Estradot Matrixpfl 25 Mcg/24h 24 Stk

Estradot Matrixpfl 25 Mcg/24h 24 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum).

Hilfsstoffe: Excip. ad praep.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Estradot 25

Transdermale Pflaster zu 0.39 mg.

2.5 cm2 cum liberatione 25 µg /24 h.

Estradot 37.5

Transdermale Pflaster zu 0.585 mg.

3.75 cm2 cum liberatione 37.5 µg /24 h.

Estradot 50

Transdermale Pflaster zu 0.78 mg.

5 cm2 cum liberatione 50 µg /24 h.

Estradot 75

Transdermale Pflaster zu 1.17 mg.

7.5 cm2 cum liberatione 75 µg /24 h.

Estradot 100

Transdermale Pflaster zu 1.56 mg.

10 cm2 cum liberatione 100 µg/24 h.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Symptome des Estrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause.

Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Estrogenmangels leiden.

Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Estrogensubstitution stets mit einem Gestagen ergänzt werden.

Dosierung/Anwendung

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Estradot ist in folgenden 5 Dosierungen verfügbar:

Estradot25

Estradot37.5

Estradot50

Estradot75

Estradot100

Nominelle in vivo Estradiol-Abgaberate [µg/24 h]

25

37.5

50

75

100

Estradiolgehalt (als Hemihydrat) pro Pflaster [mg]

0.39

0.585

0.78

1.17

1.56

Abgabefläche [cm2]

2.5

3.75

5

7.5

10

Estradot wird als kontinuierliche Behandlung angewendet. Das Pflaster wird alle 3-4 Tage (d.h. zweimal wöchentlich) gewechselt.

Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Estrogensubstitution zudem durch eine Gestagentherapie ergänzt werden. Diese erfolgt entweder in den letzten 12-14 Tagen von jedem 4-Wochen Behandlungszyklus (fortlaufend-sequentiell) oder jeden Tag ohne Unterbruch (fortlaufend-kombiniert).

Bei Frauen, die nicht mit oralen Estrogenpräparaten behandelt werden oder im Falle eines Wechsels von einer anderen transdermalen Estradioltherapie, kann die Behandlung mit Estradot zu jedem geeigneten Zeitpunkt aufgenommen werden.

Bei Frauen, die mit oralen Estrogenen behandelt werden, sollte die Behandlung mit Estradot eine Woche nach Absetzen der oralen Hormonersatztherapie (HRT) begonnen werden. Falls jedoch innerhalb einer Woche wieder menopausale Symptome auftreten, kann die Behandlung auch früher begonnen werden.

Klimakterische Symptome

Die Behandlung soll grundsätzlich mit der niedrigsten wirksamen Dosis erfolgen.

Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Dosis ggf. an die individuellen Bedürfnisse der Patientin angepasst werden. Bei unzureichender Besserung nach dreimonatiger Behandlung, kann die Dosis erhöht werden. Sollten unter einer höheren Dosis Symptome einer Überdosierung auftreten (z.B. Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchblutungen, Blähungen oder Flüssigkeitsretention), muss die Dosis wieder reduziert werden.

Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose

Zur Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose können alle 5 Dosierungen angewendet werden (s. Tabelle oben). Die Behandlung muss mit Estradot 50 begonnen werden. Dosisanpassungen können mit anderen Dosierungen von Estradot erfolgen.

Anwendung

Estradot wird unverzüglich nach dem Öffnen des Siegelbeutels und dem Entfernen der Abziehfolie auf eine saubere, trockene Stelle des Abdomens geklebt. Die gewählte Hautstelle sollte nicht fettig und frei von Hautläsionen oder Hautirritationen sein.

Hinweis: Estradot darf nicht auf die Brust appliziert werden.

Die Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung zur Ablösung des Pflasters führen kann.

Um einen guten Hautkontakt, besonders am Pflasterrand, zu gewährleisten, sollte das Pflaster mit der Handfläche etwa 10 Sekunden gut angedrückt werden.

Sollte sich ein Pflaster bei der Anwendung lösen, ist ein neues Pflaster zu verwenden. Der nächste Pflasterwechsel sollte dann am üblichen Wochentag erfolgen (auch wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war).

Estradot sollte zweimal wöchentlich gewechselt werden, wobei nicht zweimal hintereinander dieselbe Hautstelle zum Aufkleben gewählt werden darf. Nach einer Woche oder mehr kann jedoch ein Pflaster erneut auf eine schon früher benutzte Stelle appliziert werden.

Wurde die Applikation eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden. In diesem Fall sollte trotzdem beim nächsten Wechsel der übliche Pflasterwechseltag eingehalten werden. Ein Behandlungsunterbruch könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Symptomen von Durchbruch- und Schmierblutungen vergrössern.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder/Jugendliche: Estradot besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation.

Niereninsuffizienz: Estradot wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Leberinsuffizienz: Estradot wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Wie alle Östrogenpräparate ist Estradot bei schwerer Leberinsuffizenz (Child Pugh C) kontraindiziert. Bei leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) sollte die Behandlung unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

Estradot darf nicht angewendet werden bei:

  • bekanntem oder vermutetem Brustkrebs,
  • bekannten oder vermuteten estrogenabhängigen Neoplasien, einschliesslich Endometriumkarzinom,
  • diagnostisch nicht abgeklärter, abnormaler Vaginalblutung,
  • bestehende oder vorausgegangene venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall),
  • bekannten Gerinnungsstörungen,
  • Thrombophlebitis,
  • schwerer Lebererkrankung, auch in der Anamnese, sofern sich die Leberfunktion nicht wieder normalisiert hat,
  • Dubin-Johnson-Syndrom und Rotor-Syndrom
  • Porphyrie,
  • bekannter oder vermuteter Schwangerschaft,
  • Stillzeit,
  • bekannter Überempfindlichkeit gegen Estrogene oder gegen andere Bestandteile von Estradot.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder HRT sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Falls eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen vorliegt, früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung verschlechtert hat, muss die Patientin engmaschig überwacht werden. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen im Laufe der aktuellen Therapie mit Estradot auftritt bzw. sich verschlechtert: Leiomyom des Uterus, Endometriose, Endometriumshyperplasie, Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, Hypertonie, Herzinsuffizienz, Migräne oder schwere Kopfschmerzen, Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung, Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome), Cholelithiasis (und andere Erkrankungen der Gallenblase), hormoninduzierter Ikterus (z.B. Schwangerschaftsikterus), generalisierter Pruritus, Nierenerkrankungen, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Asthma, Epilepsie, Otosklerose.

Falls während einer HRT eine Verschlechterung einer der genannten Erkrankungen oder Risikofaktoren auftritt oder der Verdacht darauf besteht, sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis für die HRT neu bewertet werden.

Gründe zum sofortigen Absetzen der Therapie

Die Therapie sollte in den folgenden Fällen abgebrochen werden: Gelbsucht oder eine Verschlechterung der Leberfunktion, signifikanter Blutdruckanstieg, Neuauftreten von migräneartigen Kopfschmerzen, Schwangerschaft oder falls eine der unter «Kontraindikationen» genannten Bedingungen eintritt.

Brustkrebs

Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Alle behandelten Frauen sollten daher darauf hingewiesen werden, eventuelle Veränderungen an der Brust umgehend ihrem Arzt mitzuteilen. Neben der monatlichen Selbstuntersuchung der Brust sollten vor Beginn einer HRT sowie unter Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt erfolgen. Abhängig vom Alter und eventuell zusätzlich vorliegenden Risikofaktoren sollte ggf. auch eine Mammographie durchgeführt werden.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).

Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für Estrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).

Endometriumkarzinom

Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Frauen mit einem intakten Uterus ist unter Monotherapie mit Estrogenen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogen-Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer längerdauernden Anwendung einherzugehen.

Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.

Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle von abnormalen Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen) einschliesslich Spotting (Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie sowohl mit einem Estrogen-Monopräparat als auch mit einer kombinierten HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms verbunden ist.

Risikofaktoren für estradiolabhängige Tumore

Vorsicht ist geboten, wenn Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore (z.B. Brustkrebs bei Verwandten ersten Grades) vorliegen.

Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Indikation für ein Gestagen (z.B. Endometriose) besteht.

Blutungen

Treten unter der Therapie mit Estradot abnorme vaginale Blutungen auf (Schmierblutungen, unregelmässige Blutungen, ungewöhnlich starke oder langdauernde Blutungen), so ist eine adäquate diagnostische Abklärung erforderlich (gegebenenfalls einschliesslich Endometriumsbiopsie), um pathologische Veränderungen auszuschliessen. In solchen Fällen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der HRT neu bewertet werden.

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

In grossen klinischen Studien in der Primärprophylaxe (WHI-Studien) und in der Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) wurde das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen untersucht.

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studienabschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) und 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).

In den grossen, prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Women's Health Initiative (WHI) Studien erhielten mehr als 8'000 postmenopausale Frauen (Alter bei Studienschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre) entweder eine kontinuierliche orale kombinierte HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren oder eine orale CEE-Monotherapie während durchschnittlich 6.8 Jahren. Bei kombinierter HRT betrug die absolute Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse 7 zusätzliche Fälle pro 10'000 Personenjahre (37 versus 30).

Bei der Estrogen-Monotherapie fand sich kein Einfluss auf die Häufigkeit einer koronaren Herzerkrankung (relatives Risiko 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).

Sowohl unter der kombinierten HRT als auch unter der Estrogen-Monotherapie fand sich ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle. Bei der kombinierten HRT betrug das absolute Risiko 8 zusätzliche Fälle 10'000 Personenjahre (29 versus 21). Bei der Estrogen-Monotherapie betrug das absolute Risiko 12 zusätzliche Fälle pro 10'000 Personenjahre (44 versus 32), das relative Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]).

Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von cerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Estrogen oder kombinierte Estrogen-Gestagen Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden, d.h. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.

Einige kontrollierte randomisierte Studien (z.B. WHI-Estrogen-Monotherapie, WHI mit kombinierter HRT und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.

Dies galt auch für den Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie. Hier lag das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose bei 1.47 (95% CI 0.87-2.47).

Darüber hinaus zeigten die WHI-Studien auch eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Bei der kombinierten HRT betrug das absolute Risiko 8 zusätzliche Fälle pro 10'000 Personenjahre (15 versus 7), das relative Risiko lag bei 2.13 (95% CI 1.39-3.25). Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm war das Risiko einer Lungenembolie tendenziell erhöht (relatives Risiko 1.34 (95% CI 0.70-2.55)).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen gefunden, welche aktuell eine HRT durchführten und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50 bis 59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60 bis 69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50 bis 59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60 bis 69 Jahre pro 1'000 Frauen auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit einer thromboembolischen Erkrankung, Rauchen, schwere Adipositas (Body Mass Index: >30 kg/m²) und systemischen Lupus erythematodes (SLE).

Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.

Hingegen gibt es keinen Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.

Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der HRT kontraindiziert.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, falls möglich einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose

HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.

Lokale Verträglichkeit

Basierend auf Patientenberichten war die lokale Verträglichkeit bei den meisten Patienten gut. Häufigste unerwünschte Wirkung war ein Erythem, während andere Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rash, Schuppen, Papeln, Juckreiz, Vesikel oder Ödeme) seltener beobachtet wurden,

Kontaktsensibilisierung

Wie bei jeder topischen Anwendung von Arzneimitteln kann es auch unter Estradot in sehr seltenen Fällen zu einer Kontaktsensibilisierung durch eine der Komponenten des Pflasters kommen. In einem solchen Fall sollte die betroffene Patientin darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.

Schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Angioödeme

Über Fälle von anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen, welche jederzeit während einer Behandlung mit Estradiol auftraten und ein medizinisches Notfallmanagement erforderten, wurde nach Markteinführung berichtet. Dabei waren die Haut (Urtikaria, Pruritus, Schwellungen an Gesicht, Hals, Lippen, Zunge), die Atemwege (Atemnot) oder der Gastrointestinaltrakt (Abdominalschmerzen, Erbrechen) betroffen.

Angioödeme, die eine medizinische Intervention erforderten, bei denen Augen/Augenlidern, Gesicht, Larynx, Pharynx, Zunge und Extremitäten Hände, Beine, Fussknöchel, Finger) betroffen waren, traten mit oder ohne Urtikaria bei der Anwendung von Estradiol im Rahmen der Post-marketing Erfahrung auf. Wenn bei einem Angioödem die Zunge, Glottis oder Larynx betroffen ist, kann eine Atemwegsobstruktion auftreten. Bei Patientinnen, welche unter einer Behandlung mit Estradiol ein Angioödem entwickeln, sollte Estradot nicht wieder verabreicht werden.

Estrogene können Symptome von Angioödemen hervorrufen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.

Andere Erkrankungen

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen Frauen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.

Obwohl der heutige Kenntnisstand darauf hinweist, dass Estrogene einschliesslich transdermal appliziertem Estradiol und niedrige Dosierungen eines transdermalen Gestagens den Kohlehydratstoffwechsel nicht beeinträchtigen, sollten – bis weitere Informationen vorliegen – Frauen mit Diabetes mellitus zu Beginn der Therapie engmaschig kontrolliert werden. Frauen mit Hypertriglyzeridämie sollten während einer Estrogentherapie oder HRT engmaschig überwacht werden, da unter einer oralen Estrogentherapie seltene Fälle einer deutlichen Erhöhung der Plasmatriglyzeride, die zu Pankreatitis führten, beschrieben wurden.

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit einer oralen kombinierten HRT (konjugierte equine Estrogene und MPA) behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren beobachtet. Das absolute Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz betrug 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 Patientenjahre (45 versus 22), das relative Risiko lag bei 2.05 (95% CI 1.21-3.48). In der gleichen Studie wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65-79 Jahren mit einer CEE-Monotherapie behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren beobachtet. Das absolute Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz betrug in dieser Gruppe 12 zusätzlich Fälle pro 10'000 Personenjahre (37 versus 25), das relative Risiko lag bei 1.49 (95% CI 0.83-2.66).

Da beide Sub-Studien bei Frauen im Alter zwischen 65 und 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können; dies sollte vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Estrogenpräparates (wie Estradot) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Fertilität

Die Frauen sollten darüber informiert werden, dass Estradot weder ein Mittel zur Empfängnisverhütung noch zur Wiederherstellung der Fertilität ist.

Interaktionen

Der Metabolismus von Estrogenen kann durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen erhöht werden, welche arzneistoffmetabolisierende Enzyme induzieren, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme. Hierzu gehören Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Meprobamat, Phenylbutazon und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Estradiol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert; die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des CYP3A4 wie Ketoconazol, Erythromycin oder Ritonavir kann daher zu einer erhöhten Estradiol-Exposition von ungefähr 50% führen.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir und Nelfinavir), die als starke Inhibitoren von Cytochrom P450 bekannt sind, jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften aufweisen.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Metabolisierung von Estrogenen ebenfalls induzieren.

Eine erhöhte Metabolisierung der Estrogene kann klinisch zu einer verminderten Wirksamkeit und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Bei transdermaler HRT wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen. Transdermal applizierte Estrogene werden deshalb durch Enzyminduktoren möglicherweise weniger beeinflusst als oral eingenommene Hormone.

Schwangerschaft/Stillzeit

Estradot hat während der Schwangerschaft oder in der Stillzeit keine Indikation.

Die Anwendung von Estradot ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung beobachtet.

Definition der Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich isolierte Berichte und nicht bekannt (basierend auf Spontanmeldungen aus der Marktbeobachtung).

Neoplasmen

Gelegentlich: Brustkrebs.

Immunsystem

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschl. Angioödem), Anaphylaktische/anaphylakoide Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Gewichtsschwankungen.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression.

Gelegentlich: Libidoveränderungen.

Nicht bekannt: Nervosität, Affektlabilität.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Migräne, Benommenheit.

Herz/Gefässe

Sehr selten: Thromboembolische Ereignisse (z.B. Venenthrombose, Embolie), Verschlimmerung variköser Venen, Hypertonie.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit Blähungen, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Erbrechen.

Nicht bekannt: Diarrhöe.

Leber/Galle

Selten: Cholelithiasis.

Sehr selten: Asymptomatische Leberfunktionsstörungen, cholestatischer Ikterus.

Haut

Gelegentlich: Alopezie, Hirsutismus.

Nicht bekannt: Erythema multiforme, Erythema nodosum, generalisierter Rash, generalisierter Pruritus, Urtikaria, Kontaktdermatitis, Chloasma.

Muskelskelettsystem

Nicht bekannt: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten

Häufig: Blutungsanomalien, Fluor vaginalis, Brustvergrösserung.

Gelegentlich: genitale Candidiasis, uterines Leiomyom.

Nicht bekannt: Endometriumhyperplasie, Brustschmerzen, Dysmenorrhö, fibrozystische Brusterkrankung, Brustausfluss.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle** nach Entfernen des Pflasters (v.a. Erythem).

Häufig: Oedem, Juckreiz und Ausschlag um die Applikationsstelle herum.

Sehr selten: Allergische Kontaktdermatitis; reversible Pigmentierung der Applikationsstelle nach Abklingen der entzündlichen Irritation Exanthem.

** z.B. lokalisierte Blutung nach Abziehen des Pflasters, Ekchymose, Brennen, Trockenheit, Ekzem, Ödem, Erythem, Entzündung, Irritation, Schmerzen, Papeln, Paraesthesien, Pruritus, Hautausschlag und -verfärbung, Schwellung, Urtikaria und Vesikel.

Die folgenden anderen unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit HRT berichtet: benigne und maligne estrogenabhängige Neoplasmen (z.B. Endometriumkarzinom), Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre Ereignisse, Demenz, Chorea, Verschlimmerung einer Porphyrie, (trockene Augen; Veränderung der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit, reduzierte Glukosetoleranz), Purpura.

Überdosierung

Eine akute Überdosierung ist aufgrund der Anwendungsweise unwahrscheinlich. Die häufigsten Symptome einer Überdosierung bei der klinischen Anwendung sind Spannungsgefühl in den Brüsten und/oder Vaginalblutungen. Treten derartige Symptome auf, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die Wirkungen einer Überdosierung können durch Entfernung des Pflasters schnell behoben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03CA03

Estradot ist ein flaches, durchsichtiges, rechteckiges transdermales Pflaster (mit abgerundeten Ecken) zur postmenopausalen Estrogensubstitution.

Der spezielle, mehrschichtige Aufbau aus verschiedenen Polymerfilmen steuert die kontinuierliche Abgabe von Estradiol aus der Matrix. Der Wirkstoff dringt durch die Haut und gelangt direkt in die Blutbahn.

17Beta-Estradiol, die Wirksubstanz von Estradot, ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen 17Beta-Estradiol. Es kompensiert die abnehmende Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und lindert die menopausalen Symptome. Estradiol verhindert zudem den Knochenmasseverlust nach der Menopause oder nach einer Ovarektomie.

Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen der Estrogene liegt, wie bei allen Steroidhormonen, intrazellulär. In den Zellen der Zielorgane bilden die Estrogene einen Komplex mit einem spezifischen Rezeptor, der die DNS- und Proteinsynthese anregt. Derartige Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen, z.B. in Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.

Estradiol wird bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert. Nach der Menopause wird praktisch kein ovarielles Estradiol mehr gebildet. Aufgrund des Ausfalles kommt es bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch die Estrogensubstitution grösstenteils behoben werden.

Als Folge des Estrogenmangels kann sich in bzw. nach der Menopause eine Osteoporose, v.a. der Wirbelsäule, der Hüfte und der Handgelenke entwickeln. Dem kann durch eine Estrogensubstitution in adäquater Dosierung vorgebeugt werden, v.a., wenn sie in einem frühen Stadium nach der Menopause eingeleitet wird. Es konnte gezeigt werden, dass es bereits nach 3-wöchiger transdermaler Applikation von Estradiol zu einer dosisabhängigen Senkung der Kalzium- und Hydroxyprolinausscheidung im Urin kommt.

Bei transdermaler Applikation mittels Estradot gelangt das physiologische Estrogen Estradiol in unveränderter Form direkt in die Blutbahn. Die Estradiolkonzentrationen werden durch Estradot auf Werte ähnlich denjenigen der frühen bis mittleren Follikelphase angehoben und bleiben über die Applikationsdauer von 3-4 Tagen erhalten. Entsprechend ändert sich im Plasma auch das Konzentrationsverhältnis von Estradiol zu Estron von 1:5-1:2 auf ca. 1:1, d.h. auf Werte, wie sie bei Frauen mit normal funktionierenden Ovarien vor der Menopause gemessen werden.

Es konnte gezeigt werden, dass es bereits nach 3wöchiger transdermaler Applikation von Estradiol zu einer dosisabhängigen Senkung der Kalzium- und Hydroxyprolinausscheidung im Urin kommt. Nach 24 Wochen kontinuierlicher transdermaler Applikation von Estradiol 100 µg/24 h war ein Anstieg der HDL-Konzentration zu verzeichnen.

Hingegen zeigte während 28 Tagen transdermal appliziertes Estradiol keinen Effekt auf den Gehalt an zirkulierendem Reninsubstrat oder an Sexualhormon-, Thyroxin- und Cortisol-bindenden Globulinen. Auch ein Einfluss auf Konzentration und Aktivität der Blutgerinnungsfaktoren Fibrinopeptid A, Fibrinogen und Antithrombin III fand sich nicht. Hierbei handelt es sich jedoch nur um Surrogate-Marker der Gerinnung und Fibrinolyse, welche keine Aussage über das Thrombembolie-Risiko unter Estradot erlauben.

Estrogendosierungen, die eine Besserung der menopausalen Beschwerden bewirken und zur Erhaltung der Knochenmasse erforderlich sind, weisen – unabhängig von der Art der Applikation – eine stark anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums auf. Eine Estrogenmonotherapie erhöht die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms.

Nach einjähriger Monotherapie mit Estrogenen wurde bei bis zu 57% der Biopsien eine Endometriumhyperplasie festgestellt. Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Estrogensubstitution daher stets durch eine Gestagentherapie ergänzt werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetik

Resorption

In einer Studie an postmenopausalen Frauen wurde nach einmaliger Applikation von Estradot 25/37.5/50/100 (Abgabeflächen: 2.5/3.75/5/10 cm2) der Serumspiegel von Estradiol bestimmt. Dabei wurden durchschnittliche maximale Estradiolkonzentrationen (Cmax) von ca. 25 pg/ml (Estradot 25); 35 pg/ml (Estradot 37.5); 50-55pg/ml (Estradot 50) bzw. 95-105 pg/ml (Estradot 100) gemessen. Bei transdermaler Applikation von Estradiol konnte eine lineare Absorptionskinetik gezeigt werden.

Bei wiederholter Applikation von Estradot 50 (50 µg/24 h) waren die Cmax- und Cmin-Werte für Estradiol im Steady State mit 57 pg/ml bzw. 28 pg/ml ähnlich jenen nach Einmalapplikation, während jene für den Metaboliten Estron niedriger waren (42 pg/ml bzw. 31 pg/ml).

Distribution

Im Plasma wird Estradiol zu 52% an Albumin und zu 45 bis 46% an Sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur 2% liegen als frei Substanz und sind biologisch aktiv.

Metabolismus

Der Metabolismus von transdermal appliziertem Estradiol erfolgt in gleicher Weise wie beim endogenen Hormon. Dabei wird Estradiol zu Estron und im weiteren Verlauf, vor allem in der Leber, zu Estriol, Epiestriol und Katecholestrogenen metabolisiert, welche anschliessend zu Sulfaten und Glukuroniden konjugiert werden. Die Hydroxylierung von Estradiol zu Estron erfolgt überwiegend durch die Cytochrom 450 Isoformen CYP3A4 und CYP1A2. Estriol wird beim Menschen glukoronidiert durch UGT1A1 und UGT2B7.

Die Metaboliten besitzen nur eine geringe bzw. gar keine estrogene Aktivität.

Durch transdermale Applikation von Estradiol werden durch die Umgehung des First-Pass-Metabolismus therapeutische Plasmakonzentrationen mit niedrigeren Estradiol-Gesamtdosen erreicht als bei oraler Verabreichung, während die Plasmaspiegel von Estron und Estronkonjugaten bei der transdermalen Anwendung niedriger liegen.

Elimination

Die Sulfat- und Glukuronid-Ester von Estradiol und seinen Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, zu einem kleinen Anteil auch als freies Estradiol. Nur ein kleiner Anteil wird über die Faeces eliminiert und unterliegt dort einem enterohepatischen Kreislauf.

Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1 Stunde.

Die metabolische Plasma-Clearance liegt zwischen 650 und 900 l/(24 h/m2). Innerhalb von 24 Stunden kehren die Serumkonzentrationen von Estradiol und Estron wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.

Für Erfahrungen beim Menschen (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ultraviolettes Licht (d.h. Sonnenbestrahlung).

Der Wirkstoff Estradiol wird unter Einwirkung von ultraviolettem Licht abgebaut. Die Pflaster sind daher nicht dem Sonnenlicht auszusetzen, sondern unmittelbar nach Entnahme aus dem versiegelten Beutel an einer Hautstelle anzubringen, die von der Kleidung bedeckt ist.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Einige Labortests wie Glukosetoleranztest oder Schilddrüsenfunktionstests können durch eine Estrogenbehandlung beeinflusst werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Estradot soll nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

Nicht im Kühlschrank lagern, nicht einfrieren.

Die Pflaster sind einzeln in einem hitzeversiegelten Beutel aus einer Aluminiumlaminat-Folie verpackt und müssen in ihren intakten Beuteln gelagert werden.

Hinweise

Estradot ist sowohl vor als auch nach der Anwendung ausserhalb der Reichweite und Sicht von Kindern aufzubewahren. Nach der Anwendung sollte das Pflaster gefaltet werden (die haftenden Oberflächen zusammenpressen), um eine mögliche Kontamination mit Hormonresten zu vermeiden.

Zulassungsnummer

55976 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2014.

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