Gonal F Trockensub 75 Ie (5.5 Mcg) Inj Kit

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Follitropin alfa (r-FSH, aus gentechnisch veränderten CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen hergestellt).

Hilfsstoffe

GONAL-f 75 IE (5,5 µg)

Sucrose, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat, Polysorbat 20, konzentrierte Phosphorsäure, Natriumhydroxid, Antiox.: Methionin 0,1 mg.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 µg/0,75 ml), 1’050 IE/1,75 ml (77 µg/1,75 ml)

Sucrose, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat, konzentrierte Phosphorsäure, Natriumhydroxid.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke, Benzylalkohol 0,9%.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

GONAL-f 75 IE (5,5 µg)

Eine Durchstechflasche enthält 6 µg Follitropin alfa (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]), damit 5,5 µg, entsprechend 75 IE, entnommen werden können. Die rekonstituierte Lösung enthält 75 IE/ml.

Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.

GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 µg/0,75 ml)

Eine Durchstechflasche zur Mehrfachanwendung enthält 44 µg Follitropin alfa, (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]), damit 33 µg, entsprechend 450 IE, entnommen werden können.

Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke, Benzylalkohol (0,9%).

GONAL-f 1’050 IE/1,75 ml (77 µg/1,75 ml)

Eine Durchstechflasche zur Mehrfachanwendung enthält 87 µg Follitropin alfa, (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]), damit 77 µg, entsprechend 1’050 IE, entnommen werden können.

Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel enthält 2 ml Wasser für Injektionszwecke, Benzylalkohol (0,9%).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bei Frauen

a) Eine Behandlung mit GONAL-f mit anschliessender Ovulationsauslösung durch humanes Choriongonadotropin (hCG) ist indiziert zur Stimulation des Follikelwachstums und der Ovulation bei Frauen mit hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion, die eine Oligomenorrhö oder eine Amenorrhö aufweisen.

Diese Frauen werden der WHO-Gruppe II zugeordnet. Sie erhalten üblicherweise Clomifencitrat als Primärtherapie. Sie weisen eine endogene Östrogenproduktion auf und menstruieren daher entweder spontan oder nach Gestagengabe.

Viele dieser Patientinnen weisen ein polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) auf. Dieses Syndrom ist der WHO-Gruppe II zugeordnet.

b) GONAL-f ist indiziert zu einer gezielten, multifollikulären ovariellen Stimulation bei Frauen, die an ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen teilnehmen wie In-vitro-Fertilisation (IVF), intratubarer Gametentransfer oder intratubarer Zygotentransfer.

c) GONAL-f wird zusammen mit einer Zubereitung aus luteinisierendem Hormon (LH) zur Stimulation der Follikelreifung bei Frauen empfohlen, die einen schweren LH- und FSH-Mangel aufweisen. In klinischen Studien wurden diese Patientinnen durch einen endogenen LH-Serumspiegel <1,2 IE/l definiert.

Bei Männern

GONAL-f wird zusammen mit humanem Choriongonado­tropin zur Stimulierung der Spermatogenese bei Männern angewendet, die an angeborenem oder erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus leiden.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit gonadotropen Hormonen sollte nur von einem Facharzt durchgeführt werden, der mit der Diagnose und Behandlung von Fertilitätsstörungen vertraut ist.

Eine Behandlung mit GONAL-f soll nur nach sorgfältigem Ausschluss aller anderen Ursachen einer Infertilität (mechanisch, immunologisch und andrologisch) begonnen werden und nur, wenn adäquate endokrinologische und klinische Kontrollen gewährleistet sind.

Art der Verabreichung

GONAL-f wird subkutan verabreicht.

Zur Rekonstitution siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung».

Die Patientin/der Patient kann die subkutane Injektion selber vornehmen, sofern sie/er strikt den Anweisungen des Arztes folgt.

Dosierung bei der Frau

Klinische Vergleichsstudien haben gezeigt, dass die Patientinnen mit GONAL-f (r-FSH) im Vergleich zu urinärem FSH (u-FSH) durchschnittlich eine niedrigere Gesamtdosis und eine kürzere Behandlungsdauer benötigen. Deshalb wird empfohlen, eine niedrigere Dosis von GONAL-f zu wählen als für u-FSH.

a) Frauen mit Oligo- oder Amenorrhö aufgrund hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion (WHO-Gruppe II)

Das Ziel der Behandlung mit GONAL-f ist die Entwicklung eines einzigen reifen Graaf’schen Follikels zur Freisetzung einer Eizelle nach Anwendung von hCG.

GONAL-f kann täglich injiziert werden.

Bei menstruierenden Frauen sollte die Behandlung innerhalb der ersten 7 Tage des Menstruationszyklus beginnen.

Die Behandlung muss der individuellen ovariellen Reaktion der Patientin angepasst werden, abhängig von der sonographisch gemessenen Follikelgrösse und von den Serumöstrogenwerten.

Einzig die Sonographie liefert zuverlässige Informationen über die Anzahl der reifenden Follikel sowie deren Grösse.

Im Allgemeinen beginnt die Therapie mit 75–150 IE GONAL-f täglich. Die Dosis sollte in etwa wöchentlichen oder 14-tägigen Abständen um 37,5 IE (bis zu 75 IE) r-FSH/Tag erhöht oder erniedrigt werden, um eine genügende, jedoch nicht exzessive ovarielle Reaktion zu erzielen (Blutöstrogenspiegel: 1,1–2,9 nMol/l = 300–800 pg/ml mit einer Erhöhung von ≤100% in 2–3 Tagen; Durchmesser des dominierenden Follikels ≥18 mm). Die maximale Tagesdosis soll 225 IE FSH nicht übersteigen.

Spricht eine Patientin nach vierwöchiger Behandlung nicht auf die Therapie an, sollte dieser Behandlungszyklus abgebrochen werden

Sobald eine optimale ovarielle Reaktion erreicht ist, wird 24–48 Stunden nach der letzten GONAL-f Injektion hCG in einer einmaligen Dosis (250 Mikrogramm r-hCG oder 5’000–10’000 IE) verabreicht. Der Patientin und ihrem Partner sollte empfohlen werden, am Tag der hCG-Gabe und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ dazu kann eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführt werden.

Bei exzessiver ovarieller Reaktion muss die Behandlung abgebrochen und auf die hCG-Gabe verzichtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im nächsten Zyklus sollte dann mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden.

b) Frauen, die sich einer Superovulation im Rahmen einer In-vitro-Fertilisation (IVF) oder anderen ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen unterziehen

Die Behandlung für die Superovulation beginnt am 2. oder 3. Zyklustag mit der Verabreichung von 150–225 IE GONAL-f täglich. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erreicht ist, wobei die Dosis der ovariellen Reaktion der Patientin angepasst wird (bis maximal 450 IE täglich). In der Regel wird eine adäquate Follikelreifung nach durchschnittlich 10 Tagen erreicht (zwischen 5 und 20 Tagen).

Eine ausreichende Follikelentwicklung wird anhand der Serumöstrogenwerte und mittels Ultrasonographie der Ovarien kontrolliert.

Einzig die Sonographie liefert zuverlässig Informationen über die Anzahl der reifenden Follikel sowie deren Grösse.

Um die Endreifung des Follikels zu induzieren und die Ovulation auszulösen wird hCG in einer Dosis von 250 Mikrogramm r-hCG oder 5’000–10’000 IE urinäres hCG einmalig 24–48 Stunden nach der letzten GONAL-f Injektion verabreicht.

Eine Downregulierung mit einem GnRH-Agonisten oder -Antagonisten wird häufig zur Unterdrückung des endogenen LH-Peaks und zur Kontrolle einer tonisch erhöhten LH-Sekretion angewendet.

In dem am häufigsten angewandten Therapieschema wird mit der Gabe von GONAL-f etwa zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit einem Agonisten begonnen. Die Behandlung mit beiden Präparaten wird fortgeführt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erzielt ist. Während der ersten 7 Tage werden beispielsweise täglich 150–225 IE GONAL-f subkutan verabreicht. Anschliessend wird die Dosis der ovariellen Reaktion angepasst.

Wird ein Antagonisten-Schema angewendet, beginnt die Downregulierung am 5. oder 6. Tag der Ovarialstimulierung mit GONAL-f und soll bis zum Abend vor oder am Tag der Ovulation fortgeführt werden.

c) Frauen mit Anovulation aufgrund eines schweren LH- und FSH-Mangels

Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel (hypogonadotropem Hypogonadismus) leiden, ist das Ziel der Anwendung von GONAL-f in Verbindung mit Lutropin alfa die Entwicklung eines einzelnen, reifen Graaf’schen Follikels, aus dem nach Verabreichung von humanem Choriongonado­tropin (hCG) die Eizelle freigesetzt wird. GONAL-f muss zusammen mit LH täglich durch subkutane Injektion verabreicht werden. Da diese Patientinnen unter einer Amenorrhö leiden und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist, kann mit der Behandlung jederzeit begonnen werden.

Die Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin, bestimmt durch Ultraschalluntersuchungen der Follikelgrösse und Messungen der Östrogenspiegel, angepasst werden. Üblicherweise wird die Therapie mit 75 IE Lutropin alfa und 75–150 IE FSH täglich begonnen.

In klinischen Studien wurde belegt, dass die Sensitivität der Ovarien auf GONAL-f erhöht wird, wenn GONAL-f zusammen mit Lutropin alfa angewendet wird. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte diese vorzugsweise in 7–14-täglichen Intervallen und vorzugsweise in Schritten von 37,5–75 IE erfolgen. Eine Dosisanpassung von Follitropin alfa sollte vor einer Dosisanpassung von Lutropin alfa vorgenommen werden.

Klinische Studien haben gezeigt, dass manche Patientinnen bis zu 225 IE Lutropin alfa und 150 IE Follitropin alfa pro Tag benötigen, um eine optimale Follikelreifung zu erzielen.

Falls eine Patientin nach 3 Behandlungswochen nicht auf die Therapie anspricht, sollte der Zyklus abgebrochen und die Behandlung mit einer höheren Anfangsdosis Follitropin alfa und Lutropin alfa als im vorhergehenden Zyklus wieder begonnen werden.

Nach erfolgreicher Stimulation werden 24–48 Stunden nach der letzten Injektion von GONAL-f und Lutropin alfa einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5’000–10’000 IE hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von hCG und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.

Als Alternative kann auch eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführt werden.

Eine Lutealphasenunterstützung kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Inaktivierung des Corpus Luteum führen könnte.

Bei überschiessender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die Behandlung sollte dann im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wiederaufgenommen werden.

Dosierung beim Mann

Die Behandlung soll durch einen Arzt eingeleitet werden, der in Andrologie spezialisiert ist.

Um eine zufriedenstellende Virilisierung zu erreichen, muss eine Behandlung mit hCG vorausgehen.

GONAL-f soll in einer Dosierung von 150 IE dreimal pro Woche zusammen mit hCG mindestens 4 Monate lang verabreicht werden. Wenn die Spermatogenese nach dieser Zeit nicht erreicht wurde, wird die Behandlung fortgesetzt. Die gegenwärtige klinische Erfahrung zeigt, dass eine Behandlung bis zu 18 Monaten erforderlich sein kann, um die Spermatogenese zu induzieren.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

GONAL-f wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Deshalb darf GONAL-f bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von GONAL-f bei älteren Patienten wurde nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von GONAL-f bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (r-FSH) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse.

Bei Frauen

Schwangerschaft; Stillzeit.

Ovarialvergrösserungen oder Ovarial-Zysten, die nicht auf einem polyzystischen Ovarialsyndrom beruhen.

Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom.

Gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache.

Unbehandelte Endokrinopathie der Schilddrüse oder der Nebenniere.

GONAL-f darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann. Dies gilt z.B., wenn folgende Situationen vorliegen:

Bei Frauen

Erhöhte Plasma-FSH-Werte, die auf eine primäre Ovarialinsuffizienz hindeuten.

Missbildungen der Geschlechtsorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen.

Uterusmyome, die eine Schwangerschaft unmöglich machen.

Bei Männern

Primäre testikuläre Insuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

GONAL-f darf nur von Ärzten angewendet werden, die mit Fertilitätsproblemen und deren Behandlung umfassend vertraut sind.

Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung von Ärzten und medizinischem Personal sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Überwachungseinrichtungen. Bei Frauen verlangt ein sicherer und wirksamer Einsatz von GONAL-f die Überwachung der ovariellen Response mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Messungen der Se­rum­östradiolwerte.

Der Injektionsort sollte täglich gewechselt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»), bei den Benzylalkohol enthaltenden Dosierungsstärken (GONAL-f 450 IE und GONAL-f 1’050 IE) nicht zuletzt auch wegen einer möglichen lokalen Reaktion auf Benzylalkohol.

Nur solche Patienten dürfen GONAL-f selbst anwenden, die motiviert und entsprechend ausgebildet sind und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen. Die erste Injektion von GONAL-f muss in jedem Fall unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Die Reaktion verschiedener Patientinnen auf die FSH-Verabreichung kann zu einem gewissen Grad variieren bis hin zu einer mangelhaften Reaktion auf FSH bei einigen Patientinnen. Es sollte bei Männern wie Frauen jeweils die in Bezug auf das Behandlungsziel geringste wirksame Dosis verwendet werden.

Sehr seltene Fälle von schwerwiegenden allergischen bzw. anaphylaktischen Reaktionen wurden nach vorausgehenden leichten allergischen Reaktionen und/oder nach Reexposition in späteren Behandlungszyklen, aber auch nach Erstinjektion beobachtet.

Patienten mit einer Porphyrie in der Eigen- oder Familienanamnese müssen während der Behandlung mit GONAL-f engmaschig überwacht werden, und bei einer Verschlechterung der Symptome ist ein Abbruch der Behandlung notwendig.

GONAL-f darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Behandlung bei Frauen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein. Insbesondere müssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämie sowie auf Tumoren der Hypophyse und des Hypothalamus untersucht und entsprechend behandelt werden.

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten Stimulierung der Ovarien zu erwarten. Bei zu starker Stimulierung kann es jedoch zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) kommen. Dieses umfasst eine deutliche Ovarialvergrösserung, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.

Sehr häufig tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maxium etwa 7 bis 10 Tage nach der Behandlung.

Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet und bildet sich normalerweise ohne Behandlung wieder zurück.

Das OHSS kann in drei Schweregraden auftreten

Ein leichtes OHSS geht mit Unterleibsschmerzen und einer Vergrösserung der Ovarien einher. Bei einem moderat verlaufenden OHSS können zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, Anzeichen eines Aszites (Nachweis sonographisch) und eine deutliche Ovarialvergrösserung auftreten.

Mild oder moderat verlaufende OHSS heilen normalerweise spontan nach 2 bis 3 Wochen (bzw. mit Eintreten der Menstruation) wieder ab.

Bei einem schweren OHSS (ca. 1%) werden folgende Symptome beobachtet: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, starke Ovarialvergrösserung, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Pleuraergüssen und akuter Atemnot kommen. Ausserdem ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, Schlaganfall, Herzinfarkt) erhöht. Weitere, sehr seltene Komplikationen eines schweren OHSS stellen eine Ovarialtorsion und ein Hämoperitoneum dar.

Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden bis hin zu einigen Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Notfall werden. Eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.

Um das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu verringern, werden Ultraschalluntersuchungen sowie Bestimmungen der Serumöstradiolspiegel empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erhöht bei Serumöstradiolspiegeln von mehr als 900 pg/ml (3’300 pmol/l) und bei mehr als drei Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Beim Einsatz von GONAL-f in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn ein Serumöstradiolspiegel von mehr als 3’000 pg/ml (11’000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen. Wenn der Serumöstradiolspiegel höher ist als 5’500 pg/ml (20’200 pmol/l) und die Gesamtzahl der Follikel 40 oder mehr beträgt, sollte kein hCG verabreicht werden.

Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachungsintervalle (Ultraschall und Messungen der Se­rum­östradiolspiegel) das Risiko eines OHSS reduziert.

Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Überstimulierung aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und einer multifollikulären Entwicklung erhöht. Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.

Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen von ovarieller Überstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.

Sollten unter der Behandlung mit GONAL-f die oben erwähnten Symptome auftreten, ist eine sorgfältige ärztliche Untersuchung angezeigt. Die Behandlung mit GONAL-f sollte in diesen Fällen abgebrochen werden, und es darf kein hCG verabreicht werden.

Ein OHSS kann schwerer und langwieriger verlaufen, wenn eine Schwangerschaft eintritt. Darüber hinaus ist das Risiko für einen Spontanabort erhöht, wenn eine Schwangerschaft zusammen mit einem OHSS auftritt.

Bei einer mässiggradigen Hyperstimulation ist im Allgemeinen eine Überwachung der Patientin ausreichend.

Im Falle eines schweren OHSS, muss die Patientin hospitalisiert und eine Therapie des OHSS eingeleitet werden. Die Behandlung des OHSS erfolgt symptomatisch. Insbesondere muss auf einen Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts geachtet werden.

Mehrlingsschwangerschaften

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion mit GONAL-f unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Bei der Mehrzahl der Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die sorgfältige Überwachung der ovariellen Response empfohlen.

Bei Patientinnen, die sich auf eine assistierte Reproduktion vorbereiten, ist das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich abhängig von der Anzahl der transferierten Embryonen, ihrer Qualität und dem Alter der Patientin.

Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potentielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.

Ektopische Schwangerschaften

Bei Frauen mit vorhergehenden Eileitererkrankungen besteht das Risiko einer ektopischen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopischen Schwangerschaft nach IVF liegt bei 2 bis 5% verglichen mit 1 bis 1,5% in der Allgemeinbevölkerung.

Fehlgeburten

Die Häufigkeit von Fehlgeburten ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als bei der Durchschnittsbevölkerung.

Kongenitale Missbildungen

Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Konzeption. Es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede in den Eigenschaften der Eltern (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.

Thromboembolische Ereignisse

Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse, wie Adipositas (BMI >30 kg/m²), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen.

Bei diesen Frauen müssen die Vorteile einer Gonadotropinbehandlung gegenüber den Risiken abgewogen werden. Es ist jedoch anzumerken, dass eine Schwangerschaft ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert ist.

Neoplasmen

Bei Frauen, die sich multiplen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen, wurde über gutartige wie auch über bösartige Neoplasmen der Ovarien und anderer Fortpflanzungsorgane berichtet. Nach Markteinführung wurden Einzelfälle von malignen Melanomen gemeldet, die de novo oder als Rezidiv (letzteres nach mehrjährigem Intervall) auftraten. Bisher wurde noch nicht nachgewiesen, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht.

Behandlung bei Männern

Erhöhte endogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patienten sprechen auf eine Therapie mit GONAL-f/hCG nicht an (siehe «Kontraindikationen»).

Es wird empfohlen, 4 bis 6 Monate nach Beginn der Behandlung eine Spermauntersuchung durchzuführen, um den Behandlungsverlauf zu verfolgen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Follitropin alfa durchgeführt. Pharmakokinetische Interaktionen von GONAL-f mit anderen Arzneimitteln, wurden bisher nicht beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von GONAL-f zusammen mit anderen Arzneimitteln, die zur Ovulationsstimulierung verwendet werden (z.B. hCG, Clomifencitrat), kann die follikuläre Reaktion verstärkt werden, wohingegen bei gleichzeitiger Anwendung eines GnRH-Agonisten oder -Antagonisten zur hypophysären Desensibilisierung eine höhere Dosis von GONAL-f erforderlich sein kann, um eine adäquate ovarielle Reaktion zu erzielen.

Schwangerschaft/Stillzeit

GONAL-f ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung von rekombinantem FSH auszuschliessen. Jedoch wurde bis jetzt keine bestimmte teratogene Wirkung berichtet. In Tierversuchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet

Es ist nicht bekannt, ob r-FSH in die Muttermilch übertritt und wie es sich ggf. auf das Kind auswirkt. GONAL-f ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen nach Häufigkeit

Untenstehend aufgeführte Nebenwirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert:

Sehr häufig: ≥1/10.

Häufig: ≥1/100–<1/10.

Gelegentlich: ≥1/1’000–<1/100.

Selten: ≥1/10’000–<1/1’000.

Sehr selten: <1/10’000.

Folgende unerwünschte Wirkungen können bei der Behandlung sowohl von Frauen als auch von Männern auftreten

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Leichte bis schwere Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Schock.

Atmungsorgane

Sehr selten: Verschlechterung eines vorbestehenden Asthmas.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Leichte bis schwere Reaktionen an der Injektionsstelle (23%; z.B. Erytheme, Schwellung, Schmerzen oder Hämatom).

Behandlung von Frauen

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (25,4%).

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr selten: Thromboembolien (v.a. im Rahmen eines schweren OHSS).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Sehr häufig: Ovarialzysten (15%).

Häufig: Unterleibsschmerzen, leichtes bis mässiges OHSS (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Schweres OHSS (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Ovarialtorsion (als Komplikation eines schweren OHSS).

Behandlung von Männern

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Akne.

Funktionsstörungen des Reproduktionssytems und der Brust

Häufig: Gynäkomastie, Varikozelen.

Überdosierung

Die Auswirkungen einer Überdosierung von GONAL-f sind nicht bekannt. Man kann aber annehmen, dass es dadurch zum Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms kommen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03GA05

GONAL-f besteht aus gentechnologisch hergestelltem follikelstimulierendem Hormon (r-FSH), das von gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird. Bei Frauen besteht die Hauptwirkung von parenteral verabreichtem r-FSH in der Entwicklung reifer Graaf’scher Follikel.

In klinischen Studien wurden Patientinnen mit schwerem FSH- und LH-Mangel durch endogene LH-Serumspiegel von <1,2 IE/l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Labors gibt.

Bei Patientinnen mit supprimierter endogener Gonadotropinsekretion führte die Verabreichung von GONAL-f zu einer Stimulation der Follikelentwicklung und Steroidbildung, obwohl die LH-Werte nicht messbar waren.

Bei Männern mit FSH-Mangel, wird bei gleichzeitiger Gabe von GONAL-f und hCG über mindestens 4 Monate die Spermatogenese induziert.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Verabreichung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 70%.

Nach wiederholter Verabreichung von GONAL-f wird der Steady-State mit einem Akkumulationsfaktor von etwa 3 nach 3 bis 4 Tagen erreicht.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung wird GONAL-f in den extrazellulären Flüssigkeiten mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 Liter.

Metabolismus

Rekombinantes FSH wird auf dieselbe Weise metabolisiert wie humanes FSH. Spezifische Studien zur Metabolisierung von GONAL-f wurden jedoch nicht durchgeführt.

Elimination

Die Gesamtclearance beträgt unter Steady-State-Bedingungen 0,6 Liter/Stunde, die terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 24 Stunden.

Nur ein Achtel der verabreichten GONAL-f Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von r-FSH wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Präklinische Daten

Studien zur Mutagenität blieben ohne Befunde.

Die Kanzerogenität wurde aufgrund der vorgesehenen Indikation nicht untersucht.

Bei Kaninchen führte die einmalige subkutane Injektion der Formulierung mit 0,9% Benzylalkohol und auch die einmalige subkutane Injektion von nur 0,9% Benzylalkohol in beiden Fällen zu einem leichten Hämatom und einer subkutanen Entzündung oder entsprechend nach einmaligen intramuskulären Injektionen zu leichten entzündlichen und degenerativen Veränderungen.

Eine Reduktion der Fertilität wurde bei Ratten beobachtet, denen über einen längeren Zeitraum pharmakologische Dosen von Follitropin alfa (≥40 IE/kg/Tag) verabreicht wurden.

Bei der Verabreichung von hohen Dosen (≥5 IE/kg/Tag) verursachte Follitropin alfa eine Abnahme der Anzahl an lebensfähigen Föten ohne dabei teratogen zu sein, sowie eine Wehenanomalie ähnlich jener, wie sie nach Verabreichung von urinärem hMG beobachtet wurde.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln, ausser mit Lutropin alfa, gemischt oder in derselben Spritze verabreicht werden.

Haltbarkeit

24 Monate.

GONAL-f darf nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwendet werden (EXP).

Da die Lösung GONAL-f 75 IE (5,5 µg) kein Konservierungsmittel enthält, sollte sie unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Die rekonstituierten Lösungen GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 µg/0,75 ml) und GONAL-f 1’050 IE/1,75 ml (77 µg/1,75 ml) sind während 28 Tagen bei Lagerung nicht über 25 °C (nicht einfrieren) stabil.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Vor Licht geschützt und in der Originalverpackung lagern.

Zur Aufbewahrung nach Anbruch siehe Abschnitt «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

GONAL-f muss vor Gebrauch mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Ein ständiges Wechseln der Körperregion wird nicht empfohlen. Innerhalb einer Region sollte jedoch die Einstichstelle gewechselt werden. Dabei soll in dieselbe Stelle nicht mehr als einmal im Monat injiziert werden. Die Injektionsstelle soll nicht massiert werden.

Die rekonstituierte Lösung darf nicht angewendet werden, wenn sie Partikel enthält oder nicht klar ist.

Benutzte Injektionsnadeln sind nach der Injektion unverzüglich zu entsorgen.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu verwerfen und entsprechend den kantonalen Anforderungen zu entsorgen.

GONAL-f 75 IE (5,5 µg)

Das Pulver ist unmittelbar vor der Anwendung mit dem beigefügten Lösungsmittel zu rekonstituieren. Um die Injektion zu grosser Volumina zu vermeiden, können bis zu 3 Durchstechflaschen Pulver in 1 ml Lösungsmittel aufgelöst werden.

GONAL-f 75 IE (5,5 µg) kann mit Lutropin alfa gemischt und zusammen mit Lutropin alfa in einer einzigen Injektion verabreicht werden. In diesem Fall muss das Lutropin alfa zuerst aufgelöst werden. Mit der so entstandenen Lösung kann dann die Rekonstitution des GONAL-f Pulvers erfolgen.

GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 µg/0,75 ml), 1’050 IE/1,75 ml (77 µg/1,75 ml)

Das Pulver ist unmittelbar vor der ersten Anwendung mit dem beigefügten Lösungsmittel zu rekonstituieren. Zu den rekonstituierten Lösungen darf kein weiteres Gonal-f Produkt zugemischt werden.

Die beigefügte Fertigspritze mit Lösungsmittel darf nur zur Rekonstitution verwendet werden und ist anschliessend entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen. Um die Injektion präziser Volumina zu sichern, ist eine der beigefügten Einweg-Spritzen (in FSH-Einheiten skaliert) oder alternativ eine 1 ml Spritze zur subkutanen Anwendung mit einer 0,01 ml-Skalierung und bereits fixierter Nadel zu verwenden. Jeder ml der rekonstituierten Injektionslösung enthält 600 IE/ml r-FSH.

Folgende Tabelle gibt die Volumina wieder, welche zum Erhalt der verschriebenen Dosen injiziert werden müssen:

Dosis (IE) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​Zu injizierendes Volumen (ml)
750,13
1500,25
2250,38
3000,50
3750,63
4500,75

Um Anwendungsfehler zu vermeiden müssen die Patienten eindeutig darauf hingewiesen werden, dass die Mehrfachdosenformulierung von GONAL-f für mehrere Injektionen vorgesehen ist.

Für jede Injektion soll entweder eine neue Einwegspritze mit einer Skalierung in FSH-Einheiten verwendet, oder in die 1 ml-Spritze mit 0,01 ml Skalierung eine neue Nadel eingesetzt werden.

Zulassungsnummer

52971 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

Juni 2014.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.