Estalis 50/140 Matrixpfl 24 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradiolhemihydrat und Norethisteronacetat (NETA).

Hilfsstoffe: Excipiens ad praeparationem pro 9 cm2 oder 16 cm2.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Transdermales Pflaster

Estalis ist ein transparentes, flaches, rundes Matrix-Pflaster als transdermales therapeutisches System, das aus mehreren dünnen Schichten besteht. Nach Aufkleben auf eine intakte Hautstelle erfolgt eine kontinuierliche Abgabe von Estradiol und Norethisteronacetat (NETA) durch die Haftschicht an die Haut. Die Wirkstoffe dringen durch die Haut und gelangen direkt in die Blutbahn.

Estalis gibt es in 2 verschiedenen Grössen.

Sie geben Estradiol und NETA in den folgenden Mengen und in den folgenden Verhältnissen über eine Zeitdauer von 3 bis 4 Tagen ab:

Name

Estalis 50/140

Estalis 50/250

Estradiol-Gehalt*

0.620 mg

0.512 mg

NETA-Gehalt

2.70 mg

4.80 mg

Nominelle Estradiol-Abgaberate

50 µg/d

50 µg/d

Nominelle NETA-Abgaberate

140 µg/d

250 µg/d

Abgabefläche

9 cm2

16 cm2

* 1 mg Estradiolhemihydrat Ph.Eur. entspricht 0.968 mg Estradiol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Klimakterische Beschwerden

Estalis 50/140 und 50/250

Behandlung der Symptome des Estrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause bei Patientinnen mit intaktem Uterus.

Osteoporoseprophylaxe

Estalis 50/250

Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Estrogenmangels leiden. (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden.

Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Beginn der Behandlung

Postmenopausale Frauen, welche zurzeit keine Estrogen-/Gestagen-Therapie erhalten, können mit der Anwendung von Estalis jederzeit beginnen.

Frauen, welche schon eine sequentielle Estrogen-/Gestagen-Therapie erhalten, sollten den laufenden Behandlungszyklus zum Abschluss bringen, bevor mit Estalis begonnen wird.

Am Ende eines Zyklus einer sequentiellen Therapie treten üblicherweise Blutungen auf. Der erste Tag einer solchen Blutung wäre ein geeigneter Zeitpunkt, die Behandlung mit Estalis zu beginnen.

Dosierungsschema

Estalis gibt es in zwei Dosierungsstärken: 50/140 und 50/250.

Sowohl für die Anfangsdosierung als auch für Erhaltungstherapie sollte immer die niedrigste wirksame Dosierung verwendet werden. Estalis wird kontinuierlich angewendet (ohne Unterbruch 2 Applikationen pro Woche).

Für die Prophylaxe des postmenopausal beschleunigten Knochenabbaus stellt Estalis 50/250 µg pro Tag die empfohlene Dosierung dar.

Frauen sollten informiert werden, dass unregelmässige Blutungen v.a. während den ersten Behandlungsmonaten auftreten können, üblicherweise bevor eine Amenorrhoe eintritt.

Art der Anwendung

Estalis Pflaster sollten sehr sorgfältig aufgeklebt werden. Das Pflaster sollte auf eine saubere, trockene, nicht irritierte, intakte, nicht ölige Hautstelle geklebt werden (keine Lotion oder Hautöl verwenden).

Das Pflaster soll auf einer glatten (faltenfreien) Stelle der Haut, wenn immer möglich in der Bauchregion aufgeklebt werden. Dabei soll die Hüftlinie vermieden werden, damit das Pflaster nicht durch enge Kleidung entfernt wird.

Estalis darf keinesfalls in der Nähe der Brüste oder auf den Brüsten aufgeklebt werden.

Das Pflaster sollte alle 3 bis 4 Tage gewechselt werden. Dieselbe Hautstelle sollte während mindestens einer Woche nicht zum Aufkleben eines neuen Pflasters benutzt werden.

Nach Öffnen des Beutels kann ein Teil der Schutzfolie entfernt werden, ohne die klebende Seite des Pflasters zu berühren. Danach wird das Pflaster sofort auf die Haut aufgeklebt. Anschliessend wird der zweite Teil der Schutzfolie entfernt und das Pflaster mit der Handfläche während mindestens 10 Sekunden fest auf die Haut angedrückt. Dabei soll besonders der Rand fest angedrückt werden. Besondere Vorsicht ist beim Baden und anderen Aktivitäten geboten, damit das Pflaster nicht verschoben wird.

Falls sich das Pflaster lösen sollte (z.B. infolge anstrengender körperlicher Aktivität, übermässigem Schwitzen oder Reibung durch enge Kleidung), kann es an einer anderen Stelle wieder aufgeklebt werden.

Falls notwendig, kann ein neues Pflaster appliziert werden. In diesem Fall sollte trotzdem beim nächsten Wechsel der übliche Pflasterwechseltag eingehalten werden.

Einmal appliziert, sollte das Pflaster nicht längere Zeit dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.

Das Pflaster sollte vorsichtig und langsam entfernt werden, um Hautirritationen zu vermeiden. Wenn Reste des Pflasters auf der Haut verbleiben, wird die Hautstelle für ca. 15 min. getrocknet. Die Reste können durch sanftes Abreiben der Hautstelle mit einer ölhaltigen Crème oder Lotion entfernt werden.

Nach Gebrauch soll das Estalis Pflaster gefaltet (klebende Oberfläche gegeneinander aufdrücken) und entsorgt werden.

Wurde die Applikation eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden.

Der nächste Wechsel sollte dann wieder am nächsten üblichen Pflasterwechseltag erfolgen (auch wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war). Ein Behandlungsunterbruch könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens unregelmässiger Durchbruch- und Schmierblutungen vergrössern.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder/Jugendliche: Estalis besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation.

Niereninsuffizienz: Estalis wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Leberinsuffizienz: Estalis wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Wie alle Östrogenpräparate ist Estalis bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) kontraindiziert. Bei leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) sollte die Behandlung unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

Estalis darf nicht angewendet werden bei:

  • bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Estrogenen, Gestagenen oder anderen Bestandteilen von Estalis,
  • vermutetem oder bekanntem Brustkrebs, früherem Brustkrebs,
  • vermuteter oder bekannter estrogenabhängiger Neoplasie, inkl. Endometriumkarzinom,
  • nicht abgeklärten Vaginalblutungen,
  • schwerer Lebererkrankung,
  • früherer oder bestehender venöser thromboembolischer Erkrankung (VTE) (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
  • bekannten Gerinnungsstörungen oder Thrombophlebitis,
  • früherer oder bestehender arterieller thromboembolischer Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall),
  • Porphyrie,
  • vermuteter oder bekannter Schwangerschaft,
  • Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden.

Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Falls eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen vorliegt, früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung verschlechtert hat, muss die Patientin engmaschig überwacht werden. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen im Laufe der aktuellen Therapie mit Estalis auftritt bzw. sich verschlechtert: Leiomyom des Uterus, Endometriose, Endometriumhyperplasie, thromboembolische Erkrankungen, Hypertonie, Herzinsuffizienz, Migräne oder schwere Kopfschmerzen, Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung, Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom), Cholelithiasis (und andere Erkrankungen der Gallenblase), hormoninduzierter Ikterus (z.B. Schwangerschaftsikterus), generalisierter Pruritus, Nierenerkrankungen, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Asthma, Epilepsie, Otosklerose.

Falls während einer HRT eine Verschlechterung einer der genannten Erkrankungen oder Risikofaktoren auftritt oder der Verdacht darauf besteht, sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis für die HRT neu bewertet werden.

Gründe zum sofortigen Absetzen der Therapie

Die Therapie sollte in den folgenden Fällen abgebrochen werden: Gelbsucht oder eine Verschlechterung der Leberfunktion, signifikanter Blutdruckanstieg, Neuauftreten von migräneartigen Kopfschmerzen, Schwangerschaft oder falls eine der unter «Kontraindikationen» genannten Bedingungen eintritt.

Brustkrebs

Alle behandelten Frauen sollten daher darauf hingewiesen werden, eventuelle Veränderungen an der Brust umgehend ihrem Arzt mitzuteilen. Neben der monatlichen Selbstuntersuchung der Brust sollten vor Beginn einer HRT sowie unter Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt erfolgen. Abhängig vom Alter und eventuell vorliegenden zusätzlichen Risikofaktoren sollte ggf. auch eine Mammographie durchgeführt werden.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko an Brustkrebs zu erkranken mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko an Brustkrebs zu erkranken war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Der noch andauernde Arm der WHI-Studie mit einer kombinierten HRT zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).

Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Estrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).

Endometriumkarzinom

Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Frauen mit einem intakten Uterus ist unter Monotherapie mit Estrogenen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogen-Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen.

Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.

Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle von abnormalen vaginalen Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen) einschliesslich Spotting (Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.

Bei Durchbruch- oder Schmierblutungen muss nach der Ursache der Blutung untersucht werden. Dafür kann eine Endometriumsbiopsie notwendig werden, um endometriale Anomalien auszuschliessen. Die HRT soll danach neu bewertet werden.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI Studie bei der kombinierten HRT (konjugiertes Estrogen und MPA) keine signifikante Erhöhung des Ovarialkarzinom-Risikos unter kombinierter HRT.

Risikofaktoren für estradiolabhängige Tumore

Vorsicht ist geboten, wenn Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore (z.B. Verwandte ersten Grades, die einmal einen Fall von Brustkrebs hatten), vorliegen.

Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Indikation für ein Gestagen (z.B. Endometriose) besteht.

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Grosse klinische Studien untersuchten den Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studien) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierten Women's Health Initiative (WHI) Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1.22; Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1.71). Ebenso war in der WHI Studie das cerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Estrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1.31 [95% CI 1.02-1.68]).

Im Estrogen-Monotherapie-Arm einer der WHI-Studien wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/d) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Estrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0.91 [95% CI 0.75-1.12]). Hingegen war das Risiko für einen cerebrovaskulären Insult erhöht (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studienabschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) und 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).

Obwohl heute noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Estrogen oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.

Einige kontrollierte randomisierte Studien (z.B. WHI , HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.

Der noch andauernde Arm der WHI-Studie mit einer kombinierten HRT zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7) und das relative Risiko betrug 2.13 (95% CI 1.39-3.25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der Fälle von VTE während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe von 60 bis 69 Jahren geschätzt.

Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe von 60 bis 69 Jahren pro 1'000 Frauen auf.

Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47] jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55].

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (BMI: >30 kg/m²) und systemischer Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.

Es gibt keinen Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der HRT kontraindiziert.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma erhöht sein.

Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venösen Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen vorzubeugen.

Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und MPA behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und MPA noch die Estrogenmonotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose

HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.

Lokale Verträglichkeit

Basierend auf Patientenberichten war die lokale Verträglichkeit bei den meisten Patienten gut. Häufigste unerwünschte Wirkung war ein Erythem, während andere Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rash, Schuppen, Papeln, Juckreiz, Vesikel oder Ödeme) seltener beobachtet wurden. Ein mildes Erythem wurde üblicherweise an der Applikationsstelle selbst beobachtet, während milder Juckreiz und Rash am häufigsten um die Applikationsstelle herum auftraten.

Kontaktsensibilisierung

Wie bei jeder topischen Anwendung kann es unter Estalis in sehr seltenen Fällen zu einer Kontaktsensibilisierung kommen. In einem

solchen Fall sollte die betroffene Patientin darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.

Schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Angioödeme

Über Fälle von anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen, welche jederzeit während einer Behandlung mit Estradiol auftraten und ein medizinisches Notfallmanagement erforderten, wurde nach Markteinführung berichtet. Dabei war die Haut (Urtikaria, Pruritus, Schwellungen an Gesicht, Hals, Lippen, Zunge), die Atemwege (Atemnot) oder der Gastrointestinaltrakt (Abdominalschmerzen, Erbrechen) betroffen.

Angioödeme, die eine medizinische Intervention erforderten, bei denen Augen/Augenlidern, Gesicht, Larynx, Pharynx, Zunge und Extremitäten betroffen waren, traten mit oder ohne Urtikaria bei der Anwendung von Estradiol im Rahmen der Post-marketing Erfahrung auf. Wenn bei einem Angioödem die Zunge, Glottis oder Larynx betroffen ist, kann eine Atemwegsobstruktion auftreten. Bei Patientinnen, welche unter einer Behandlung mit Estradiol ein Angioödem entwickeln, sollte Estalis nicht wieder angewendet werden.

Estrogene können Symptome von Angioödemen hervorrufen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.

Andere Erkrankungen

Flüssigkeitsretention

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen Frauen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.

Diabetes

Obwohl der heutige Kenntnisstand darauf hinweist, dass Estrogene einschliesslich transdermal appliziertem Estradiol und niedrige Dosierungen eines transdermalen Gestagens den Kohlehydratstoffwechsel nicht beeinträchtigen, sollten - bis weitere Informationen zur Verfügung stehen - Frauen mit Diabetes mellitus zu Beginn der Therapie engmaschig kontrolliert werden.

Hypertriglyzeridämie

Frauen mit Hypertriglyzeridämie sollten während einer HRT engmaschig überwacht werden, da unter einer oralen Estrogentherapie seltene Fälle einer deutlichen Erhöhung der Plasmatriglyzeride, die zu Pankreatitis führten, beschrieben wurden.

Schilddrüsenfunktion

Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Estalis) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Die Frauen sollten darüber informiert werden, dass Estalis weder ein Mittel zur Empfängnisverhütung noch zur Wiederherstellung der Fertilität ist.

Interaktionen

Die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen erhöht werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, insbesondere CYP 450 Enzyme, induzieren können. Dazu gehören Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Meprobamat, Phenylbutazon und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Estradiol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert; die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des CYP3A4 wie Ketoconazol, Erythromycin oder Ritonavir kann daher zu einer erhöhten Estradiol-Exposition von ungefähr 50% führen.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir und Nelfinavir), die als starke Inhibitoren von CYP 450 bekannt sind, jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften aufweisen.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen induzieren.

Eine erhöhte Metabolisierung der Estrogene und Gestagene kann klinisch zu einer verminderten Wirksamkeit und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Bei transdermaler HRT wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen. Transdermal applizierte Estrogene und Gestagene werden deshalb durch Enzyminduktoren möglicherweise weniger beeinflusst als oral eingenommene Hormone.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Estalis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene und Kombinationen aus Estrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Die Anwendung des Arzneimittels während der Stillzeit ist kontraindiziert, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.

Estalis hat während der Schwangerschaft und in der Stillzeit keine Indikation.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Bei ungefähr einem Drittel der Frauen, die mit Estalis behandelt werden, können unerwünschte Wirkungen auftreten.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100<1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000<1/100), «selten» (≥1/10'000<1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).

Neoplasmen

Gelegentlich: Brustkrebs.

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen

Nicht bekannt: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Nervosität, Affektlabilität, Niedergeschlagenheit, Depression.

Selten: gestörte Libido.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (23%).

Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Migräne.

Selten: Parästhesien.

Herz/Gefässe

Gelegentlich: Blutdruckanstieg.

Selten: venöse Thromboembolien.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit, Blähungen, Diarrhoe, Dyspepsie, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Erbrechen.

Leber/Galle

Gelegentlich: erhöhte Transaminasen.

Selten: Cholelithiasis (und andere Erkrankungen der Gallenblase).

Sehr selten: cholestatischer Ikterus.

Haut- und subkutanes Gewebe

Häufig: Akne, Hautausschlag, Pruritus, trockene Haut.

Gelegentlich: Hautverfärbung.

Nicht bekannt: Haarausfall, Chloasma, Kontaktdermatitis, Urtikaria.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Selten: Schmerzen in den Extremitäten.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Brustschmerzen und/oder Spannungsgefühl in den Brüsten (zwischen 18 und 37%), Dysmenorrhoe (zwischen 14 und 17%).

Häufig: Menstruationsstörungen, Brustvergrösserung, Menorrhagie, Vaginalblutungen, Uterusspasmen, vaginale Infektion, Fluor vaginalis, Endometriumhyperplasie.

Selten: Uterine Leiomyomata, Eileiterzysten, endozervikale Polypen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Irritationen an der Applikationsstelle* (19%).

Häufig: Schmerzen, Asthenie, periphere Ödeme.

* z.B. lokalisierte Blutung nach Abziehen des Pflasters, Ekchymose, Brennen, Trockenheit, Ekzem, Ödem, Erythem, Entzündung, Schmerzen, Papeln, Paraesthesien, Pruritus, Hautausschlag und -verfärbung, Schwellung, Urtikaria und Vesikel.

Die folgenden anderen unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Estrogen-Gestagen-Substitutionstherapien berichtet: maligne und benigne estrogenabhängige Neoplasmen (z.B. Endometriumkarzinom), Schlaganfall, Myokardinfarkt, Demenz, Veränderung der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit, trockene Augen.

Überdosierung

Infolge der Anwendungsart ist eine Überdosierung von Estradiol oder NETA unwahrscheinlich, kann jedoch ggf. durch Entfernen des Pflasters rasch behoben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03FA01

Estradiol

Wie alle Steroidhormone üben die Estrogene ihre metabolischen Effekte intrazellulär aus. In den Zellen der Erfolgsorgane interagieren die Estrogene mit einem spezifischen Rezeptor und bilden einen Komplex, der die Gentranskription und die darauf folgende Proteinsynthese anregt. Solche Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen wie z.B. Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.

Estradiol, das vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist das wirksamste Estrogen. Es ist weitgehend für die Entwicklung und Funktion des weiblichen Urogenitalsystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol gebildet durch Aromatisierung von Androstendion und in geringerem Ausmass von Testosteron durch das Enzym Aromatase, wobei Estron und Estradiol entstehen. Durch einen Subtyp des Enzyms 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase wird Estron dann weiter in Estradiol umgewandelt. Beide Enzyme kommen im Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vor.

Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischen Symptomen (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie zu einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems.

Diese Störungen können durch die Estrogensubstitution grösstenteils behoben werden.

Es ist nachgewiesen, dass die Estrogensubstitution in passender Dosierung dem postmenopausalen Knochenverlust vorbeugt, v.a. wenn sie früh in der Menopause initiiert wird.

Norethisteronacetat

NETA ist ein stark wirkendes Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Effekte des endogen gebildeten Progesterons nachahmt. Es wird in der Haut zu Norethisteron (NET) hydrolysiert, welches das wirksame Hormon im Kreislauf ist.

Progesteron verringert die Anzahl der Estradiolrezeptoren in den Zielorganen und induziert das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu Estron, einem Metaboliten mit geringerer Estrogenwirkung, erfolgt.

Eines der Hauptzielorgane der Gestagene ist der Uterus. Gestagene induzieren eine sekretorische Transformation und Abstossung des unter Estrogeneinfluss proliferierten Endometriums.

Wegen des fehlenden First-pass-Metabolismus ist bei der Mehrzahl der Frauen transdermal appliziertes NETA in niedrigeren Dosen wirksam als oral verabreichte.

Kombination von Estradiol und NETA

Während die Anwendung von zyklischen Dosierungsschemata eine reguläre Abstossung des durch Estrogen stimulierten Endometriums (monatliche Blutung) bewirkt, führt die Anwendung von Estalis, einer kontinuierlich-kombinierten Estradiol/Gestagen-Substitution, zu einem atrophischen Endometrium und oft zu einer Amenorrhoe.

Weitere Angaben aus klinischen Studien mit Estalis

In klinischen Studien mit postmenopausalen Frauen, welche zwischen 3 Monaten und einem Jahr dauerten, verminderte Estalis rasch die Anzahl und die Intensität der Wallungen und der Schweissausbrüche.

Es hatte auch einen positiven Effekt auf andere Parameter, welche die Lebensqualität beeinflussen, wie Schlafstörungen.

Auf die Parameter Gesamtcholesterol, LDL-Cholesterol, Apoprotein B, Lp (a) und Triglyceride wurde mit Estalis eine Senkung im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Auch HDL-Cholesterol war vermindert. Alle Plasma-Lipoproteine blieben innerhalb des Normbereichs.

Pharmakokinetik

Absorption

Estradiol

Nach Applikation eines Estalis transdermalen Pflasters liegen die Estradiol-Serumkonzentrationen sowie die Estron-/Estradiolverhältnisse im selben Bereich wie bei prämenopausalen Frauen in der früh- (Estradiol >40 pg/ml) bis mittelfollikulären Phase. Diese Konzentrationen werden während einer durchgehenden Applikationsdauer von 84-96 h aufrechterhalten.

Nach wiederholter Applikation von Estalis Pflastern (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) betrugen die durchschnittlichen Estradiol-Serumkonzentrationen im Steady state 52 pg/ml resp. 46 pg/ml. Während der Applikationsdauer liegen die mittleren minimalen Serumkonzen­trationen bei 46 pg/ml resp. 30 pg/ml.

Norethisteronacetat

Wiederholte Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) Pflastern ergab durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentrationen im Steady-state von 832 pg/ml resp. 492 pg/ml.

Am Ende der Applikationsdauer betrugen die mittleren Norethisteron-Serumkonzentrationen 681 pg/ml resp. 393 pg/ml.

Norethisteron-Serumkonzentrationen stiegen linear mit steigenden Dosen von NETA an.

Distribution

Estradiol liegt im Serum überwiegend gebunden an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Albumin vor. Norethisteronacetat ist im Plasma zu ca. 90% an SHBG und Albumin gebunden. Geringe Schwankungen der Estradiol- und Norethisteron-Serumkonzentrationen bestätigen eine konstante Abgabe über die Applikationsintervalle. Nach mehrmaliger Applikation erfolgte keine nennenswerte Kumulation von Estradiol und Norethisteron im Blut

Metabolismus

Estradiol

Transdermal verabreichtes Estradiol unterliegt denselben Stoffwechselwegen wie endogenes Estradiol.

Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate); sie sind wesentlich weniger aktiv als Estradiol. Die Cytochrom 450 Isoformen CYP1A2 und CYP3A4 katalysieren die Hydroxylierung von Estradiol zu Estriol. Estriol wird beim Menschen glukuroniert durch UGT1A1 und UGT2B7.

Transdermal appliziertes Estradiol wird nur zu einem geringen Teil in der Haut metabolisiert und umgeht den First-Pass-Effekt, welcher bei oral applizierten Estrogen-Präparaten erfolgt.

Norethisteronacetat

NETA wird primär in der Leber metabolisiert durch eine Reduktion der Alpha, Beta-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydroxysteroiden ist das 5Beta, 3Alpha-Hydroxyderivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden weiter metabolisiert zu Konjugaten (Glukuronide, Sulfate).

Elimination

Estradiol

Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Estradiol weist eine kurze Eliminationshalbwertszeit von 2-3 h auf. Deshalb nehmen die Serumwerte nach Entfernen des Pflasters relativ schnell ab. Die Estrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

Norethisteronacetat

Norethisteronacetat wird in konjugierter Form über Urin und Fäzes mit einer Halbwertszeit von 6-8 Stunden ausgeschieden. Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Norethisteron-Serumkonzentrationen rasch ab und liegen nach 48 h unter 50 pg/ml.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Langfristig andauernde Gaben von natürlichen und synthetischen Estrogenen bei bestimmten Tierspezies erhöhte die Häufigkeit von Mamma-, Uterus-, Cervix-, Vaginal-, Testis- und Hepatozellulärkarzinomen. Langfristig andauernde Gaben von Norethisteron bei bestimmten Tierspezies erhöhten die Häufigkeit von Hypophysen- und Ovarialkarzinomen bei weiblichen Tieren und die Häufigkeit von Mamma- und Hepatozellulärkarzinomen bei männlichen Tieren. Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen s. «Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ultraviolettes Licht (d.h. Sonnenbestrahlung).

Die Pflaster zum Aufbewahren nicht aus dem Beutel nehmen, da Estradiolhemihydrat und NETA durch ultraviolettes Licht abgebaut werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Carrier-) Proteinen und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normbereichs.

Besondere Lagerungshinweise

Estalis transdermale Pflaster sind bis zur Abgabe an die Patientin im Kühlschrank bei 2-8 °C aufzubewahren. Estalis darf nicht tiefgekühlt werden. Vor der Verwendung kann die Packung oder die einzeln verpackten Pflaster während maximal 6 Monaten – aber nicht über das auf der Verpackung mit «EXP» angegebene Verfalldatum hinaus – ausserhalb des Kühlschranks unterhalb 25 °C aufbewahrt werden. Die Pflaster sollten zum Aufbewahren nicht aus dem Beutel entnommen werden, um sie vor Licht zu schützen.

Falls die Pflaster direkt aus dem Kühlschrank entnommen wurden, sollten diese vor dem Aufkleben auf Raumtemperatur gebracht werden, damit sie gut haften.

Gebrauchte wie ungebrauchte Estalis Pflaster sind ausserhalb der Reichweite und Sicht von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

54704 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch.

Domizil:

6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2014.

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