Cetrotide Trockensub 0.25 Mg C Solv Durchstf

Cetrotide Trockensub 0.25 Mg C Solv Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cetrorelixacetat.

Hilfsstoffe: D-Mannitol, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Cetrotide 0.25 mg:

1 Durchstechflasche mit Pulver: 0.26–0.27 mg entspricht 0.25 mg Cetrorelix.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Verhinderung eines vorzeitigen Eisprungs bei Patientinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation gefolgt von einer Eizellenentnahme und Techniken der assistierten Reproduktion unterziehen.

In klinischen Studien wurde Cetrotide in Verbindung mit humanem menopausalen Gonadotropin (HMG) verwendet. Begrenzte Erfahrungen in Verbindung mit rekombinantem FSH deuten jedoch auf eine vergleichbare Wirksamkeit hin.

Dosierung/Anwendung

Cetrotide soll nur von einem Spezialisten mit Erfahrungen auf diesem Gebiet verordnet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Cetrotide wird subkutan in die untere Bauchwand injiziert.

Bezüglich der Hinweise zur Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».

Cetrotide 0.25 mg

Der Inhalt der Durchstechflasche (0.25 mg Cetrorelix) wird einmal täglich, in 24-stündigem Abstand, entweder morgens oder abends verabreicht.

Verabreichung morgens:

Die Behandlung mit Cetrotide 0.25 mg sollte am Tag 5 oder 6 der Ovarienstimulation (etwa 96 bis 120 Stunden nach Beginn der Ovarienstimulation mit urinären oder rekombinanten Gonadotropinen) beginnen und über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführt werden, einschliesslich des Tages, an dem die Ovulation ausgelöst wird.

Verabreichung abends:

Die Behandlung mit Cetrotide 0.25 mg sollte am Tag 5 der Ovarienstimulation (etwa 96 bis 108 Stunden nach Beginn der Ovarienstimulation mit urinären oder rekombinanten Gonadotropinen beginnen) und über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführt werden, bis zum Vorabend des Tages, an dem die Ovulation ausgelöst werden soll.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Cetrotide besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder andere strukturelle Analoga von GnRH oder exogene Peptidhormone
  • Schwangerschaft und Stillzeit
  • Postmenopausale Frauen
  • Patientinnen mit Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die erste Anwendung von Cetrotide muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, wobei Gegebenheiten zur sofortigen Behandlung möglicher allergischer/pseudoallergischer Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe «Unerwünschte Wirkungen») unmittelbar zur Verfügung stehen müssen.

Nach der ersten Anwendung wird empfohlen, die Patientin 30 Minuten lang auf allergische/pseudoallergische Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe «Unerwünschte Wirkungen») nach der Injektion ärztlich zu überwachen. Medizinische Einrichtungen für eine Behandlung solcher Reaktionen müssen sofort verfügbar sein.

Die Folgeanwendungen dürfen selbständig vorgenommen werden, solange sich die Patientin über die Anzeichen einer Überempfindlichkeit, die Folgen einer solchen Reaktion und die Notwendigkeit einer sofortigen medizinischen Intervention im Klaren ist.

Besondere Vorsicht ist bei Frauen mit Anzeichen und Symptomen aktiver Allergien oder bekannter allergischer Prädisposition in der Anamnese geboten. Bei Frauen mit schwerer Allergieneigung ist von der Behandlung mit Cetrotide abzuraten.

Während oder nach der Ovarienstimulation kann ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dieses Ereignis muss als ein intrinsisches Risiko der Stimulationsprozedur mit Gonadotropinen angesehen werden.

Ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom sollte symptomatisch behandelt werden, beispielsweise mit Ruhen, intravenösen Elektrolyten/Kolloiden und Heparintherapie.

Eine Unterstützung der lutealen Phase sollte entsprechend der Praxis des reproduktionsmedizinischen Zentrums erfolgen.

Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Verabreichung von Cetrotide im Rahmen einer wiederholten ovariellen Stimulation vor. Daher sollte Cetrotide in Wiederholungszyklen nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung verwendet werden.

Interaktionen

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über Zytochrom P450 metabolisiert oder auf andere Weise glucuronidiert oder konjugiert werden, unwahrscheinlich sind.

Wechselwirkungen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln, einschliesslich Präparaten, die bei empfindlichen Patienten eine Histaminfreisetzung bewirken können, sind möglich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Cetrotide ist nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vorgesehen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkungsspektrums ist es unwahrscheinlich, dass Cetrorelix die Verkehrstüchtigkeit oder die Sicherheit im Umgang mit Maschinen beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Untenstehend aufgeführte Nebenwirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert:

Sehr häufig: ≥1/10.

Häufig: ≥1/100–<1/10.

Gelegentlich: ≥1/1'000–<1/100.

Selten: ≥1/10'000–<1/1'000.

Sehr selten: <1/10'000.

Störungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch pseudoallergische/anaphylaktische Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Übelkeit.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Anstieg von Leberenzymwerten (ALT, AST, GGT, alkalische Phosphatase) (nach Ausschluss vorbestehender Störungen). Die Erhöhungen erreichten Werte bis zum dreifachen der oberen Normalgrenze. Die klinische Signifikanz dieser Befunde wurde nicht bestimmt.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom leichten oder mittleren Schweregrades (WHO Grad I oder II) kann auftreten und muss in diesem Zusammenhang als intrinsisches Risiko des Stimulationsprozesses angesehen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Schweres ovarielles Hyperstimulationssyndrom (WHO Grad III).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Rötung, Schwellung, Pruritus.

Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Empfängnis.

Kongenitale Anomalien können durch genetische und andere Faktoren (einschliesslich aber nicht begrenzt auf ICSI, IVF, Gonadotropine, Progesteron, Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien, Mehrlingsschwangerschaften) verursacht werden. Die Kausalität zwischen kongenitalen Anomalien und einem GnRH-Antagonist ist unbekannt.

Überdosierung

Überdosierung beim Menschen kann zu einer Wirkungsverlängerung führen. Es ist aber unwahrscheinlich, dass sie mit akuten toxischen Effekten verbunden ist.

In Untersuchungen zur akuten Toxizität an Nagetieren wurden unspezifische toxische Symptome nach intraperitonealer Verabreichung von Cetrorelix-Dosen beobachtet, welche um mehr als das 200fache über der nach subkutaner Applikation pharmakologisch wirksamen Dosis lagen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CC02

Wirkungsmechanismus

Cetrorelix ist ein Antagonist des Luteinisierungshormon-Releasinghormons (LHRH). LHRH bindet an Membranrezeptoren auf Zellen der Hypophyse. Cetrorelix konkurriert mit endogenem LHRH um die Besetzung dieser Rezeptoren. Durch dieses Wirkprinzip kontrolliert Cetrorelix die Ausschüttung von Gonadotropinen (LH und FSH).

Pharmakodynamik

Cetrorelix hemmt dosisabhängig die Ausschüttung von LH und FSH aus der Hypophyse. Die Hemmwirkung tritt unmittelbar – ohne einen initialen stimulatorischen Effekt – ein und wird unter Dauerbehandlung aufrecht erhalten.

Bei Frauen verzögert Cetrorelix einen LH-Anstieg und damit die Ovulation.

Klinische Wirksamkeit

Seit 1992 wurden mit Cetrorelixacetat vier therapeutisch-exploratorische Studien, zwei Dosisfindungsstudien und drei therapeutisch-bestätigende Studien durchgeführt. Total wurden 1009 Patienten und 1012 Behandlungszyklen ausgewertet.

Das klinische Phase III Programm

Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS), Corpus-luteum Insuffizienz, Störungen der Ovarienfunktion, schwerer Endometriose der Klasse III oder IV, submukösem Uterusmyom oder FSH-Werten >10 IE/l bei der Screening Untersuchung wurden ausgeschlossen.

In der ersten pivotalen Studie wurde Cetrotide 0.25 mg (Cet) mit Buserelin 0.6 mg (Bus) (ein LH-RH Agonist) bei total 273 Patientinnen (188 Cet, 85 Bus) verglichen.

Das Ziel, den primären Wirksamkeitsparameter, den Tag der Verabreichung von hCG zu erreichen, wurde von total 181 Patientinnen in der Cetrotide-Gruppe (96.3%) und 77 Patientinnen in der Buserelin-Gruppe (90.6%) erreicht.

Bezüglich dem sekundären Parameter – Verhinderung des vorzeitigen Anstiegs von LH (LH ≥10 U/l + Progesteron ≥1 ng/ml) – waren die Raten eines LH-Anstiegs in den Cetrotide und Buserelin Gruppen ähnlich.

Die Raten waren in beiden Gruppen ähnlich bezüglich der Zahl von Patientinnen mit reifen oder Metaphase II Oocyten, Prozentsatz dieser Oocyten, Zahl der Patientinnen mit Embryo-Transfer und erhaltene und transferierte Embryos. In der Cetrotide Gruppe resultierten 45 Schwangerschaften (24%) und in der Buserelin Gruppe 25 (29%).

In der zweiten pivotalen Studie wurden 346 Patientinnen behandelt. Cetrotide 0.25 mg wurde Patientinnen verabreicht, für welche die Ursache der Infertilität folgende Unterschiede aufwies:

  • erhöhte Sterilität des männlichen Partners (48% versus 36% in der vorigen Studie)
  • erhöhte Tubendefekte (42% versus 38% in der vorigen Studie).

Bezüglich dem primären Wirksamkeitsparameter – den Tag der Behandlung mit hCG zu erreichen - erreichten 96.2% Patientinnen das Ziel.

Bezüglich aller untersuchten Parameter bewegten sich die Resultate in dieser Studie von Cetrotide im gleichen Bereich wie der entsprechende Arm der vorherigen pivotalen Studie.

In dieser Studie wurden 72 Schwangerschaften (21%) erzielt.

Bei Frauen, die sich einer ovariellen Stimulation unterziehen, ist die Wirkungsdauer von Cetrorelix dosisabhängig. Bei einer Dosierung von 0.25 mg pro Injektion wird die Wirkung von Cetrorelix durch wiederholte Injektionen alle 24 Stunden aufrecht erhalten.

Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen waren die hormonantagonistischen Wirkungen von Cetrorelix nach Absetzen der Behandlung voll reversibel.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cetrorelix nach subkutaner Injektion liegt bei etwa 85%.

Distribution

Die Werte für die totale Plasma-Clearance und die renale Clearance betragen 1.2 ml × min-1 × kg-1 bzw. 0.1 ml × min-1 × kg-1. Das Verteilungsvolumen (Vd,area) ist 1.1 l × kg-1.

Elimination

Die Werte für die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit nach intravenöser bzw. subkutaner Verabreichung betragen etwa 12 Stunden bzw. 30 Stunden. Der Unterschied weist auf den Einfluss der Absorptionsvorgänge an der Injektionsstelle hin. Eine lineare Plasma-Pharmakokinetik wird nach subkutanen Einzeldosen (0.25 mg–3 mg Cetrorelix) sowie nach täglicher Gabe über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es besteht keine Erfahrung bei Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion.

Präklinische Daten

Bei Hunden wurden weder nach intravenöser, intraarterieller noch nach paravenöser Gabe von Cetrorelix in Dosierungen, die deutlich über den für die Anwendung am Menschen vorgesehenen Dosierungen lagen, Anzeichen für arzneimittelbedingte lokale Reizerscheinungen oder Unverträglichkeit beobachtet. Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass Cetrorelix einen dosisabhängigen Einfluss auf die Fertilität, die Fortpflanzungsleistung und die Schwangerschaft hat. Bei Verabreichung der Substanz während der empfindlichen Phase der Tragezeit traten keine teratogenen Wirkungen auf. Cetrorelix zeigte im Gen- und Chromosomen-Mutationstest kein mutagenes oder klastogenes Potential.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Cetrorelix ist inkompatibel mit verschiedenen Bestandteilen gebräuchlicher parenteral zu verabreichender Lösungen und darf daher nur unter Verwendung von Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Lösung ist unmittelbar nach Herstellung zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Cetrotide darf nur mit dem beigefügten Lösungsmittel unter vorsichtiger, kreisender Bewegung aufgelöst werden. Heftiges Schütteln mit Blasenbildung ist zu vermeiden.

Die Lösung ist unmittelbar nach der Herstellung zu verwenden.

Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Partikel enthält oder eine Trübung aufweist.

Entnehmen Sie den gesamten Inhalt der Durchstechflasche. Damit wird gewährleistet, dass der Patientin eine Dosis von mindestens 0.23 mg (Cetrotide 0.25 mg) verabreicht wird.

Die Patientin sollte vor der ersten Selbstverabreichung von Cetrotide instruiert werden.

Die Injektionsstelle sollte täglich gewechselt werden.

Zulassungsnummer

56218 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

Juni 2013.

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