Endoxan Trockensub 200 Mg Neu Durchstf

Endoxan Trockensub 200 Mg Neu Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Cyclophosphamidum anhydricum ut Cyclophosphamidum monohydricum

Hilfsstoffe:

Dragées: Excipiens pro compresso obducto

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Trockensubstanz zur intravenösen Infusion: Durchstechflaschen zu 200 mg, 500 mg und 1 g

Dragées zu 50 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tumortherapie

Endoxan wird im Rahmen einer Polychemotherapie oder als Monotherapie eingesetzt bei:

•Akuten lymphatischen und myeloischen Leukämien

•Morbus Hodgkin, Non Hodgkin-Lymphomen, Plasmozytom

•Metastasierenden und nicht-metastasierenden malignen soliden Tumoren: Ovarialkarzinom, Seminom, Mammakarzinom, kleinzelligem Bronchialkarzinom, Neuroblastom, Ewing-Sarkom

Bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten

z.B. rheumatoide Arthritis, Arthropathia psoriatica, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, systemische Vaskulitiden, nephrotisches Syndrom, Myasthenia gravis, autoimmunhämolytische Anämie, Kälteagglutinationskrankheit

Immunsuppressive Behandlung bei Organ- und Knochenmarktransplantationen

Dosierung/Anwendung

Endoxan sollte nur unter Aufsicht eines erfahrenen Spezialisten, wie Hämatologen, Onkologen bzw. Rheumatologen verabreicht werden.

Die Dosierung ist individuell und unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand und Blutbild festzulegen.

Soweit nicht anders verordnet gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Intravenöse Verabreichung

Dauertherapie: 3 – 6 mg/kg Körpergewicht täglich (entsprechend 120 – 240 mg/m2 Körperoberfläche).

Intervalltherapie: 10 – 15 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 400 – 600 mg/m2 Körperoberfläche) in Abständen von 2 – 5 Tagen.

Hochdosierte Intervalltherapie: z.B. 20 – 40 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 800 – 1600 mg/m2 Körperoberfläche) und höhere Dosen (z.B. zur Konditionierung vor Knochenmarkstransplantation) in Abständen von 21 – 28 Tagen.

Die Verabreichung erfolgt in der Regel als intravenöse Infusion über 30 Minuten bis 2 Stunden.

Bei unbeabsichtigter paravenöser Verabreichung einer Cyclophosphamid-Lösung besteht üblicherweise nicht die Gefahr einer zytostatisch bedingten Gewebeschädigung, da diese überwiegend erst nach Bioaktivierung von Cyclophosphamid in der Leber einsetzt. Kommt es zu einer Paravasation, sollte die Infusion dennoch sofort gestoppt werden, das Paravasat bei liegender Nadel aspiriert, mit Kochsalzlösung nachgespült und die Extremität ruhig gestellt werden.

Orale Verabreichung

Als Dauertherapie werden 1 – 4 Dragées (50 – 200 mg) täglich verabreicht. Bei Bedarf kann die Dosierung erhöht werden. Die Dragées sind überzogen und dürfen nicht vor der Einnahme geteilt werden.

Die Dragées sollten am Morgen verabreicht werden. Während bzw. unmittelbar nach der Einnahme sollte ausreichend Flüssigkeit (keine grapefruithaltigen Getränke, siehe «Interaktionen») eingenommen werden. Zur Einnahme von Endoxan Dragées mit oder ohne Mahlzeiten liegen keine Daten vor.

Hinweis

Die aufgeführten Dosierungsempfehlungen gelten in erster Linie für eine Cyclophosphamid-Monotherapie.

Bei Kombination mit anderen chemotherapeutischen Substanzen ähnlicher Toxizität kann eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung der therapiefreien Intervalle erforderlich werden.

Die Anwendung von Hämatopoese-stimulierenden Substanzen, wie Kolonie-stimulierende Faktoren und Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe, kann in Betracht gezogen werden, um das Risiko von myelosuppressiven Komplikationen zu reduzieren und/oder die Gabe der zu verabreichenden Dosen zu erleichtern.

Während oder unmittelbar nach der Anwendung ist für die Aufnahme angemessener Flüssigkeitsmengen zu sorgen, um eine Diurese zu induzieren und so das Risiko einer Harnwegstoxizität zu reduzieren. Daher sollte Cyclophosphamid morgens angewendet werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Die Aktivierung von Cyclophosphamid erfordert einen hepatischen Metabolismus, daher soll Cyclophosphamid bevorzugt oral oder intravenös gegeben werden.

Um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern, die offenbar mit der Verabreichungsrate zusammenhängen (z.B. Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, Verstopfung der Nase, Brennen der Kopfhaut), ist Cyclophosphamid sehr langsam zu injizieren oder infundieren.

Cyclophosphamid und seine Metabolite sind dialysierbar, wobei es je nach verwendetem Dialyseverfahren zu Unterschieden in der Clearance kommen kann. Bei dialysepflichtigen Patienten ist ein konstanter Abstand zwischen der Gabe von Cyclophosphamid und der Dialyse zu erwägen.

Dauer der Anwendung

Die Therapiedauer bzw. die Intervallabstände richten sich nach der Indikation, dem angewandten Kombinationstherapie-Schema, dem Allgemeinzustand und den Organfunktionen des Patienten, den Laborparametern und der Erholung des Blutbildes.

Die Dauer der Infusion ist auch an das Volumen und die Art der zu infundierenden Trägerlösung anzupassen.

Massnahmen zur Verhütung der Harnwegstoxizität

Der Cyclophosphamid-Metabolit Acrolein ist urotoxisch. Deshalb ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und regelmässige Blasenentleerung zu achten.

Bei intravenösen Dosen über 10 mg/kg Körpergewicht (= 400 mg/m2 Körperoberfläche) und bei Risikopatienten sollte gleichzeitig Mesna (Uromitexan) verabreicht werden, um die Harnwegstoxiziät zu senken (Mesna bildet mit Acrolein ein nicht toxisches, renal ausscheidbares Additionsprodukt). Risiken sind vor allem: vorangegangene Radiotherapie im Bereich des kleinen Beckens, Zystitis bei vorangegangener Cyclophosphamid-Therapie und Harnwegserkrankungen in der Anamnese. Für die Dosierung und Anwendung von Mesna siehe Fachinformation Uromitexan.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen werden basierend auf etablierten Therapieprotokollen vergleichbare Dosierungen wie für Erwachsene angewendet.

Ältere oder geschwächte Patienten

Endoxan sollte mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten angewendet werden. Da es bei älteren Patienten häufiger vorkommt, dass die Funktion von Leber, Niere, Herz oder anderen Organen verringert ist und Begleiterkrankungen vorliegen oder andere medikamentöse Therapien durchgeführt werden, ist bei dieser Population eine verstärkte Überwachung auf Toxizitäten und eventuell eine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung notwendig. Schwere Leberinsuffizienz bedingt eine Dosisreduktion, da schwere Leberfunktionsstörungen mit einer verringerten Aktivierung von Cyclophosphamid verbunden sein können. Dies kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Behandlung beeinflussen und muss bei der Auswahl der Dosis und der Interpretation der Reaktion auf die gewählte Dosis in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit vor Behandlungsbeginn beeinträchtigter Leberfunktion ist die Anwendung im Einzelfall abzuwägen. Es empfiehlt sich die Patienten häufiger zu überwachen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei leichter bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung notwendig. Schwere Niereninsuffizienz bedingt eine Dosisreduktion, da eine verringerte renale Ausscheidung zu einer erhöhten Konzentration von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten im Plasma führen kann. Dies kann eine erhöhte Toxizität zur Folge haben und muss bei diesen Patienten bei der Bestimmung der Dosis berücksichtigt werden.

Bei einem Serumbilirubinwert von 53 – 86 µmol/l empfiehlt sich eine Dosisreduktion um 25% und bei einer glomerulären Filtrationsrate von unter 10 ml/min eine Dosisreduktion um 50%.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit Myelosuppression

Leukozytenzahl/μl

Thrombozytenzahl/μl

Dosierung

>4'000

>100'000

100% der geplanten Dosis

4'000 – 2'500

100'000 – 50'000

50% der geplanten Dosis

<2'500

<50'000

Verschiebung bis zur Normalisierung oder individuelle Entscheidung

Kontraindikationen

•Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid, seinen Metaboliten oder einem anderen Bestandteil

•Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion insbesondere bei zytostatisch und/oder radiotherapeutisch vorbehandelten Patienten

•Blasenentzündung (Zystitis)

•Harnabflussstörungen

•Floride Infektionen

•Schwangerschaft und Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die hier und in anderen Rubriken beschriebenen Risikofaktoren für Cyclophosphamid-Toxizitäten und deren Spätfolgen können Kontraindikationen darstellen, es sei denn, Cyclophosphamid wird für die Behandlung einer lebensbedrohlichen Erkrankung angewendet. In solchen Situationen ist eine fallspezifische Abwägung des Risikos gegenüber dem erwarteten Nutzen erforderlich.

Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden. Es sind regelmässige Elektrolytkontrollen notwendig.

Patienten mit geschwächtem Immunsystem, mit Diabetes mellitus, mit chronischen Leber- oder Nierenerkrankungen und mit vorbestehender kardialer Erkrankung sind engmaschig zu überwachen.

Bei Diabetikern ist der Zuckerstoffwechsel regelmässig zu überwachen, um gegebenenfalls die antidiabetische Therapie rechtzeitig anpassen zu können (siehe „Interaktionen“).

Cyclophosphamid sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten, sowie bei Patienten, die zuvor eine Radiotherapie erhielten, angewendet werden.

Alkoholmissbrauch kann das Risiko, eine Leberdysfunktion zu entwickeln, erhöhen. Im Allgemeinen sollte bei einer Cyclophosphamid-Behandlung auf den Genuss alkoholischer Getränke verzichtet werden.

Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen

Eine Therapie mit Cyclophosphamid kann zu einer Myelosuppression und einer signifikanten Unterdrückung der Immunreaktion führen.

Eine Cyclophosphamid-induzierte Myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (in Verbindung mit einem erhöhten Blutungsrisiko) und Anämie zur Folge haben.

Mit einer schweren Myelosuppression ist vor allem bei Patienten zu rechnen, die mit einer begleitenden Chemo- und/oder Strahlentherapie vorbehandelt wurden bzw. behandelt werden.

Eine schwere Immunsuppression hat zu schwerwiegenden Infektionen mit manchmal tödlichem Ausgang geführt. Auch über Sepsis und septischen Schock wurde berichtet.

Zu den Infektionen, über die im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet wurden, zählen Pneumonien und Protozoen-Infektionen sowie andere bakterielle, fungale, virale und parasitäre Infektionen, die adäquat behandelt werden müssen.

Bei Patienten, die eine schwerwiegende Infektion haben oder entwickeln, ist eine Behandlung mit Cyclophosphamid möglicherweise nicht angezeigt, oder es kann eine Unterbrechung oder Dosisreduktion erforderlich sein.

Latente Infektionen können erneut ausbrechen. Eine Reaktivierung wurde bei verschiedenen bakteriellen, fungalen, viralen, parasitären Infektionen sowie bei Protozoen-Infektionen beobachtet.

Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen einer Neutropenie nach Ermessen des behandelnden Arztes angezeigt sein.

Bei neutropenischem Fieber sind Antibiotika und/oder Antimykotika zu verabreichen.

Wenn überhaupt, ist Cyclophosphamid bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion sowie bei Patienten mit schwerer Immunsuppression mit Vorsicht anzuwenden.

Grundsätzlich kann sich bei einer Erhöhung der Cyclophosphamid-Dosis die Anzahl der peripheren Blutzellen und der Thrombozyten rascher verringern, und die Erholungszeit kann sich verlängern.

Die Nadir-Werte der reduzierten Leukozyten- und Thrombozytenzahl werden für gewöhnlich innerhalb der ersten und zweiten Behandlungswoche erreicht. Das Knochenmark erholt sich relativ rasch, und die Konzentration an peripheren Blutzellen normalisiert sich für gewöhnlich nach etwa 20 Tagen.

Bei allen Patienten ist während der Behandlung engmaschig das Blutbild zu überwachen.

Leukozyten-, Plättchen- und Hämoglobinwerte sollten vor jeder Verabreichung und in angemessenen Intervallen (falls nötig täglich) bestimmt werden.

Die Leukozytenzahl muss vor jeder Gabe und auch regelmässig während der Behandlung kontrolliert werden, zu Beginn der Behandlung in Intervallen von 5 – 7 Tagen, bei Werten unter 3'000/µl in Abständen von 2 Tagen.

Ausser in unerlässlichen Fällen, sollte Endoxan Patienten mit Leukozytenwerten unter 2'500/µl und/oder Plättchenwerten unter 50'000/µl nicht verabreicht werden.

Bei der Dauerbehandlung genügen im Allgemeinen Kontrollen alle 2 Wochen. Wenn sich Zeichen einer Myelosuppression manifestieren, sollten das rote Blutbild und die Thrombozyten kontrolliert werden. Eine regelmässige Kontrolle des Harnsediments auf Erythrozyten sollte ebenfalls erfolgen.

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von Cyclophosphamid kann es bei einer Impfung zu einem verminderten Ansprechen auf die Vakzine und bei Lebendvakzinen zu einer Impfstoff-induzierten Infektion kommen.

Harnwegs- und Nierentoxizität

Über hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie wurde im Zusammenhang mit der Cyclophosphamid-Therapie berichtet. Auch Ulzeration/Nekrose der Harnblase, Fibrose/Kontrakturen und Sekundärtumore können sich entwickeln.

Tritt unter der Behandlung mit Cyclophosphamid eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung unterbrochen werden. Eine Urotoxizität kann eine Unterbrechung der Behandlung erfordern. Es wurde über Fälle einer Urotoxizität mit tödlichem Ausgang berichtet.

Eine Zystektomie aufgrund von Fibrose, Blutungen oder sekundären Malignomen kann nötig sein.

Eine Urotoxizität kann sowohl bei der Kurzzeit- als auch bei der Langzeit-Therapie mit Cyclophosphamid auftreten. Über hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid wurde berichtet.

Eine frühere oder begleitende Strahlen- oder Busulfantherapie kann das Risiko einer Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis erhöhen.

Die Zystitis ist im Allgemeinen zunächst nicht bakteriell. Später kann es zu einer sekundären Keimbesiedelung kommen.

Vor Beginn der Behandlung muss eine eventuelle Harnwegsobstruktion ausgeschlossen oder korrigiert werden.

Das Harnsediment muss regelmässig auf Erythrozyten und andere Anzeichen einer Uro-/Nephrotoxizität kontrolliert werden.

Wenn überhaupt, ist Cyclophosphamid bei Patienten mit akutem Harnwegsinfekt mit Vorsicht anzuwenden.

Bei der Behandlung mit Cyclophosphamid muss zur Zystitisprophylaxe auf eine ausreichende Hydratation zum Induzieren einer Diurese, eine regelmässige Blasenentleerung und bei intravenöser Verabreichung auf die Anwendung von Mesna geachtet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eine Hämaturie klingt normalerweise innerhalb von wenigen Tagen nach Absetzen der Cyclophosphamid-Therapie ab, kann aber auch länger anhalten. Üblicherweise muss die Cyclophosphamid-Therapie bei einer schweren hämorrhagischen Zystitis abgesetzt werden.

Cyclophosphamid wurde auch mit Nephrotoxizität, einschliesslich Tubulusnekrose, in Verbindung gebracht.

Hyponatriämie in Verbindung mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und einem Krankheitsbild ähnlich dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) wurde mit der Gabe von Cyclophosphamid assoziiert. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.

Kardiotoxizität, Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen

Das Risiko einer kardiotoxischen Wirkung von Cyclophosphamid kann beispielsweise erhöht sein, wenn hohe Dosen von Cyclophosphamid angewendet wurden und bei Patienten in fortgeschrittenem Alter.

Ferner gibt es Hinweise, dass die kardiotoxische Wirkung bei Patienten, welche eine vorhergehende Bestrahlung in der Herzgegend und / oder eine adjuvante Behandlung mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln wie Anthracyclinen, Trastuzumab oder Pentostatin erhalten haben, verstärkt werden kann (siehe «Interaktionen»).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität oder vorbestehender Herzerkrankung ist besondere Vorsicht geboten.

Myokarditis und Myoperikarditis, die von einem Perikarderguss und Herztamponade begleitet sein können, wurden im Zusammenhang mit einer Cyclophosphamid-Therapie beschrieben und haben zu schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz mit manchmal tödlichem Ausgang geführt.

Histopathologische Untersuchungen haben in erster Linie eine hämorrhagische Myokarditis ergeben. Zu einer Herztamponade kam es in Folge einer hämorrhagischen Myokarditis und einer Myokardnekrose.

Über eine akute kardiale Toxizität wurde bei einer Einzeldosis von weniger als 20 mg/kg Cyclophosphamid berichtet.

Unter Behandlungsschemata mit Cyclophosphamid wurde bei Patienten mit oder ohne anderen Anzeichen für eine Kardiotoxizität über supraventrikuläre Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern und -flattern) sowie Ventrikelarrhythmien (einschliesslich stark ausgeprägter QT-Verlängerung in Verbindung mit ventrikulären Tachyarrhythmien) berichtet.

Pulmonale Toxizität

Über Pneumonitis und Lungenfibrose wurde während und nach der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet. Über pulmonale venookklusive Erkrankung und andere Formen einer pulmonalen Toxizität wurde ebenfalls berichtet. Es gab Berichte über pulmonale Toxizität, die zu respiratorischer Insuffizienz führte.

Die Inzidenz einer pulmonalen Toxizität in Verbindung mit Cyclophosphamid ist gering. Die Prognose für die betroffenen Patienten ist jedoch schlecht.

Eine spät auftretende Pneumonitis (mehr als 6 Monate nach Beginn der Cyclophosphamid-Therapie) scheint mit einer besonders hohen Mortalität verbunden zu sein. Eine Pneumonitis kann sich selbst Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid entwickeln.

Über akute pulmonale Toxizität nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid wurde berichtet.

Es wurde vereinzelt berichtet, dass Patienten, die eine Chemotherapie einschliesslich Cyclophosphamid und G-CSF oder GM-CSF bekommen haben, ein erhöhtes Risiko der pulmonalen Toxizität (Pneumonie, Alveoläre Fibrose) haben.

Sekundäre Malignome

Wie bei allen Therapien mit Zytostatika besteht auch bei der Behandlung mit Cyclophosphamid das Risiko von Sekundärtumoren oder ihren Vorstufen als Spätfolge.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Harnwegskarzinome oder myelodysplastische Veränderungen, teilweise bis hin zur akuten Leukämie. Zu den anderen Malignomen, die nach der Anwendung von Cyclophosphamid oder nach Behandlungsschemata mit Cyclophosphamid aufgetreten sind, zählen Lymphome, Schilddrüsenkarzinome und Sarkome.

In manchen Fällen entwickelte sich das Sekundärmalignom erst mehrere Jahre nach Beendigung der Cyclophosphamid-Therapie. Zu Malignomen kam es auch nach einer Exposition in utero.

Das Risiko für Blasenkarzinome kann durch Prävention einer hämorrhagischen Zystitis deutlich reduziert werden.

Venookklusive Lebererkrankung

Über eine venookklusive Lebererkrankung (VOLD) wurde bei Patienten berichtet, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden.

Eine zytoreduktive Therapie zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, bestehend aus Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Mitteln, hat sich als bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung einer VOLD erwiesen (siehe «Interaktionen»).

Das klinische Syndrom entwickelt sich nach der zytoreduktiven Therapie typischerweise 1 bis 2 Wochen nach der Transplantation und ist durch plötzliche Gewichtszunahme, schmerzhafte Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämie/Ikterus charakterisiert.

Es wurde aber auch über Fälle berichtet, in denen sich eine VOLD allmählich bei Patienten entwickelte, die eine niedrig dosierte Langzeit-Immunsuppression mit Cyclophosphamid erhielten.

Als Komplikation einer VOLD kann es zu einem hepatorenalen Syndrom und Multiorganversagen kommen. Es gibt Berichte über Cyclophosphamid-assoziierte VOLD mit tödlichem Ausgang.

Zu den Faktoren, die für den Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer VOLD im Zusammenhang mit einer hoch dosierten zytoreduktiven Therapie einhergehen, zählen: vorbestehende Leberfunktionsstörungen, vorangegangene Strahlenbehandlung im Bauchbereich, und niedriger Performance-Score.

Genotoxizität

Cyclophosphamid kann erbgutschädigend wirken und ist genotoxisch und mutagen, sowohl bei somatischen Zellen als auch bei männlichen und weiblichen Keimzellen.

Während der Behandlung mit Cyclophosphamid sollten daher Frauen nicht schwanger werden. Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, sollten vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten werden und während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).

Daten aus Tierversuchen zeigen, dass eine Exposition von Oozyten während der Follikelentwicklung mit einer verringerten Rate an Einnistungen und intakten Schwangerschaften und einem erhöhten Risiko von Missbildungen einhergeht. Diese Wirkung ist in Betracht zu ziehen, falls nach Beendigung der Cyclophosphamid-Therapie eine künstliche Befruchtung oder Schwangerschaft geplant ist. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate betragen.

Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

Cyclophosphamid hat Auswirkungen auf Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern zur Sterilität führen. Ob es zu einer Sterilität kommt, scheint abzuhängen von der Cyclophosphamid-Dosis, der Dauer der Therapie und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung.

Eine Cyclophosphamid-bedingte Sterilität kann bei manchen Patienten irreversibel sein.

Weibliche Patienten

Bei einem signifikanten Prozentsatz der Frauen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kommt es zu vorübergehender oder bleibender Amenorrhoe in Verbindung mit einer verringerten Östrogen- und einer erhöhten Gonadotropin-Sekretion. Vor allem bei älteren Frauen kann die Amenorrhoe von Dauer sein. Auch zu einer Oligomenorrhoe ist es in Verbindung mit einer Cyclophosphamid-Therapie gekommen.

Bei Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, entwickelten sich die sekundären Geschlechtsmerkmale meistens normal, und die Menstruation war regelmässig.

Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, konnten später schwanger werden.

Bei Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, und bei denen die Ovarialfunktion nach Abschluss der Behandlung erhalten blieb, besteht ein erhöhtes Risiko einer vorzeitigen Menopause (Ende der Monatsblutung vor dem 40. Lebensjahr).

Männliche Patienten

Bei Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kann sich eine Oligospermie oder eine Azoospermie entwickeln, was normalerweise mit einer erhöhten Gonadotropin-, aber einer normalen Testosteron-Sekretion einhergeht. Sexuelle Potenz und Libido werden bei diesen Patienten für gewöhnlich nicht beeinträchtigt.

Bei Jungen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt werden, können sich die sekundären Geschlechtsmerkmale normal entwickeln; es kann aber zu einer Oligospermie oder Azoospermie kommen.

Es kann in einem gewissen Grad zu einer Hodenatrophie kommen.

Eine Cyclophosphamid-bedingte Azoospermie ist bei manchen Patienten reversibel, wenn auch unter Umständen erst mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie.

Männer, die durch Cyclophosphamid vorübergehend steril wurden, haben später Kinder gezeugt.

Anaphylaktische Reaktionen, Kreuzreaktionen mit anderen Alkylantien

Über anaphylaktische Reaktionen, unter anderem auch mit tödlichem Ausgang, wurde im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet.

Es gibt Berichte über mögliche Kreuzreaktionen mit anderen Alkylantien.

Beeinträchtigung der Wundheilung

Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.

Vorsichtsmassnahmen

Alopezie

Fälle von Alopezie sind bekannt und können mit steigender Dosis zunehmen. Die Alopezie kann bis zur Kahlheit fortschreiten. Man kann davon ausgehen, dass die Haare nach oder sogar noch während der Behandlung mit dem Medikament wieder wachsen, wobei Struktur oder Farbe verändert sein können.

Übelkeit und Erbrechen

Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Die geltenden Richtlinien für den Einsatz von Antiemetika zur Vorbeugung und Linderung von Übelkeit und Erbrechen sind zu beachten.

Durch den Konsum von Alkohol können sich Cyclophosphamid-bedingte Übelkeit und Erbrechen verstärken.

Stomatitis

Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Stomatitis (oraler Mukositis) führen. Die geltenden Richtlinien für Massnahmen zur Vorbeugung und Linderung von Stomatitis sind zu beachten.

Anwendung bei Patienten nach Adrenalektomie

Bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz kann eine Erhöhung der Kortikoid-Substitutionsdosis erforderlich sein, wenn sie wegen Cyclophosphamid oder anderer Zytostatika toxizitätsbedingtem Stress ausgesetzt sind.

Interaktionen

Vor einer geplanten gleichzeitigen oder sequenziellen Anwendung von anderen Wirkstoffen oder Therapien, durch die sich die Wahrscheinlichkeit oder der Schweregrad toxischer Wirkungen (in Folge pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wechselwirkungen) erhöhen könnte, ist eine sorgfältige fallspezifische Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber den Risiken erforderlich. Patienten, die mit solchen Kombinationen behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden, um ein frühzeitiges Eingreifen zu ermöglichen. Wenn Patienten mit Cyclophosphamid und Arzneimitteln behandelt werden, die dessen Aktivierung vermindern, sind sie auf eine potenzielle Reduzierung der therapeutischen Wirksamkeit und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung zu überwachen.

Interaktionen, die die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten beeinträchtigen

Eine verminderte Aktivierung von Cyclophosphamid kann einen Einfluss auf die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Therapie haben. Folgende Substanzen können die Aktivierung von Cyclophosphamid verzögern: Aprepitant, Bupropion, Chloramphenicol, Fluconazol, Itraconazol, Prasugrel, Sulfonamide, Busulfan, Ciprofloxacin und Thiotepa.

Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol) sind dafür bekannt, dass sie (Cyclophosphamid-metabolisierende) Cytochrom-P450-Enzyme inhibieren. Es wurde berichtet, dass Patienten, die Itraconazol erhalten, einer grösseren Menge toxischer Abbauprodukte von Cyclophosphamid ausgesetzt sind.

Busulfan: Berichten zufolge ist bei Patienten, die Cyclophosphamid in hohen Dosen erhalten, weniger als 24 Stunden nach einer hohen Dosis Busulfan die Cyclophosphamid-Clearance verringert und die Halbwertzeit verlängert.

Fluorochinolone: Die vorausgehende Gabe von Fluorochinolonen, wie Ciprofloxacin, kann die Wirksamkeit von Cyclophosphamid (besonders zur Konditionierung vor einer Knochenmarktransplantation) herabsetzen und das Wiederauftreten der Grunderkrankung zur Folge haben.

Thiotepa: Es wurde über eine starke Hemmung der Bioaktivierung von Cyclophosphamid durch Thiotepa bei hochdosierter Chemotherapie berichtet, wenn Thiotepa eine Stunde vor Cyclophosphamid gegeben wurde. Die Reihenfolge und der Zeitablauf dieser beiden Substanzen kann hierbei eine kritische Bedeutung haben.

Cyclophosphamid ist ein Prodrug. Inhibitoren von CYP2B6 und CYP3A4 wie Nevirapin oder Ritonavir können die Wirkung von Cyclophosphamid reduzieren. Bei Komedikation mit Inhibitoren, z.B. Grapefruitsaft, kann die Wirkung von Cyclophosphamid erniedrigt oder die Toxizität erhöht sein.

Eine erhöhte Konzentration an zytotoxischen Metaboliten kann

in Verbindung mit folgenden Substanzen auftreten: Allopurinol, Chloralhydrat, Cimetidin, Disulfiram, Glycerinaldehyd, Substanzen, die humane hepatische und extrahepatische mikrosomale Enzyme induzieren (z.B. Cytochrom-P450-Enzyme) und Protease-Inhibitoren.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclophosphamid und Allopurinol oder Hydrochlorothiazid kann die myelosuppressive Wirkung verstärkt werden.

Mittel, die humane hepatische und extrahepatische mikrosomale Enzyme induzieren (z.B. Cytochrom-P450-Enzyme): Die Möglichkeit einer Induktion von hepatischen und extrahepatischen mikrosomalen Enzymen muss in Fällen in Betracht gezogen werden, in denen vorher oder gleichzeitig Substanzen angewendet werden, die bekanntermassen eine erhöhte Aktivität solcher Enzyme bewirken können, wie z.B. Rifampin, Phenobarbital, Primidon, Benzodiazepine, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut und Kortikosteroide.

Protease-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Gabe von Protease-Inhibitoren kann es zu einer erhöhten Konzentration an zytotoxischen Metaboliten kommen. In Verbindung mit der Anwendung von Behandlungsschemata auf der Basis von Protease-Inhibitoren zeigte sich bei Patienten, die mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid (CDE) behandelt werden, eine höhere Inzidenz von Infektionen und Neutropenie als bei einem Behandlungsregime auf NNRTI-Basis.

Ondansetron: Es gab Berichte über eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Ondansetron und hoch dosiertem Cyclophosphamid, die zu einer verringerten AUC von Cyclophosphamid führte.

Pharmakodynamische Interaktionen und Interaktionen mit unbekannten Mechanismen, die die Anwendung von Cyclophosphamid beeinträchtigen

Eine kombinierte oder sequenzielle Anwendung von Cyclophosphamid und anderen Arzneimitteln mit ähnlichen Toxizitäten kann zu kombinierten verstärkten toxischen Wirkungen führen.

Es kann zu einer erhöhten Hämatotoxizität und/oder Immunsuppression kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: ACE-Hemmer, Natalizumab, Paclitaxel, Thiazid-Diuretika oder Zidovudin.

Bei Anwendung von Cyclophosphamid nach einer Infusion von Paclitaxel wurde über eine erhöhte Hämatotoxizität berichtet. ACE-Hemmer können zu einer Leukopenie führen.

Zu einer erhöhten Kardiotoxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: Anthracycline, Cytarabin, Pentostatin, oder Trastuzumab.

Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung wird auch bei vorhergehender Radiotherapie der Herzregion angenommen. Die Gabe von hochdosiertem Cyclophosphamid und Cytarabin am gleichen Tag (in einem sehr kurzen Intervall) kann die kardio-toxischen Wirkungen der beiden Substanzen potenzieren.

Zu einer erhöhten pulmonalen Toxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: Amiodaron, G-CSF, GM-CSF (siehe „Warnhinweise/ Vorsichtsmassnahmen“).

Zu einer erhöhten Nephrotoxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit Amphotericin B oder Indometacin kombiniert wird. Die gleichzeitige Gabe von Indometacin sollte nur mit grosser Vorsicht erfolgen, da in einem Einzelfall eine akute Wasserintoxikation beobachtet wurde.

Zunahme anderer Toxizitäten

Azathioprin: Eine mögliche Interaktion mit Azathioprin, welche zu einem Risiko einer Hepatotoxizität (Lebernekrose) führte, wurde bei 3 mit Azathioprin vorbehandelten Patienten nach der Gabe von Cyclophosphamid beobachtet.

Busulfan: Patienten, die mit hochdosiertem Cyclophosphamid behandelt wurden, haben eine längere Clearence und eine längere Eliminationshalbwertzeit von Cyclophosphamid, wenn sie weniger als 24 h zuvor mit hochdosiertem Busulfan behandelt wurden. Dies kann zu einer erhöhten Inzidenz von VOD (veno occlusive disease) und Mukositis führen.

Protease-Inhibitoren: Erhöhte Inzidenz von Mukositis.

Andere Interaktionen

Alkohol: Eine verringerte Antitumor-Aktivität wurde bei tumortragenden Tieren im Zusammenhang mit der Aufnahme von Ethanol (Alkohol) und einer begleitenden oralen Cyclophosphamid-Therapie in niedriger Dosierung beobachtet. Durch den Konsum von Alkohol können sich bei manchen Patienten Cyclophosphamid-bedingte Übelkeit und Erbrechen verstärken.

Etanercept: Bei Patienten mit Wegener-Granulomatose ging die Zugabe von Etanercept zur Standard-Therapie mit Cyclophosphamid einher mit einer erhöhten Inzidenz von nicht-kutanen soliden Malignomen.

Metronidazol: Über eine akute Enzephalopathie wurde bei einem Patienten berichtet, der mit Cyclophosphamid und Metronidazol behandelt wurde. Ob ein kausaler Zusammenhang besteht, ist nicht geklärt. In einem Tierversuch ging die Kombination von Cyclophosphamid und Metronidazol mit einer erhöhten Cyclophosphamid-Toxizität einher.

Tamoxifen: Bei der gleichzeitigen Gabe von Tamoxifen während einer Chemotherapie kann ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen bestehen.

Interaktionen, die die Pharmakokinetik und/oder Wirkungen von anderen Arzneimitteln betreffen

Bupropion: Die Cyclophosphamid-Metabolisierung durch CYP2B6 kann den Stoffwechsel von Bupropion hemmen.

Cumarine: Sowohl über eine erhöhte als auch eine verminderte Wirkung von Warfarin wurde bei Patienten berichtet, die mit Warfarin und Cyclophosphamid behandelt wurden.

Cyclosporin: Die Patienten, die Cyclophosphamid und Cyclosporin gleichzeitig bekommen haben, haben eine niedrigere Serumkonzentration von Cyclosporin als die Patienten, die nur Cyclosporine bekommen haben. Diese Interaktion kann zu einer erhöten Inzidenz der Graft-versus-host-Reaktion führen.

Depolarisierende Muskelrelaxanzien: Bei gleichzeitiger Gabe depolarisierender Muskelrelaxantien (z.B. Suxamethoniumchlorid) kann es aufgrund einer Verringerung der Pseudocholinesterase-Konzentration durch Cyclophosphamid zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen. Wenn ein Patient innerhalb von 10 Tagen vor einer Vollnarkose mit Cyclophosphamid behandelt wurde, muss der Anästhesist darauf hingewiesen werden.

Digoxin, β-Acetyldigoxin: Es wurde berichtet, dass durch die Behandlung mit Zytostatika die Absorption von Digoxin- und β-Acetyldigoxin-Tabletten im Darm beeinträchtigt war.

Impfstoffe: Man kann davon ausgehen, dass durch die immunsuppressive

Wirkung von Cyclophosphamid die Impfantwort reduziert wird. Bei Lebendvakzinen besteht das Risiko einer Infektion durch den Impfstoff (siehe „Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen“)

Verapamil: Es wurde berichtet, dass durch die Behandlung mit Zytostatika die Absorption von oral eingenommenem Verapamil im Darm beeinträchtigt war.

Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Gabe von Sulfonylharnstoffen kann die Blutzuckersenkung verstärkt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Cyclophosphamid passiert die Plazentaschranke. Die Behandlung mit Cyclophosphamid hat eine genotoxische Wirkung und kann bei Schwangeren zu einer Schädigung des Fetus führen.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des 1. Trimenons der Schwangerschaft eine medizinische Beratung zur Schwangerschaftsunterbrechung zwingend erforderlich.

Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte bei nicht aufzuschiebender Dringlichkeit der Therapie eine Chemotherapie nur nach vorheriger Aufklärung über das geringe, aber nicht auszuschliessende Risiko einer Missbildung durchgeführt werden.

Bei Kindern, deren Mütter während des ersten Trimesters der Schwangerschaft mit Cyclophosphamid behandelt wurden, ist es zu Missbildungen gekommen. Es gibt aber auch Berichte über Frauen, die während des 1. Trimenons mit dem Arzneimittel behandelt wurden und Kinder ohne Missbildungen zur Welt brachten.

Eine Exposition gegenüber Cyclophosphamid in utero kann zu einer Fehlgeburt, einer Wachstumsverzögerung des Fetus und einer fetotoxischen Wirkung führen, die sich beim Neugeborenen manifestiert, einschliesslich Leukozytopenie, Anämie, Panzytopenie, schwere Knochenmarkshypoplasie und Gastroenteritis.

Frauen sollten während der Behandlung mit Cyclophosphamid nicht schwanger werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Männern erbgutschädigend wirken. Männer sollten deshalb während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen und gegebenfalls die Möglichkeit einer genetischen Beratung nutzen. Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, wird empfohlen sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Bei männlichen und weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Massnahmen vorzunehmen.

Da Cyclophosphamid in die Muttermilch übertritt, darf während der Behandlung nicht gestillt werden. Bei gestillten Kindern, deren Mütter während der Stillzeit mit Cyclophosphamid behandelt wurden, kam es zu Neutropenie, Thrombozytopenie, niedrigen Hämoglobinwerten und Diarrhoe.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, sollte wegen möglicher Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl, unscharfes Sehen, Sehstörungen und einer dadurch eventuell auftretenden Kreislaufschwäche im Einzelfall vom Arzt über die aktive Teilnahme am Strassenverkehr oder das Bedienen von Maschinen entschieden werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Hauptnebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen. Häufig tritt Leukozytopenie, seltener Thrombozytopenie und Anämie auf.

Mit stärkerer Myelosuppression muss bei Patienten gerechnet werden, die chemo- und/oder radiotherapeutisch vorbehandelt wurden, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.

Einige Komplikationen wie Thromboembolien, disseminierte intravasale Koagulation (DIC) oder hämolytisch urämisches Syndrom (HUS) können auch durch die zugrunde liegende Erkrankung hervorgerufen werden, sie können aber unter einer Cyclophosphamid enthaltenden Chemotherapie verstärkt auftreten.

Infektionen

Häufig: Infektionen

Gelegentlich: Pneumonie, Sepsis

Sehr selten: Septischer Schock

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Die folgenden Manifestationen wurden mit Cyclophosphamid-bedingter Myelosuppression und Immunsuppression in Verbindung gebracht: Erhöhtes Risiko und stärkere Ausprägung von Pneumonien (auch mit tödlichem Ausgang), andere bakterielle, fungale, virale und parasitäre Infektionen, Protozoen-Infektionen, Reaktivierung latenter Infektionen, einschliesslich Virushepatitis, Tuberkulose, JC-Virus mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (auch mit tödlichem Ausgang), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, Sepsis und septischer Schock (auch mit tödlichem Ausgang).

Neoplasmen

Selten: Sekundärtumoren, Karzinom der Blase und der ableitenden Harnwege, myelodysplastisches Syndrom, akute Leukämie

Sehr selten: Turmorlyse- Syndrom

Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Blasenkarzinom, myelodysplastischem Syndrom und akuter Leukämie.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Akute myeloische Leukämie, akute promyelozytische Leukämie, Lymphome (Non-Hodgkin-Lymphome), Sarkome, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckenkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, behandlungsbedingtes sekundäres Malignom, karzinogene Auswirkungen bei den Nachkommen. Zudem wurde über die Progression zugrunde liegender maligner Erkrankungen, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Myelosuppression, Leukozytopenie, Neutropenie

Das Ausmass der Myelosuppression ist dosisabhängig.

Häufig: Neutropenisches Fieber

Gelegentlich: Thrombozytopenie (mit Komplikation durch Blutung), Anämie mit einem Hb-Abfall um mehr als 2 g/dl

Eine Anämie entwickelt sich in der Regel erst nach mehreren Behandlungszyklen.

Sehr selten: Hämolytisch-Urämisches Syndrom (mit thrombotischer Mikroangiopathie), Verbrauchskoagulopathie

Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenwerte treten in der Regel in der 1. – 2. Woche nach Behandlungsbeginn auf und sind innert 3 – 4 Wochen erholt.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Myelosuppression mit Knochenmarksinsuffizienz, Panzytopenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, Lymphopenie, verringerte Hämoglobin-Werte

Immunsystem

Sehr häufig: Immunsuppression

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen begleitet von Fieber, in Einzelfällen bis zum Schock

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion (auch mit tödlichem Ausgang)

Endokrine Störungen

Sehr selten: SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion, Schwarz-Bartter-Syndrom)

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Wasserintoxikation

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie

Selten: Dehydratation

Sehr selten: Hyponatriämie, Wasserretention

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Flüssigkeitsretention, erhöhter oder erniedrigter Blutzuckerspiegel

Psychiatrische Störungen

Sehr selten: Konfusion

Nervensystem

Selten: Schwindelanfälle

Sehr selten: Krampfanfälle, Parästhesie, veränderter Geschmackssinn, hepatische Enzephalopathie

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Über Neurotoxizität wurde berichtet, manifestiert als reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom, Enzephalopathie, Myelopathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie, Dysästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Tremor, Dysgeusie, Hypogeusie, Parosmie.

Augen

Selten: Verschwommensehen

Sehr selten: Sehschwäche, Konjunktivitis und Augenödem wegen Überempflindlichkeit

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Verstärkte Tränensekretion

Ohr und Innenohr

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Taubheit, Hörschäden, Tinnitus

Herz

Gelegentlich: Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Tachykardie

Selten: Arrhythmie, ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmie

Sehr selten: Vorhof- und Kammerflimmern, Angina Pectoris, Myokardinfarkt, Herzstillstand, Myokarditis, Perikarditis

Kardiomyophathie wurde insbesondere nach hohen Gaben von Cyclophosphamid (120 – 240 mg/kg Körpergewicht) berichtet.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss (bis hin zur Herztamponade), Myokardblutung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzversagen (auch mit tödlichem Ausgang), Funktionsstörung des linken Ventrikels, Linksherzinsuffizienz, Karditis, Bradykardie, Palpitationen, verlängertes QT-Intervall beim Elektrokardiogramm, verkleinerte Auswurffraktion

Gefässe

Selten: Blutung

Sehr selten: Thromboembolie, Blutdruckänderung (Hypertonie, Hypotonie)

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Hitzegefühl, Hitzewallung, erniedrigter Blutdruck

Atmungsorgane

Häufig: Verstopfte Nase, Rhinitis

Sehr selten: Pneumonitis (interstitielle Pneumonie), chronische interstitielle Lungenfibrose, Bronchospasmus, Dyspnoe, Husten, toxisches Lungenödem, Pleuraerguss, Lungeninsuffizienz, ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), unspezifische Lungenkrankheiten, Hypoxie, pulmonale Hypertonie

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Pulmonale venookklusive Erkrankung, interstitielle Lungenerkrankung manifestiert als Lungenfibrose, respiratorische Insuffizienz (auch mit tödlichem Ausgang), obliterative Bronchiolitis, organisierende Pneumonie, allergische Alveolitis, Atembeschwerden, Lungenödem, nasale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe, Niesen

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen, dosisabhängig, bei etwa 50% der Patienten

Selten: Diarrhöe, Obstipation, Mukositis / Stomatitis, Bauchschmerzen

Sehr selten: Hämorrhagische Kolitis, akute Pankreatitis, Aszites, Ulzeration

Zur Reduktion von Erbrechen und Stomatitis sollten rechtzeitig Antiemetika verabreicht und auf eine peinliche Mundhygiene geachtet werden.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Hämorrhagische Enterokolitis, gastrointestinale Blutungen, Enteritis, Typhlitis, Schleimhautulzeration, abdominale Beschwerden, Entzündung der Parotis

Leber und Galle

Selten: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von ALT, AST, γ-GT, Bilirubin, ALP

Sehr selten: Leberversagen, Lebernekrose, Hepatomegalie, Gelbsucht, Hepatitis-Virus-Aktivierung

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Venookklusive Lebererkrankung, cholestatische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Cholestase, hepatische Enzephalopathie

Haut

Sehr häufig: Haarausfall

Gelegentlich: Glatzenbildung

Selten: Hautausschlag, Dermatitis, Hautentzündungen

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, schwere Hautreaktionen, Pigmentveränderungen von Handflächen, Fingernägeln und Fusssohlen, Juckreiz, Erythem im Bestrahlungsfeld, strahlenbedingte Dermatitis

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Erythema multiforme, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, toxischer Hautausschlag, Urtikaria, Bläschenbildung, Erythem, Hautrötung, Verfärbung der Haut, Nagelerkrankung, Gesichtsschwellung, Hyperhidrose

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Krämpfe

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Sklerodermie, Muskelspasmen, Myalgie, Arthralgie

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Zystitis, Mikrohämaturie

Häufig: Hämorrhagische Zystitis, Makrohämaturie

Sehr selten: Suburotheliale Blutungen, Blasenwandödem, interstitielle Entzündungen, Fibrose und Sklerose der Blase, Nierenfunktionsstörung, Niereninsuffizienz

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Nierenversagen, Tubulusnekrose, renale Tubulusstörung, toxische Nephropathie, hämorrhagische Ureteritis, ulzerative Zystitis,

Blasennekrose, Kontraktur der Harnblase, Hämaturie, nephrogener Diabetes insipidus, atypische Epithelzellen der Harnblase, erhöhter Blutharnstoff

Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Vorzeitige Wehen

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Beeinflussung der Spermatogenese, Ovulationstörungen, Amenorrhoe

Häufig: Persistierende Oligospermie, Azoospermie

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Infertilität, Nachlassen der ovariellen Funktion, Erkrankung der Ovarien, Ovulationsbeschwerden, Oligomenorrhoe, Hodenatrophie, verringertes Östrogen im Blut, erhöhtes Gonadotropin im Blut

Kongenitale, familiäre und genetische Störungen

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Intrauteriner Fruchttod, Missbildung des Fetus, Wachstumsverzögerung des Fetus, fetale Toxizität (einschliesslich Myelosuppression, Gastroenteritis)

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber

Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Müdigkeit, Schwäche, Unwohlsein

Selten: Brustschmerzen

Sehr selten: Kopfschmerzen, Schmerzen, Phlebitis, Multiorganversagen

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Verschlechterung des Allgemeinbefindens, grippeähnliche Erkrankung, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Phlebitis, Entzündung, Schmerzen, Schwellung, Erythem), Ödem, mukosale Entzündung

Untersuchungen

Gelegentlich: EKG Änderung, Abnahme von LVEF, Anstieg von LDH im Blut und C-reaktivem Protein

Sehr selten: Gewichtszunahme, erhöhter Kreatininwert

Andere unerwünschte Wirkungen

Eine venookklusive Krankheit (Veno-occlusive disease, VOD) wird bei ca. 15 – 50% der Patienten beobachtet, die mit hochdosiertem Cyclophosphamid in Kombination mit Busulfan oder mit Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer allogenen Knochenmarktransplantation behandelt werden.

Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer VOD sind vorbestehende Leberfunktionsstörungen, eine Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln bei gleichzeitiger Hochdosis-Chemotherapie, insbesondere wenn Busulfan Bestandteil der Konditionierungstherapie ist.

Überdosierung

Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung zählen Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschliesslich Herzversagen), venookklusive Lebererkrankung und Stomatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Da es kein spezifisches Antidot für Cyclophosphamid gibt, ist bei jeder Anwendung grosse Vorsicht geboten. Cyclophosphamid und seine Metabolite sind dialysierbar. Bei der Behandlung der Überdosierung bzw. der Intoxikation suizidaler oder akzidenteller Art ist daher eine rasche Hämodialyse angezeigt. Aus der Konzentration an unmetabolisiertem Cyclophosphamid im Dialysat wurde eine Dialyse-Clearance von 78 ml/min errechnet (die normale renale Clearance liegt bei ca. 5 – 11 ml/min). Eine zweite Arbeitsgruppe fand einen Wert von 194 ml/min. Nach einer sechsstündigen Dialyse wurden 72% der applizierten Cyclophosphamiddosis im Dialysat gefunden.

Bei einer Überdosis muss u.a. mit einer Myelosuppression, vornehmlich einer Leukozytopenie, gerechnet werden. Die Schwere und Dauer der Myelosuppression richtet sich nach dem Grad der Überdosierung.

Engmaschige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich. Im Falle einer Neutropenie müssen eine Infektionsprophylaxe und bei Infektionen eine adäquate antibiotische Therapie erfolgen. Im Falle einer Thrombozytopenie ist eine bedarfsgerechte Substitution mit Thrombozyten sicherzustellen.

Patienten, die eine Überdosis erhalten haben, sind engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten zu überwachen, insbesondere auf Hämatotoxizität.

Bei einer Überdosierung sind unterstützende Massnahmen zu ergreifen, einschliesslich der angemessenen Behandlung eventueller begleitender Infektionen, Myelosuppression oder anderer Toxizitäten gemäss dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis.

Zur Vermeidung urotoxischer Erscheinungen sollte unbedingt mit Mesna eine Zystitis-Prophylaxe betrieben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AA01

Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Oxazaphosphorine. Es ist ein Stickstofflost-Derivat.

Cyclophosphamid ist in vitro inaktiv und wird in vivo überwiegend in der Leber durch mikrosomale Enzyme zu 4-Hydroxycyclophosphamid metabolisiert, das mit seinem Tautomeren Aldophosphamid im Gleichgewicht steht. Aldophosphamid zerfällt spontan in Acrolein und den alkylierenden Metaboliten Phosphoramid-Lost. Acrolein wird für die urotoxischen Effekte von Cyclophosphamid verantwortlich gemacht.

Die zytotoxische Wirkung von Cyclophosphamid beruht auf einer Interaktion seiner alkylierenden Metaboliten mit der DNA, was Strangbrüche und Vernetzungen der DNA-Stränge bzw. DNA-Proteinvernetzungen (sogenannte cross-links) zur Folge hat.

Im Zellzyklus wird eine Verlangsamung der Passage durch die G2-Phase verursacht. Die zytotoxische Wirkung ist nicht zellzyklusphasenspezifisch, aber zellzyklusspezifisch.

Eine Kreuzresistenz vor allem mit strukturell verwandten Zytostatika wie Ifosfamid, aber auch mit anderen Alkylantien kann nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Cyclophosphamid wird nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert.

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung entspricht nahezu 100% derjenigen nach intravenöser Gabe. Nach oraler Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen von Cyclophosphamid nach 0,25 - 3 Stunden und der aktiven Metaboliten nach ca. 2 - 4 Stunden erreicht. Nach intravenöser Verabreichung erreichen die aktiven Cyclophosphamid-Metaboliten ihre maximalen Plasmakonzentrationen nach 2 - 4 Stunden.

Es sind keine Daten zum Einfluss von Nahrung auf die Absorption von Cyclophosphamid vorhanden.

Distribution

Cyclophosphamid und seine Metaboliten verteilen sich im Körper auf Gewebe und Organe, einschliesslich des Gehirns. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 0,8 l/kg.

Bei Patienten mit Hirntumoren passierte ein Teil der Substanz die Blut-Hirn-Schranke und liess sich in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisen. Die Peakkonzentrationen waren zirka halb so gross wie im Plasma.

Mit Hilfe der Massenspektrometrie konnte unverändertes Cyclophosphamid in der Muttermilch nachgewiesen werden. Eine transplazentare Passage von Cylcophosphamid findet statt. In der Amnionflüssigkeit wurde eine Konzentration von ca. 25% der entsprechenden Plasmawerte gemessen. Die Konzentrationen im Aszites, in der Galle und im Speichel verlaufen parallel zu den Plasmakonzentrationen.

Cyclophosphamid wird zu ca. 20% an Plasmaproteine gebunden, die Metaboliten sind teilweise stärker proteingebunden. Messungen bei einem Patienten ergaben eine Proteinbindung der Metaboliten Phosphoramid-Lost und Nor-Stickstoff-Lost von 39% resp. 67%.

Metabolismus

Das inaktive Cyclophosphamid wird in einem ersten Schritt zu 4-Hydroxy-Cyclophosphamid hydroxyliert. Dieser Vorgang wird vorwiegend durch CYP2B6 und CYP3A4 katalysiert. Durch Ringöffnung entsteht aus 4-Hydroxy-Cyclophosphamid das Aldophosphamid. Der weitere Metabolismus von Aldophosphamid erfolgt über eine spontane Abspaltung von Acrolein zum aktiven Phosphoramid-Lost. Alternativ kann Aldophosphamid zum inaktiven Carboxyphosphamid oxidiert werden. Das Endprodukt ist Nor-Stickstoff-Lost.

Elimination

Nach einmaliger intravenöser Gabe von Cyclophosphamid fällt die Plasmakonzentration von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten innerhalb von 24 Stunden sehr stark ab. Plasmakonzentrationen können aber bis zu 72 Stunden nachweisbar sein. Die Serumhalbwertszeit für Cyclophosphamid beträgt 6 – 9 Stunden und für den Metaboliten Phosphoramid-Lost 8,7 Stunden.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden zum grössten Teil über die Nieren ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten beträgt ca. 60% der verabreichten Dosis. Weniger als 20% werden als unverändertes Cyclophosphamid ausgeschieden.

Die renale Clearance beträgt 5 – 11 ml/min.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können die Plasmakonzentrationen der Cyclophosphamid-Metaboliten erhöht und die Halbwertszeiten für Cyclophosphamid und Phosphoramid-Lost verlängert sein.

Cyclophosphamid ist dialysierbar. Ca. 70% der Cyclophosphamid-Dosis finden sich nach einer 6-stündigen Dialsye im Dialysat. Die Dialyse-Clearance beträgt, je nach Untersuchung, 78 ml/min bzw. 194 ml/min.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Pseudocholinesterase <3000 U/l) weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine verzögerte Biotransformation von Cyclophosphamid mit einer Verlängerung der Eliminiationshalbwertszeit auf.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Cyclophosphamid ist im Vergleich zu anderen Zytostatika verhältnismässig gering. Dies wurde in Experimenten an Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden nachgewiesen. Bei einmaliger i.v. Injektion betrug die LD50 bei der Ratte etwa 160 mg/kg, bei Maus und Meerschweinchen 400 mg/kg, beim Kaninchen 130 mg/kg und beim Hund 40 mg/kg.

Chronische Toxizität

Die chronische Gabe toxischer Dosen führt zu Leberläsionen im Sinne einer Verfettung mit anschliessender Nekrose. Die Darmschleimhaut wird nicht angegriffen. Die Schwelle für die hepatotoxische Wirkung liegt beim Kaninchen bei 100 mg/kg und beim Hund bei 10 mg/kg.

Mutagenität/Karzinogenität/Teratogenität

Cyclophosphamid respektive seine aktiven Metaboliten wirken im Tierversuch mutagen, karzinogen und teratogen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Cyclophosphamid ist mit benzylalkoholhaltigen Lösungen inkompatibel. Die Stabilität von Cyclophosphamid kann in benzylalkoholhaltigen Trägerlösungen eingeschränkt sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstitutierten sowie der mit 0,9% NaCl, 5% Glucose oder Ringer-Lösung auf eine Konzentration von 0,2% verdünnten Zubereitungen wurde für 48 Stunden bei 2 – 8 °C (Kühlschrank) gezeigt. Die rekonstiutierten bzw. verdünnten Lösungen enthalten kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sind sie unmittelbar nach der Zubereitung zu verwenden. Aseptische Handhabung vorausgesetzt können sie maximal 24 Stunden bei 2-8 °C (Kühlschrank) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Während des Transports oder der Lagerung von Endoxan, Trockensubstanz zur intravenösen Infusion, kann erhöhte Temperatur zum Schmelzen des Wirkstoffes Cyclophosphamid führen. Geschmolzenes Cyclophosphamid ist eine klare oder gelbliche Flüssigkeit (meist als zusammenhängende Phase oder in Tropfen). Durchstechflaschen mit geschmolzenem Inhalt dürfen nicht verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Hinweis betreffend Zytostatika:

Bei der Zubereitung von Endoxan-Lösungen sind die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika einzuhalten.

Nicht verwendete Lösungen, leere Durchstechflaschen sowie Abfallmaterial sind sachgemäss zu entsorgen.

Hinweis für Dragées:

Durch die Beschichtung der Dragées wird ein direkter Kontakt der verabreichenden Person mit dem Wirkstoff vermieden. Um eine versehentliche Exposition Dritter gegenüber dem Wirkstoff zu vermeiden, dürfen die Dragées nicht zerteilt oder zerdrückt werden.

Zubereitung der Infusionslösung:

Vor der intravenösen Anwendung muss die Substanz vollständig aufgelöst sein.

Die Trockensubstanz wird in 0,9% NaCl aufgelöst: Endoxan 200 mg in 10 ml, Endoxan 500 mg in 25 ml und Endoxan 1 g in 50 ml.

Die Substanz löst sich leicht, wenn die Durchstechflasche nach Zugabe des Lösungsmittels kräftig geschüttelt wird.

Die rekonstituierte Lösung wird zur Infusion mit 0,9% NaCl-, 5% Glucose- oder Ringer-Lösung verdünnt. Das Volumen richtet sich nach dem Therapieschema.

Arzneimittel vor Gebrauch auf sichtbare Partikel und Verfärbungen überprüfen, sofern dies die Lösung und das Behältnis erlauben.

Zulassungsnummer

25441, 25442 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Baxter AG, CH-8604 Volketswil

Stand der Information

Mai 2011

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