Protopic Salbe 0.03 % 10 G

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tacrolimus.

Hilfsstoffe: Excip. ad unguentum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Protopic Salbe 0,03% und Protopic Salbe 0,1% enthalten: 0,3 mg/g bzw. 1 mg/g Tacrolimus.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Protopic ist indiziert zur Behandlung akuter Exazerbationen von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis als «second-line»-Therapie, falls die herkömmliche Behandlung nicht genügend wirksam ist oder Nebenwirkungen auftreten.

Dosierung/Anwendung

Die Protopic-Behandlung darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der atopischen Dermatitis begonnen werden.

Dosierung

Erwachsene: zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe 0,03% oder 0,1% auf die Hautläsionen auftragen. Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin entscheidet über die angemessene Dosierung entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung. Die Wirksamkeit der Salbe ist sowohl für die 0,03%ige als auch für die 0,1%ige Dosierung erwiesen. Einige Studien haben eine grössere Wirksamkeit der 0,1%igen Dosierung gezeigt, während die lokalen Nebenwirkungen bei der schwächeren Dosierung geringer sind.

Kinder ab zwei Jahren und Jugendliche: zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe 0,03% auf die Hautläsionen auftragen.

Protopic darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlung soll nur bis zur Rückbildung der Symptome fortgesetzt werden. Sie ist ausschliesslich auf die Hautläsionen zu beschränken und bis zu einer Woche nach Eintritt einer Besserung der Läsionen weiterzuführen oder durch eine Fettcrème oder -salbe zu ersetzen. Eine kontinuierliche Langzeitanwendung von Protopic sollte vermieden werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn nach einer zweiwöchigen Behandlung keinerlei Besserung festzustellen ist, sind andere therapeutische Massnahmen in Betracht zu ziehen. Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Protopic kann auf alle Körperpartien appliziert werden, einschliesslich Gesicht, Hals sowie Ellbogenbeuge und Kniekehle, mit Ausnahme der Schleimhäute.

Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie zum Beispiel: Vermeidung von Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendung bei älteren Patienten

Es liegt keine spezifische Studie an älteren Patienten vor. Klinische Erfahrungen mit dieser Patientenpopulation zeigen jedoch, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Kontraindikationen

Protopic ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Makrolide im Allgemeinen, auf Tacrolimus oder auf einen der Hilfsstoffe der Salbe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Protopic enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurinhemmer. Bei Transplantationspatienten, die einer anhaltenden starken systemischen Immunsuppression ausgesetzt sind, ist die systemische Verabreichung von Calcineurinhemmern mit einem erhöhten Risiko verbunden, Lymphome und Hautkrebs zu entwickeln.

Protopic sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten oder bei Patienten, die Medikamente zur systemischen Immunsuppression erhalten.

Bei topischer Behandlung der Haut ist die systemische Verfügbarkeit wesentlich geringer. Allerdings ist auch bei dieser Verabreichung die Langzeitsicherheit der Calcineurinhemmer nicht nachgewiesen. Bei Patienten, die auf topischem Weg mit Calcineurinhemmern (einschl. Protopic) behandelt wurden, ist ebenfalls über seltene Fälle einer malignen Erkrankung berichtet worden. Allerdings liess sich in keinem Fall ein ursächlicher Zusammenhang zur topischen Hautbehandlung nachweisen.

Die kontinuierliche Langzeitbehandlung mit Calcineurinhemmern ist zu vermeiden und die Anwendung ist ausschliesslich auf die befallenen Hautpartien zu beschränken.

Die Anwendung von Protopic wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Protopic sollte daher bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.

Aufgrund des Risikos einer dauerhaft erhöhten systemischen Resorption von Tacrolimus ist die Anwendung von Protopic Salbe bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Protopic Salbe nicht erwiesen.

Auch die orale Anwendung von Tacrolimus wird zur Behandlung dieser Hauterkrankung nicht empfohlen. Nach dem Inverkehrbringen wurde bei diesen Erkrankungen über Fälle erhöhter Tacrolimus-Blutspiegel berichtet.

Die Auswirkung der Behandlung mit Protopic Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem bei Kindern, speziell bei Kleinkindern, ist nicht bekannt.

Relative Anwendungsbeschränkungen

Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA- oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie beispielsweise: minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung.

Protopic Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne sind.

Gleichzeitig mit Protopic können Emollienzien angewendet werden, wobei zwischen den Applikationen der beiden Präparate auf derselben Hautpartie mindestens zwei Stunden liegen sollten. Die gleichzeitige Anwendung anderer topischer Mittel ist nicht untersucht worden. Zur gleichzeitigen systemischen Verabreichung von Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Daten vor; deshalb ist von ihrer Verabreichung während der Behandlung mit Protopic abzusehen.

Protopic Salbe ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Protopic Salbe müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Protopic kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi’s varicelliforme Eruption).

Bei Vorliegen dieser Infektionen muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Behandlung mit Protopic beurteilt werden.

Protopic darf nicht auf Hautpartien aufgetragen werden, die von akuten Infekten betroffen sind. Bei systemischen Behandlungen mit Tacrolimus wurde über gelegentliche Fälle gutartiger oder bösartiger Neoplasmen einschl. proliferativer Störungen in Verbindung mit dem Epstein-Barr-Virus berichtet.

In klinischen Untersuchungen kam es in seltenen Fällen (0,8%) zu Lymphadenopathie. Bei der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um Infektionen (Haut, Atemwege, Zähne), die unter einer angemessenen Antibiotika-Behandlung abklangen.

Bei transplantierten, mit Immunsuppressiva (wie z.B. systemischem Tacrolimus) behandelten Patienten ist das Risiko der Entstehung eines Lymphoms erhöht; daher sind mit Protopic behandelte Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, bis zum vollständigen Abklingen der Lymphadenopathie zu überwachen. Bei hartnäckiger Lymphadenopathie ist deren Ätiologie abzuklären. Kann die Krankheitsursache nicht eindeutig ermittelt werden oder liegt eine akute infektiöse Mononukleose vor, ist der Abbruch der Behandlung mit Protopic in Erwägung zu ziehen.

Jeglicher Kontakt mit Augen und Schleimhäuten ist zu vermeiden. Bei versehentlichem Kontakt ist die betreffende Stelle sorgfältig abzuwischen bzw. mit Wasser abzuspülen.

Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann.

Wie bei allen anderen topischen Mitteln müssen sich die Patienten nach Applikation der Salbe die Hände waschen, ausser wenn die Hände zu behandeln sind.

Jede neu auftretende Veränderung, die sich vom ursprünglichen Ekzem am bereits behandelten Gebiet unterscheidet, muss vom Arzt überprüft werden.

Impfungen: vgl. «Interaktionen».

Interaktionen

Formelle Studien zu Interaktionen mit anderen topischen Mitteln sind mit Protopic nicht durchgeführt worden.

Da Tacrolimus nicht durch die Haut metabolisiert wird, besteht kein Risiko einer perkutanen Interaktion, die den Metabolismus von Tacrolimus beeinträchtigen könnte.

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird über das Zytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) in der Leber metabolisiert und ist ein starker Hemmer von CYP 3A4.

Nach kutaner Applikation von Tacrolimus Salbe ist die systemische Resorption gering (vgl. «Pharmakokinetik»). Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte. Über die gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichten Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Angaben vor.

Eine Interaktionsstudie mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C wurde bei Kindern im Alter von 2-11 Jahren durchgeführt. Es wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Sofortreaktion auf die Impfung, die Bildung des Immungedächtnisses oder die humorale oder zellvermittelte Immunität beobachtet. Auch wenn diese Studiendaten nicht verallgemeinert werden können, ist es unwahrscheinlich, dass Protopic bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinisch relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf die verabreichte Impfung verursacht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Protopic bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche haben lediglich nach systemischer Verabreichung von eindeutig toxischen Dosen eine toxische Wirkung von Tacrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nachgewiesen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Während der Schwangerschaft darf Protopic nicht verwendet werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich.

Die verfügbaren Untersuchungsergebnisse beim Menschen zeigen, dass Tacrolimus nach systemischer Verabreichung in die Muttermilch übertritt. Obschon die systemische Resorption von Tacrolimus bei Applikation der wirkstoffhaltigen Salbe beschränkt ist, empfiehlt es sich, während der Behandlung mit Protopic nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sind nicht untersucht worden. Protopic Salbe wird auf topischem Wege verabreicht und Auswirkungen auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sind wenig wahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien traten bei etwa 50% aller Patienten unerwünschten Wirkungen in Form von Hautreizungen im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren gewöhnlich leicht bis mittelstark und verschwanden in der Regel innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Erscheinung. Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfalls häufig beobachtet. Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.

Das Risiko des Auftretens von Follikulitis, Akne und Herpesvirus-Infektionen kann bei behandelten Patienten erhöht sein.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Protopic vermutet wird, nach den Organsystemen aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100) und Nicht bekannt (nach dem Inverkehrbringen berichtet).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: An der Applikationsstelle: Hautbrennen (31,3%), Pruritus (20,4%).

Häufig: An der Applikationsstelle: Wärmegefühl, Hautrötung, Schmerz, Reizung, Parästhesie, Ausschlag.

Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption*.

* Diese Nebenwirkung wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet. 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus.

Gelegentlich: Akne.

Nicht bekannt: Rosaceea.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesien und Dysästhesien (Hyperästhesie, Brennen).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Alkoholunverträglichkeit (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizung nach Genuss alkoholischer Getränke).

Untersuchungen

Nicht bekannt: Wirkstoffspiegel erhöht.

Nach Vermarktungsbeginn: Fälle von Tumoren, einschliesslich Haut- und anderer Lymphom-Formen, und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus Salbe anwendeten, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich. Wird das Präparat versehentlich eingenommen, so können unterstützende Massnahmen erforderlich sein. Dazu gehören eine Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status.

Wegen der Art der Salbengrundlage ist das Auslösen von Erbrechen oder eine Magenspülung nicht zu empfehlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: D11AH01

Wirkungsmechanismus

Durch seine Bindung an ein spezifisches zytoplasmatisches Immunophilin (FKBP12) hemmt Tacrolimus die kalziumabhängigen Transduktionssignale der T-Zellen, wodurch die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderen Zytokinen wie GM-CSF, TNF-α und IFN-γ verhindert werden.

Pharmakodynamik

In vitro hemmt Tacrolimus die Expression von spezifischen Zytokinen der TH2-Zellen (hauptsächlich IL-4 und IL-5) und der TH1-Zellen (hauptsächlich IL-2 und IFN-γ). Eine erhöhte T-Zellenaktivierung könnte eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der atopischen Dermatitis spielen; sie scheint von epidermalen Langerhans-Zellen ausgelöst zu werden, die Fc-Rezeptoren für IgE exprimieren. In vitro- und ex vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Tacrolimus die Expression der Fc-Rezeptoren der Langerhans-Zellen sowie die stimulierende Wirkung gegenüber T-Zellen herabsetzt. Ebenfalls nachgewiesen wurde, dass Tacrolimus die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen und aus basophilen und eosinophilen Granulozyten der Haut hemmt, was bei der atopischen Dermatitis von Bedeutung sein könnte.

In vivo unterdrückt Tacrolimus Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die mit der atopischen Dermatitis beim Menschen vergleichbar sind. Ferner hat sie sich in Tiermodellen mit verzögerter Überempfindlichkeit als wirksam erwiesen.

Tacrolimus Salbe hat beim Menschen keinen Einfluss auf die Kollagensynthese. In Tiermodellen war weder eine Abnahme der Hautdicke noch eine Hautatrophie zu beobachten.

Klinische Wirksamkeit

Protopic Salbe wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft. Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414 mit Protopic behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202 Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Protopic behandelt wurden. Die beiden anderen Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 Kindern durchgeführt, wovon 610 mit Protopic behandelt wurden.

Von den drei Studien an Erwachsenen wurden zwei in den Vereinigten Staaten und die dritte in Europa durchgeführt. Von den zwei Studien an Kindern wurden eine in den Vereinigten Staaten und eine in Europa durchgeführt. Die drei amerikanischen Studien erfolgten im Rahmen einer 12-wöchigen Behandlung mit einer Kontrollgruppe. Das Hauptkriterium war die Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt. In Europa wurde die Studie an Erwachsenen mit einer Kontrollgruppe durchgeführt, die Hydrocortisonbutyrat (ein nichthalogeniertes Kortikoid der Klasse III) erhielt, während die Studie an Kindern mit einer Kontrollgruppe durchgeführt wurde, die Hydrocortisonacetat erhielt. Die Behandlungsdauer betrug in beiden Fällen 3 Wochen. Das Hauptkriterium der beiden europäischen Studien war ein entsprechend der erkrankten Hautfläche kumulierter Score der Anzeichen und Symptome (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Dieser Score wurde modifiziert unter Einbezug des Schweregrades des Juckreizes (in einer visuellen Analogskala von 0–10 cm). In den amerikanischen Studien war die Wirkung bei allen untersuchten primären und sekundären Parametern im Vergleich zur Kontrollgruppe sehr signifikant besser.

In den europäischen Studien war die Wirkung von Protopic Salbe 0,1% bei Erwachsenen vergleichbar mit jener von Hydrocortisonbutyrat. Protopic Salbe 0,1% und 0,03% erwiesen sich bei Kindern als signifikant wirksamer als Hydrocortisonacetat. Die bei den sekundären Kriterien erzielten Ergebnisse haben in allen Fällen die Resultate bei den primären Kriterien bestätigt. In den meisten Fällen trat die Wirkung in der ersten Behandlungswoche ein.

In einer siebenmonatigen, randomisierten, doppelblinden Phase‑II-Parallelgruppenstudie erhielten pädiatrische Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eine topische Behandlung mit Protopic Salbe 0.03% oder mit einem Therapieregime mit 1%iger Hydrocortisonacetat-Salbe/0.1%iger Hydrocortisonbutyrat-Salbe. Die Patienten erhielten eine Primärimmunisierung und eine Boosterimpfung mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C. Eine Kontrollgruppe mit gesunden Kindern (die nicht an atopischer Dermatitis litten) erhielt nur die Impf- und die Boosterdosis.

Der Anteil der Patienten [95%-KI] mit einem SBA-Titer ≥8 in Woche 5 (primärer Endpunkt, Per-Protokoll-Set) war in allen Gruppen vergleichbar: Hydrocortisonsalbe 110/111 = 99% [97.3%, 100%], Tacrolimus-Salbe 118/121 = 98% [94.8%, 100%]; Kontrolle 43/44 = 98% [93.3%, 100%]. Die beiden Behandlungsgruppen erwiesen sich als Äquivalent, wie anhand des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz (Gruppe mit Tacrolimussalbe - Gruppe mit Hydrocortisonsalbe) von [-6.2%, 2.8%] gezeigt wurde, welches innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen lag [-20%, 20%]. Es ist unwahrscheinlich, dass Protopic bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinische relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf proteinkonjugierte Impfstoffe verursacht.

Pharmakokinetik

Resorption

Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Tacrolimussalbe niedrig bis nicht bestimmbar waren.

Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.

Bei den meisten Patienten mit atopischer Dermatitis (Erwachsene und Kinder), die mit einer ein- oder mehrmaligen Applikation von Tacrolimus Salbe (0,03-0,1%) behandelt wurden, lagen die Blutspiegel unter 1,0 ng/ml. In den Fällen, in denen Konzentrationen über 1,0 ng/ml gemessen wurden, waren diese nur vorübergehend. Die systemische Verfügbarkeit nimmt zu, je grösser die behandelten Bereiche sind.

Ausmass und Rate der topischen Resorption nehmen jedoch beide mit Fortschreiten des Heilungsprozesses ab. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, bei denen etwa 50% der Körperoberfläche behandelt wurden, war die systemische Verfügbarkeit (d.h. AUC) von Tacrolimus aus Protopic Salbe ungefähr 30-mal geringer als bei oraler Behandlung nach Nieren- oder Lebertransplantation mit immunsuppressiv wirksamen Dosen. Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.

Bei Patienten, die über längere Zeit (bis zu einem Jahr) mit Tacrolimus Salbe behandelt wurden, wurde keine systemische Akkumulation festgestellt.

Resultate von Tierstudien

Penetrations- und Verteilungsstudien mit Tacrolimus sind unter dem Kapitel «Präklinische Daten» zusammengefasst.

Im Allgemeinen wurden höhere Konzentrationen in den Lymphknoten als im Blut beobachtet.

Verteilung

Angesichts der geringen systemischen Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe wird nicht davon ausgegangen, dass die starke Bindung von Tacrolimus an Plasmaproteine (>98,8%) und Erythrozyten klinische Auswirkungen hat.

Nach lokaler Anwendung von Tacrolimus-Salbe ist Tacrolimus selektiv in der Haut verfügbar bei minimaler Diffusion in die systemische Zirkulation.

Die Gewebskonzentration in den primär drainierenden Lymphknoten ist nicht bekannt.

Metabolismus

Eine Metabolisierung von Tacrolimus durch die Haut ist nicht nachweisbar.

Nach systemischer Verabreichung wird Tacrolimus im Wesentlichen über das Zytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) in der Leber metabolisiert; es ist ein starker Hemmer von CYP 3A4.

In in vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen wurden 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyltacrolimus, hat eine ähnliche Wirkung wie Tacrolimus.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung ist die mittlere totale Clearance von Tacrolimus mit ungefähr 2,25 l/Stunde gering und die Eliminationshalbwertszeit (Gesamtblut) beträgt zwischen 23 und 40 Stunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten: Daten zur Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Verabreichung bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Kinder: Wie bei Erwachsenen ist auch bei Kindern die durchschnittliche systemische Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe gering. Verfügbare Daten lassen indessen darauf schliessen, dass die totale Clearance von systemisch verabreichtem Tacrolimus bei Kindern höher ist als bei Erwachsenen.

Leberinsuffizienz: Nach systemischer Verabreichung von Tacrolimus weisen leberinsuffiziente Patienten tendenziell eine längere Eliminationshalbwertszeit und eine geringere Clearance auf als Patienten mit normaler Leberfunktion.

Niereninsuffizienz: Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Bei intravenöser Verabreichung wird weniger als 1% von Tacrolimus unverändert über den Urin ausgeschieden; deshalb wird die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine gestörte Nierenfunktion wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.

Präklinische Daten

Subakute/chronische Toxizität und lokale Verträglichkeit

Mehrmalige topische Anwendung von Tacrolimussalbe oder Salbengrundlage verursachte an Ratten, Kaninchen und Zwergschweinen leichte Hautveränderungen wie Erytheme, Ödeme und Papeln.

Die langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschliesslich schädigende Wirkungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt eine hohe systemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorption von Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Behandlung mit hochkonzentrierter Tacrolimussalbe (3%) als einzige systemische Veränderung ein leichter Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.

Kaninchen waren gegenüber intravenöser Verabreichung von Tacrolimus besonders empfindlich und zeigten reversible kardiotoxische Wirkungen.

Mutagenität

Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus wurde in in vitro- und in vivo-Untersuchungen nicht festgestellt.

Kanzerogenität

Systemische Kanzerogenitätsstudien an der Maus (18 Monate) und an der Ratte (24 Monate) ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Tacrolimus.

In einer 24monatigen dermalen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei Behandlung mit 0,1%iger Salbe keine Hauttumoren beobachtet. In der gleichen Studie wurde in Verbindung mit hoher systemischer Exposition eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen beobachtet.

Eine Studie mit einmaliger Protopic-Applikation auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die Tacrolimus Konzentration in den drainierenden Lymphknoten deutlich höher sein kann (55 ng/g) als im Blut (1,5 ng/ml). Pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse bei mehrmaligen Applikationen liegen nicht vor.

Beim männlichen Yucatan Minischwein war die systemische Exposition nach 2 mal täglicher topischer Applikation während 14 Tagen deutlich höher als im gesamten Blut.

Das höchste Konzentrationsverhältnis (um das 20 fache erhöht) wurde in den primären Lymphknoten (subileale und präscapulare Lymphknoten) festgestellt.

Niedrigere Werte wurden in den sekundären Lymphknoten (popliteale und mesenteriale Lymphknoten) und in anderen Lymphgeweben gemessen; das Verhältnis im Thymus lag bei 1,81. Nach dem Ende der Behandlung, ab dem 14. Tag, wurde Tacrolimus innerhalb von ungefähr 14 Tagen fortlaufend eliminiert.

Im Allgemeinen werden in den Lymphknoten höhere Konzentrationen als im Blut beobachtet.

In einer Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimussalbe und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimussalbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren (Plattenepithelkarzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren.

Reproduktionstoxizität

An Ratten und Kaninchen wurde eine toxische Wirkung auf Embryonen/Föten beobachtet. Diese traten jedoch nur bei Dosierungen auf, die bei den Muttertieren zu einer signifikanten Toxizität führten. Nach Gabe hoher subkutaner Dosen von Tacrolimus wurden bei männlichen Tieren funktionelle Veränderungen der Spermien beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Ungeöffnet darf Protopic bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nicht über 25 °C aufbewahren.

Zulassungsnummer

55847 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

August 2012.

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