverhalt, Schwierigkeiten beim Wasserlassen.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Selten (0.01-0.1%): Priapismus.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig (1-10%): Asthenie, Ödeme, Müdigkeit, Pyrexie.

Untersuchungen

Sehr häufig (>10%): Erhöhte Plasmaprolaktinspiegel (30.3%) (siehe Anmerkung 8 weiter unten).

Häufig (1-10%): Erhöhung der alkalischen Phosphatase, hohe Kreatin-Phosphokinase Werte, hohe Gamma-Glutamyltransferase Werte (GGT) (U/l), hohe Harnsäure Werte (µmol/l).

Gelegentlich (0,1-1%): Erhöhung des Gesamtbilirubins.

1 In allen Kategorien der zu Studienbeginn ermittelten Body-Mass-Index-Gruppen (BMI-Gruppen) wurde eine klinisch signifikante Gewichtszunahme beobachtet.

Gewichtszunahme bei kurzfristiger Behandlung (mittlere Dauer 47 Tage)

Sehr häufig: Bei 22,2% der Patienten wurde eine Gewichtszunahme ≥7% beobachtet.

Häufig: Bei 4,2% der Patienten wurde eine Gewichtszunahme ≥15% beobachtet.

Gelegentlich: Bei 0,8% der Patienten wurde eine Gewichtszunahme ≥25% beobachtet.

Gewichtszunahme bei langfristiger Behandlung (mindestens 48 Wochen)

Sehr häufig: 64,4% der Patienten mit Gewichtszunahme von mehr als 7%; 31,7% der Patienten mit Gewichtszunahme von mehr als 15%; 12,3% der Patienten mit Gewichtszunahme von mehr als 25%.

2 Beobachteter Anstieg der nüchtern gemessenen Werte von normal (<5,56 mmol/l) auf hoch (≥7 mmol/l). Veränderungen der nüchtern gemessenen Glukosewerte von leicht erhöht (≥5,56 mmol/l bis <7 mmol/l) auf hoch (≥7 mmol/l) wurden sehr häufig beobachtet.

3 Durchschnittliche Anstiege der nüchtern gemessenen Fettstoffwechselparameter (Gesamtcholesterin, LDL Cholesterin und Triglyceride) waren grösser bei Patienten, die zu Studienbeginn keine Anzeichen einer Fettstoffwechselstörung hatten.

4 Beobachteter Anstieg der nüchtern gemessenen Werte von normal (<1,69 mmol/l) auf hoch (≥2,26 mmol/l). Veränderungen der nüchtern gemessenen Triglyceridwerte von leicht erhöht (≥1,69 mmol/l bis <2,26 mmol/l) auf hoch (≥2,26 mmol/l) wurden sehr häufig beobachtet.

5 Beobachteter Anstieg der nüchtern gemessenen Werte von normal (<5,17 mmol/l) auf hoch (≥6,2 mmol/l). Veränderungen der nüchtern gemessenen Gesamtcholesterinspiegel von leicht erhöht (≥5,17 mmol/l bis <6,2 mmol/l) auf hoch (≥6,2 mmol/l) wurden sehr häufig beobachtet.

6 In klinischen Studien war die Häufigkeit von Parkinsonismus und Dystonie bei mit Olanzapin behandelten Patienten nicht signifikant unterschiedlich im Vergleich zu Placebo. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war die Häufigkeit von Parkinsonismus, Akathisie und Dystonie geringer als bei denen, die titrierte Dosen Haloperidol erhielten. Da keine genauen Informationen über individuelle akute oder späte extrapyramidale Bewegungsstörungen in der Anamnese vorliegen, kann zur Zeit nicht geschlossen werden, dass Olanzapin weniger Spätdyskinesien oder spät auftretende extrapyramidale Bewegungsstörungen verursacht.

7 Nach der Markteinführung wurden sehr seltene Fälle von Wiederauftreten von Agranulozytose in Patienten mit einer Vorgeschichte von Clozapin-induzierter Agranulozytose während der Behandlung mit Olanzapin berichtet.

8 In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen traten bei mehr als 30% der mit Olanzapin behandelten Patienten erhöhte Prolaktin-Konzentrationen auf; in der Regel waren dies bei der Mehrzahl der Patienten leichte Erhöhungen. Möglicherweise damit zusammenhängende, die Brust oder die Menstruation betreffende klinische Befunde (z.B. Amenorrhö, Gynäkomastie, Galaktorrhö und Brustvergrösserung) traten gelegentlich auf. Möglicherweise im Zusammenhang stehende, die Sexualfunktion betreffende unerwünschte Ereignisse (z.B. erektile Dysfunktion und verminderte Libido) wurden häufig beobachtet.

Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen)

Der Anteil der Patienten mit unerwünschten, klinisch signifikanten Veränderungen folgender Parameter nahm mit der Zeit zu: Gewichtszunahme, Glukose, Gesamt/LDL/HDL-Cholesterin oder Triglyceride. Bei erwachsenen Patienten, die 9–12 Monate lang behandelt wurden, nahm nach 4–6 Monaten das Ausmass der Zunahme der mittleren Blutglukose-Werte ab.

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientenpopulationen

In klinischen Prüfungen bei älteren Patienten mit Demenz war die Behandlung mit Olanzapin im Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz an Todesfällen und zerebrovaskulären Ereignissen und kognitiven Einschränkungen verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr häufige (>10%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Olanzapin in dieser Patientengruppe waren abnormer Gang und Stürze, Pneumonie und Harninkontinenz wurden häufig (1–10%) beobachtet.

In einer klinischen Prüfung bei Patienten mit bipolarer Manie betrug bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Valproat und Olanzapin die Häufigkeit einer Neutropenie 4,1%. Bei gleichzeitiger Gabe von Olanzapin und Lithium oder Valproat kam es, im Vergleich zu Lithium oder Valproat allein, häufiger (>10%) zu Zittern, Mundtrockenheit, grösserem Appetit und Gewichtszunahme. Gelegentlich wurden Sprachstörungen berichtet. Während einer Behandlung mit Olanzapin in Kombination mit Lithium oder Divalproex kam es bei 17,4% der Patienten während der Akutbehandlung (bis zu 6 Wochen) zu einer Zunahme des Körpergewichts von ≥7% gegenüber dem Ausgangswert. Die maximale relative Gewichtszunahme in dieser Patientengruppe war 19,6%. Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin (bis zu 12 Monate) zur Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen war bei 39,9% der Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts von ≥7% gegenüber dem Ausgangswert verbunden. Die maximale relative Gewichtszunahme für Patienten unter Langzeit-Olanzapin-Behandlung war 56,3%.

In Postmarketing-Berichten sind bei intramuskulärer Anwendung von Zyprexa zusammen mit Benzodiazepinen oder bei Überschreitung der empfohlenen Tagesdosen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen») unerwünschte Ereignisse einschliesslich Hypoventilation, Hypotonie oder Bradykardie und äusserst selten Todesfälle aufgetreten, allerdings konnte in diesen Fällen kein ursächlicher Zusammenhang mit i.m. Olanzapin nachgewiesen werden.

Überdosierung

Symptome

Zu den üblichen Symptomen einer Überdosierung (Häufigkeit >10%) gehören Tachykardie, Agitation/Aggressivität, Dysarthrie, verschiedene extrapyramidale Symptome und Bewusstseinsverminderungen, die von Sedierung bis hin zum Koma reichen.

Andere medizinisch relevante Folgeerscheinungen einer Überdosierung sind Delirium, Krampfanfälle, Koma, mögliches malignes neuroleptisches Syndrom, Atemdepression, Aspiration, Hypertonie oder Hypotonie, Herzarrhythmien (<2% der Fälle von Überdosierung) und Herz- und Atemstillstand. Ein letaler Ausgang wurde bei einer akuten Überdosis von 450 mg, ein Überleben jedoch auch nach einer akuten Überdosis von 2000 mg berichtet.

Behandlung bei Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Olanzapin. Entsprechend dem klinischen Bild sollten eine symptomatische Behandlung und Überwachung der lebenswichtigen Organfunktionen eingeleitet werden, einschliesslich Behandlung von Hypotonie und Kreislaufkollaps und Unterstützung der Atemfunktion.

Verwenden Sie kein Adrenalin, Dopamin, oder andere Sympathomimetika mit beta-agonistischer Aktivität, da die Betastimulation eine Hypotonie verschlimmern kann.

Kardiovaskuläres Monitoring ist notwendig, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Eine engmaschige ärztliche Überwachung sollte bis zur Restitution des Patienten fortgesetzt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05AH03

Wirkungsmechanismus

Olanzapin ist ein atypisches Neuroleptikum, mit antimanischer und stimmungsstabilisierenden Wirkung, mit Affinität zu 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, Dopamin D4, D3, D1, D2, cholinergen Muskarinrezeptoren (m1–m5), α1-adrenergen und Histamin H1-Rezeptoren. Verhaltensstudien mit Olanzapin stimmen mit dem Rezeptorbindungsprofil überein.

In einer PET-Studie mit Einzeldosen von 10 mg bei gesunden Probanden bewirkte Olanzapin eine höhere 5HT2A-Rezeptorbesetzung als Dopamin D2-Rezeptorbesetzung. Die D2-Besetzung war geringer als die mit konventionellen Neuroleptika beobachtete. Dieses Wirkprofil kann die geringen extrapyramidalen Nebenwirkungen und Spätdyskinesien im Zusammenhang mit der Zyprexa Behandlung in klinischen Studien sowie die günstige Wirkung von Zyprexa auf die Negativ- als auch Positivsymptomatik erklären.

Pharmakokinetik

Absorption

Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ergibt eine maximale Plasmakonzentration (Cmax), die etwa 5-mal so hoch ist wie nach der Gabe einer gleich grossen oralen Dosis. Die Cmax tritt nach intramuskulärer Anwendung früher auf als nach oraler Anwendung (15–45 Minuten gegenüber 5–8 Stunden). Wie bei oraler Gabe sind Cmax und Fläche unter der Kurve nach intramuskulärer Anwendung direkt proportional zur verabreichten Dosis. Gibt man dieselbe Olanzapin Dosis intramuskulär und oral, so sind die damit zusammenhängenden Flächen unter der Kurve, Halbwertzeiten, Clearance und die Verteilungsvolumina sehr ähnlich. Die Metabolisierung nach intramuskulärer und oraler Anwendung ist ähnlich.

Im Folgenden werden zusätzliche pharmakokinetische Daten nach der oralen Verabreichung von Olanzapin beschrieben.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Olanzapin betrug etwa 93% über einen Konzentrationsbereich von etwa 7 bis etwa 1000 ng/ml. Olanzapin wird überwiegend an Albumin und α1 saures Glykoprotein gebunden.

Metabolismus

Olanzapin wird in der Leber durch Konjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist das 10-N-Glukuronid, welches die Bluthirnschranke nicht passiert. Die Cytochrome P450-CYP1A2 und P450-CYP2D6 sind verantwortlich für die hauptsächliche Bildung von N-Desmethyl und 2-Hydroxymethylmetaboliten, die beide in vivo keine pharmakologische Wirkung haben.

Elimination

Nach oraler Gabe variiert die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Olanzapin in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht:

<65 Jahre≥65 Jahre
Männer29 Std.49 Std.
Frauen39 Std.55 Std.

Bei gesunden älteren Personen war die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Olanzapin im Vergleich zu jüngeren gesunden Personen verlängert. Bei den älteren Personen waren die Konzentrationen an Olanzapin nach Einnahme der 5 mg Dosis höher aufgrund der verlängerten Halbwertszeit und geringerer Plasma-Clearance von Olanzapin (19 l/Std.).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Niereninsuffizienz oder gering- bis mittelgradige Leberinsuffizienz verursachten keine grösseren Veränderungen der Olanzapinpharmakokinetik. Entsprechende Studien zeigten, dass etwa 57% von radioaktiv markiertem Olanzapin im Urin ausgeschieden werden (vornehmlich als Metabolite).

Die Plasma-Clearance von Olanzapin ist bei älteren Personen verglichen mit jüngeren Personen, bei Frauen verglichen mit Männern und bei Nichtrauchern verglichen mit Rauchern geringer. Der Einfluss von Alter, Geschlecht oder Rauchen auf die Olanzapin-Clearance war jedoch gering, verglichen mit der gesamten Schwankungsbreite zwischen einzelnen Personen.

Präklinische Daten

In Studien an Mäusen (bis zu 3 Monaten) und an Ratten und Hunden (bis zu 1 Jahr) waren die vorherrschenden Wirkungen eine zentralnervöse Dämpfung, anticholinerge Effekte und periphere hämatologische Störungen. Gegenüber der zentralnervösen Dämpfung entwickelte sich eine Toleranz.

Es traten bei allen Tierarten Wirkungen auf hämatologische Parameter auf, einschliesslich dosisabhängiger Verminderung der zirkulierenden Leukozyten bei Mäusen und unspezifischer Verringerung der zirkulierenden Leukozyten bei Ratten; es wurden jedoch keine Anzeichen für eine Knochenmarkstoxizität gefunden. Bei einigen Hunden, die mit 8 oder 10 mg/kg Körpergewicht/Tag (die Gesamtmenge Olanzapin [AUC] ist 12 bis 15-fach grösser als nach einer 12 mg Dosis beim Menschen) behandelt wurden, entwickelte sich eine reversible Neutropenie, Thrombozytopenie oder Anämie. Bei zytopenischen Hunden traten keine unerwünschten Wirkungen auf Stammzellen oder proliferierende Zellen im Knochenmark auf.

Olanzapin hat keine teratogenen Wirkungen gezeigt, verschiedene Tests haben auch keine mutagene oder klastogene Wirkung gezeigt. Bei Mäusen und Ratten wirkt Olanzapin nicht karzinogen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibiltäten

Bereiten Sie Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injek­tionslösung nur mit Wasser für Injektionszwecke zu (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Olanzapin zur Injektion sollte nicht in einer Spritze mit Diazepam-Injektion kombiniert werden, da beim Mischen dieser Produkte ein Niederschlag auftritt.

Lorazepam-Injektion sollte nicht zur Rekonstitution von Olanzapin zur Injektion verwendet werden, da diese Kombination eine Verzögerung der Rekonstitution bewirkt.

Olanzapin zur Injektion sollte nicht in einer Spritze mit Haloperidol-Injektion kombiniert werden, da beobachtet wurde, dass der resultierende niedrige pH-Wert Olanzapin mit der Zeit abbaut.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der Lösung (nach Zubereitung in der Flasche): 1 Stunde.

Besonderer Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nach der Zubereitung die Lösung nicht einfrieren.

Vor Kindern geschützt aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bereiten Sie Zyprexa mit Wasser für Injektionszwecke mittels aseptischer Standardtechniken für die Zubereitung parenteraler Produkte zu. Es sollten keine anderen Lösungsmittel zum Auflösen verwendet werden (siehe auch «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

1. Ziehen Sie 2,1 ml Wasser für Injektionszwecke in einer sterilen Spritze auf. Injizieren Sie sie in die Zyprexa Flasche. Drehen Sie die Flasche solange, bis der Inhalt vollständig gelöst ist und eine gelb gefärbte Lösung vorliegt. Die Flasche enthält 11,0 mg Olanzapin als Lösung zu 5 mg/ml (1 mg Olanzapin bleibt in der Flasche zurück, so dass 10 mg Olanzapin angewendet werden können). Die folgende Tabelle gibt das zu injizierende Volumen für die Gabe verschiedener Dosen Olanzapin an.

Dosis (mg)zu injizierendes Volumen (ml )
102,0
7,51,5
51,0
2,50,5

2. Injizieren Sie die Lösung intramuskulär. Nicht intravenös oder subkutan injizieren. Entsorgen Sie die Spritze und nicht verwendete Lösung entsprechend geeigneter klinischer Praxis. Verwenden Sie die Lösung innerhalb 1 Stunde nach Zubereitung. Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel überprüft werden, soweit Lösung und Behältnis dies erlauben.

Zulassungsnummer

55692 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, Vernier/Genève.

Stand der Information

Oktober 2016.

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