Fuzeon Trockensub 90 Mg C Solv Vial 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Enfuvirtidum.

Hilfsstoffe

Fuzeon-Durchstechflaschen

Natriumcarbonat, Mannitol, Natriumhydroxid, Salzsäure.

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisses bis grauweisses, steriles, lyophilisiertes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Jede Fuzeon Durchstechflasche für den Einmalgebrauch enthält 108 mg Enfuvirtide. Vor der subkutanen Injektion wird der Inhalt der Durchstechflasche mit 1,1 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst, was ein ungefähres Volumen von 1,2 ml ergibt, wovon dann 1 ml weiter verwendet wird. Die fertig zubereitete Fuzeon Lösung enthält eine Dosis von 90 mg/ml Enfuvirtide und besitzt einen pH-Wert von ca. 9,0.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fuzeon ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung vorbehandelter HIV-1-infizierter Erwachsener (>16 Jahre) und Kinder (6-16 Jahre) indiziert. Vor Behandlungsbeginn mit Fuzeon sollten trotz anderer antiretroviraler Therapien Hinweise für HIV-1 Replikation bestehen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Fuzeon sollte nur von Ärzten verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion haben.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Fuzeon ist zweimal täglich 90 mg subkutan, injiziert unter die Haut am Bauch, oder an der Vorderseite des Oberschenkels oder des Oberarmes.

Die Injektion sollte nicht zweimal hintereinander an derselben Stelle verabreicht werden und sie sollte auch nicht an einer Stelle erfolgen, an der eine Reaktion einer früheren Injektion sichtbar ist. Fuzeon sollte auch nicht in Muttermale, Narben, blaue Flecken oder um den Bauchnabel injiziert werden. Weitere detaillierte Informationen zur Herstellung der Fuzeon Injektionslösung sind unter «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung» sowie in der «Anleitung zur Selbstinjektion von Fuzeon» am Ende der Packungsbeilage zu finden.

Die Entscheidung für einen Therapieabbruch sollte von Fall zu Fall vom Arzt oder von der Ärztin basierend auf dem Virustiter, den CD4-Werten und unter Berücksichtigung der individuellen Therapieoptionen gefällt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder

Für Kinder unter 6 Jahren existieren keine gesicherten Daten zur Dosierung von Fuzeon. Für pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren beträgt die empfohlene Dosis von Fuzeon zweimal täglich 2 mg/kg und wird bis zu einer Höchstdosis von zweimal täglich 90 mg unter die Haut am Bauch oder an der Vorderseite des Oberschenkels oder des Oberarms injiziert (siehe Tabelle 1). Die Injektion sollte nicht zweimal hintereinander an derselben Stelle verabreicht werden und sie sollte auch nicht an einer Stelle erfolgen, an der eine Reaktion einer früheren Injektion sichtbar ist.

Tabelle 1. Richtlinien für die Dosierung bei Kindern

Gewicht(kg)

Dosis bei zweimal täglicher Injektion(mg/Dosis)

Injektions­volumen(ml)*

11,0 bis 15,5

27

0,3

15,6 bis 20,0

36

0,4

20,1 bis 24,5

45

0,5

24,6 bis 29,0

54

0,6

29,1 bis 33,5

63

0,7

33,6 bis 38,0

72

0,8

38,1 bis 42,5

81

0,9

≥42,6

90

1,0

* (auf der Basis von 90 mg Enfuvirtide pro ml)

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, auch bei solchen unter einer Hämodialyse, nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Es liegen noch keine Daten vor, um eine Dosisempfehlung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen zu geben (siehe «Pharmakokinetik»).

Korrekte Art der Anwendung (Applikationsart)

Fuzeon darf nur subkutan injiziert werden (siehe auch «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Fuzeon darf nicht an Patienten mit bekannter systemischer Überempfindlichkeit gegenüber Enfuvirtide oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung verabreicht werden. Reaktionen an der Injektionsstelle werden nicht als systemische Hypersensitivitätsreaktionen betrachtet.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fuzeon wird, wie andere antiretrovirale Arzneimittel auch, als Teil einer Kombinationstherapie verordnet.

Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass Fuzeon weder eine HIV-1-Infektion heilen kann, noch dass die Verabreichung dieses Arzneimittels ein Ersatz für die Einhaltung der Praktiken und Verhaltensweisen zur Verhinderung einer HIV-Übertragung ist.

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle

Nach Gabe von Fuzeon treten bei fast allen Patienten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auf.

In klinischen Studien waren bei 9% der Patienten für Reaktionen an der Injektionsstelle Analgetika erforderlich. Reaktionen sind oft an mehreren Injektionsstellen feststellbar. Die Patienten müssen die «Anleitung zur Selbstinjektion von Fuzeon» gut kennen, damit sie Fuzeon richtig injizieren und die Symptome einer Hautreaktion oder lokalen Infektion richtig erkennen können.

Systemische Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen traten gelegentlich bei der Therapie mit Enfuvirtide auf. Bei Reexposition können die Überempfindlichkeitsreaktionen wieder auftreten. Zu den Überempfindlichkeitsreaktionen gehören Hautausschlag, Fieber, Übelkeit und Erbrechen, Schüttelfrost, Rigor, tiefer Blutdruck und erhöhte Lebertransaminasewerte im Serum. Zu den weiteren unerwünschten Wirkungen, die durch eine Immunreaktion auftreten könnten, zählen primäre Immunkomplexreaktionen, Atemnot, Glomerulonephritis und Guillain-Barré Syndrom. Patienten, die Symptome einer systemischen Überempfindlichkeitsreaktion zeigen, sollten die Behandlung mit Enfuvirtide einstellen und sofort ärztlichen Rat einholen. Die Behandlung mit Enfuvirtide sollte nach Auftreten von systemischen Symptomen, die auf eine Überempfindlichkeitsreaktion mit einem möglichen Zusammenhang mit Enfuvirtide hinweisen, nicht wieder aufgenommen werden. Risikofaktoren, die das Auftreten oder den Schweregrad einer Überempfindlichkeit auf Enfuvirtide vorhersagen, sind nicht identifiziert worden.

Die Verabreichung von Fuzeon kann theoretisch zur Bildung von Anti-Enfuvirtide-Antikörpern führen, die mit dem HIV-gp41-Glykoprotein kreuzreagieren. Dieses kann zu falsch positiven HIV-Testergebnissen beim HIV-ELISA-Test führen. Fuzeon ist bei nicht-HIV infizierten Personen nicht untersucht worden.

Immunrekonstitutionssyndrom (auch bekannt als Immune Reactivation Syndrome, Immune Restoration Disease oder Immune Reconstitution Inflammation Syndrome)

Das Immunrekonstitutionssyndrom trat bei Patienten auf, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie, die auch Fuzeon beinhaltete, behandelt wurden. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich bei Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine Entzündungsreaktion aufgrund indolenter oder residualer opportunistischer Infektionen (wie z.B. Mycobacterium avium-Infektion, Zytomegalievirus, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PCP), Tuberkulose oder andere) entwickeln. Im Falle einer derartigen Entzündung ist eine rasche Evaluation und Behandlung notwendig.

Autoimmunkrankheiten wie Morbus Basedow und das Guillain-Barré-Syndrom sind auch in Zusammenhang mit einer Immunrekonstitution berichtet worden. Der Zeitpunkt ihres Auftretens ist jedoch variabel und kann Monate nach dem Behandlungsbeginn stattfinden.

Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Enfuvirtide ist bei Kindern im Alter von unter 6 Jahren nicht untersucht worden. Daten zur Wirksamkeit bei Kindern von sechs Jahren und älter sind nur limitiert vorhanden.

Klinische Studien mit Fuzeon hatten nicht genügend Patienten von 65 Jahren oder älter eingeschlossen, um zu beurteilen, ob diese anders als jüngere Patienten auf das Medikament ansprechen.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten beim Bewegen den Arzt aufzusuchen.

Interaktionen

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen

Es gibt keinen Hinweis auf klinisch signifikante, pharmakokinetische Interaktionen zwischen Enfuvirtide und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP450-Enzymen metabolisiert werden.

Bis heute wurden keine Interaktionen mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen festgestellt, die eine Änderung der Dosierung von Enfuvirtide oder der anderen antiretroviralen Arzneimittel rechtfertigen würde.

Klinisch beobachtete Interaktionen

Einfluss von Enfuvirtide auf den Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Gemäss den Ergebnissen einer In-vitro-Studie mit menschlichen Mikrosomen, ist Enfuvirtide kein Inhibitor der CYP450-Enzyme und beeinflusst deswegen den Metabolismus von Arzneimitteln, die durch CYP450-Enzymen metabolisiert werden nicht.

In einer In-vivo-Studie zum Stoffwechsel im Menschen hemmte Enfuvirtide in der empfohlenen Dosis von 90 mg 2× täglich den Metabolismus von Substraten nicht, die durch CYP3A4 (Dapson), CYP2D6 (Debrisoquin), CYP1A2 (Koffein), CYP2C19 (Mephenytoin) und CYP2E1 (Chlorzoxazon) metabolisiert werden.

Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf den Metabolismus von Enfuvirtide

In separaten pharmakokinetischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir (n = 12), Saquinavir/Ritonavir (n = 12) und Rifampicin (n = 12) zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen mit Enfuvirtide (Tabelle 2).

Tabelle 2. Wirkung von Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir und Rifampin auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Enfuvirtide (90 mg zweimal täglich)a

Gleichzeitig verabreichtes Arznei­mittel

Dosis des gleichzeitig verabreichten Arznei­mittels

n

% Änderung der EnfuvirtidePharmakokinetik-Parameterb (90% CI)

Cmax

AUC

Talspiegel­konzentration

Ritonavir

200 mg, bidc, 4 Tage

12

↑24(↑9 - ↑41)

↑22(↑8 - ↑37)

↑14(↑2 - ↑28)

Saquinavir/Ritonavir

1000/100 mg, bidc, 4 Tage

12

↑14(↑5 - ↑24)

↑26(↑17 - ↑35)

Rifampin

600 mg, qdd, 10 Tage

12

↓15(↓22 - ↓7)

a Alle Untersuchungen wurden bei HIV-1+ Patienten mit einem sequentiellen Crossover-Wiederholungsplan durchgeführt.

b ↑ = Erhöhung; ↓ = Erniedrigung; ↔ = Keine Wirkung (↑ oder ↓ <10%)

c bid = 2 mal/Tag

d qd = 1 mal/Tag

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Fuzeon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Enfuvirtide rief in Teratogenitätsstudien bei Ratten und Kaninchen bei Dosen, die bis zu 8,9 mal höher waren, als die geschätzten therapeutischen Dosen, die im Menschen auftreten können, keine negativen Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos hervor (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht unbedingt die Auswirkungen beim Menschen vorhersagen können, sollte Fuzeon während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Enfuvirtide beim Menschen in die Muttermilch übertritt.

Studien an Ratten haben gezeigt, dass in der Milch stillender Ratten nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Enfuvirtide Radioaktivität vorhanden war. Es ist nicht bekannt, ob die in der Milch vorhandene Radioaktivität von dem radioaktiv markierten Enfuvirtide stammte oder von radioaktiv markierten Metaboliten von Enfuvirtide (beispielsweise Aminosäuren- und Peptidfragmente).

Wegen der potenziellen Gefahr einer HIV-Übertragung und der möglichen unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Mütter, die Fuzeon erhalten, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Studien über die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, bei gleichzeitiger Einnahme von Fuzeon, durchgeführt worden. Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Fuzeon sollte berücksichtigt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Arzt oder die Ärztin ist vor dem Bedienen von Maschinen oder Lenken von Fahrzeugen um Rat zu fragen, wenn sich die Patienten während der Behandlung mit Fuzeon schwindlig fühlen.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Das globale Sicherheitsprofil von Fuzeon basiert auf der Untersuchung bei 2120 Patienten, die mindestens eine Dosis Enfuvirtide während verschiedener klinischer Studien erhalten haben. Die Patientenpopulation zur Untersuchung der Sicherheit bestand aus 2051 Erwachsenen (davon 1181 Erwachsene, welche die empfohlene Dosis während ≥24 Wochen erhielten, und 631 Erwachsene, die während ≥48 Wochen behandelt wurden), sowie aus 69 Kindern (davon 44 Kinder, welche Fuzeon während ≥24 Wochen erhielten, und 27 Kinder, die während ≥48 Wochen behandelt wurden).

Die Beurteilung der therapiebedingten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Personen basiert auf den gepoolten 48-Wochen-Resultaten zweier kontrollierter, randomisierter Phase III-Studien TORO-1 (T20-301) und TORO-2 (T20-302) bei HIV-1 infizierten Erwachsenen. Enfuvirtide wurde bei 663 Patienten subkutan in einer Dosierung von 90 mg 2× täglich, in Kombination mit einer optimierten antiretroviralen Therapie (OB), verabreicht. Als Kontrollgruppe erhielten insgesamt 334 Patienten die optimierte antiretrovirale Therapie allein.

Die optimierte antiretrovirale Therapie (OB) bei diesen HIV-1 infizierten Erwachsenen mit früherer Erfahrung und/oder früherer dokumentierter Resistenz und/oder Intoleranz gegenüber Proteasehemmern, Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmern und Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmern bestand aus 3 bis 5 antiretroviralen Wirkstoffen, ausgewählt auf der Basis der Behandlungsvorgeschichte des Patienten sowie der Ausgangswerte der genotypischen und phänotypischen Virusresistenz-Bestimmungen.

In den Studien TORO 1 und TORO 2 hatten die Patienten, die nur eine OB erhielten und den im Prüfplan festgelegten Kriterien für eine fehlende virologische Response entsprachen, nach der 8. Woche der Studie die Möglichkeit, die OB mit Fuzeon zu ergänzen. Nach 48 Studienwochen betrug die kumulierte Exposition beim Therapieschema Fuzeon+OB 557 Patientenjahre, beim Behandlungsschema OB allein 162 Patientenjahre. Aufgrund dieser unterschiedlichen Expositionsdauer sind die bereinigten Resultate bezüglich der Sicherheit als Anzahl Patienten mit einer unerwünschten Wirkung pro 100 Patientenjahre der Exposition ausgedrückt (ausgenommen davon sind Reaktionen an der Injektionsstelle).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Die nach Verabreichung von Fuzeon am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR), die bei 98% der 663 Patienten, die an TORO-1 und TORO-2 teilnahmen, auftraten (Tabelle 3). 4% der Patienten haben die Behandlung mit Fuzeon aufgrund von ISR abgebrochen.

Die meisten ISR (85,6% in TORO-1 und TORO-2) traten innerhalb der ersten Woche der Verabreichung auf. Sie verursachten Schmerzen von schwacher bis mässiger Intensität oder Beschwerden an der Injektionsstelle, ohne aber die alltäglichen Aktivitäten des Patienten einzuschränken. Bei 9,4% der Patienten traten Reaktionen an der Injektionsstelle auf, die eine Anwendung von Analgetika erforderten oder die üblichen Aktivitäten einschränkten. Die Schmerzen und Beschwerden im Zusammenhang mit den ISR nahmen im Laufe der Behandlung nicht zu.

Die Anzeichen und Symptome, welche für die Reaktionen an der Injektionsstelle typisch sind, dauerten weniger als 7 Tage und die Anzahl der bei den einzelnen Studienbesuchen klar sichtbaren Läsionen betrug bei 72% der Patienten weniger als 5.

Infektionen an der Injektionsstelle, einschliesslich Abszesse und Entzündungen des Unterhautzellgewebes, traten bei 1,5% der Patienten auf.

Tabelle 3: Überblick über individuelle Symptome, die für lokale Reaktionen an der Injektionsstelle typisch sind, zusammengefasst aus den Studien TORO 1 und TORO 2 (in % der teilnehmenden Patienten)

n = 663

Abbruch der Studieaufgrund ISR

4%

Ereignis

Fuzeon +OBa

% der Ereignisse mit Reaktionen3. Grades

% der Ereignisse mit Reaktionen4. Grades

Schmerzen/Beschwerden

96,1%

11,0%b

0%b

Erythem

90,8%

23,8%c

10,5%c

Verhärtungen

90,2%

43,5%d

19,4%d

Knoten und Zysten

80,4%

29,1%e

0,2%e

Juckreiz

65,2%

3,9%f

ND

Ekchymose

51,9%

8,7%g

4,7%g

a Ohne Unterscheidung des Schweregrades.

b Grad 3 = starke Schmerzen, die mit Analgetika behandelt werden müssen (oder mit narkotischen Analgetika ≤72 Std.) und/oder begrenzte Aktivität; Grad 4 = starke Schmerzen mit Hospitalisierung oder Verlängerung der Hospitalisierung, mit Todesfolge, oder mit anhaltender oder signifikanter Behinderung/Arbeitsunfähigkeit, oder lebensbedrohend, oder medizinisch signifikant.

c Grad 3 = ≥50 mm, aber <85 mm mittlerer Durchmesser; Grad 4 = ≥85 mm mittlerer Durchmesser.

d Grad 3 = ≥25 mm, aber <50 mm mittlerer Durchmesser; Grad 4 = ≥50 mm mittlerer Durchmesser.

e Grad 3 = ≥3 cm; Grad 4 = mit Drainage.

f Grad 3 = Refraktorische oder topische Behandlung, bzw. orale oder parenterale Behandlung nötig; Grad 4 = nicht definiert.

g Grad 3 = >3 cm, aber ≤5 cm; Grad 4 = >5 cm.

Andere unerwünschte Wirkungen

Die unten genannten Inzidenzdaten sind aus der zusammenfassenden Analyse für 48 Wochen abgeleitet.

Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei der Therapie mit Enfuvirtide gelegentlich aufgetreten ( ≤1%), und in seltenen Fällen sind die Überempfindlichkeitsreaktionen bei Reexposition erneut aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten, welche das Therapieschema Fuzeon+OB (n = 663) erhielten, waren Durchfall (31,7% oder 38 pro 100 Patientenjahre) und Übelkeit (22,8% oder 27 pro 100 Patientenjahre) die mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle am häufigsten gemeldeten Ereignisse. Diese Ereignisse wurden auch bei Patienten, die das Therapieschema OB allein erhielten, sehr häufig beobachtet: Durchfall (35,6% oder 73 pro 100 Patientenjahre), Übelkeit (24,3% oder 50 pro 100 Patientenjahre). Fälle von peripherer Neuropathie und Gewichtsabnahme wurden als häufige Ereignisse gemeldet. Die Inzidenz der peripheren Neuropathie betrug 13,0% vs. 6,6% und diejenige der Gewichtsabnahme 9,4% und 5,1% für das Therapieschema Fuzeon + OB im Vergleich zum Therapieschema OB allein. Die Ergänzung der antiretroviralen Grundbehandlung mit Fuzeon hatte im Allgemeinen keinen Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrades der meisten Nebenwirkungen zur Folge.

In der Tabelle 4 sind Nebenwirkungen – ohne Berücksichtigung der Reaktionen an der Injektionsstelle – zusammengestellt, die bei Patienten unter Fuzeon+OB (n = 663) häufiger auftraten als bei Patienten unter OB allein (n = 334). Für die Häufigkeit wurde eine expositionsbereinigte Quote von mindestens 2 Patienten pro 100 Patientenjahre gewählt (Daten der klinischen Studien TORO 1 und TORO 2). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war ähnlich bei Patienten, die nach fehlender virologischer Response auf Fuzeon umgestellt wurden. Die einzigen unerwünschten Wirkungen, die zwischen dem Therapieschema Fuzeon+OB und dem Therapieschema OB allein ein statistisch signifikantes Risikoverhältnis aufwiesen, waren Pneumonie und Lymphadenopathie. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leichten oder mässigen Schweregrades.

Tabelle 4: Vergleich der Nebenwirkungen unter dem Therapieschema Fuzeon+OB und dem Therapieschema OB allein, ohne Berücksichtigung der Reaktionen an der Injektionsstelle. Die Nebenwirkungshäufigkeit musste mindestens 2 Patienten pro 100 Patientenjahre mit Exposition betragen

Unerwünschte Wirkung (nach Organsystemen)

Therapie­schemaFuzeon +OB(N = 663)

Therapie­schemaFuzeon+OB regimen(N = 663)

Therapie­schemaOB allein regimen(N = 334)

557 Patienten­jahre insgesamt

162 Patienten­jahre insgesamt

Inzidenz

Rate/100 Patienten­jahre

Rate/100 Patienten­jahre

Infektionen

Sinusitis

8,0%

9,5

6,2

Grippe

5,4%

6,5

6,2

Hautpapillom

5,6%

6,6

3,1

Pneumonie

3,0%

3,6

0,6

Ohreninfektion

1,8%

2,2

1,2

Blut- und Lymphsystem

Lymphadenopathie

5,0%

5,9

1,2

Immunsystem

Überempfindlichkeit

2,0%

2,0

1,9

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Verringerung des Appetits

7,2%

8,6

4,9

Anorexie (Appetitverlust)

3,2%

3,8

3,1

Hypertriglyceridämie

1,7%

2,0

1,9

Diabetes mellitus

1,7%

2,0

0,6

Psychiatrische Störungen

Angst

6,3%

7,5

6,8

Alpträume

2,0%

2,3

1,2

Reizbarkeit

2,0%

2,3

1,9

Nervensystem

Periphere Neuropathie

13,0%

15,4

13,6

Hypästhesie

2,4%

2,9

1,9

Aufmerksamkeitsstörungen

2,0%

2,3

1,9

Tremor

1,8%

2,2

1,9

Augen

Konjunktivitis

3,5%

4,1

2,5

Ohr und Innenohr

Schwindel

3,0%

3,6

0,6

Atmungsorgane

Verstopfte Nase

2,6%

3,1

2,5

Gastrointestinale Störungen

Pankreatitis

3,0%

3,6

2,5

Gastroösophageale Refluxkrankheit

2,3%

2,7

2,5

Haut

Hauttrockenheit

4,2%

5,0

4,3

Seborrhoisches Ekzem

2,0%

2,3

1,9

Erythem

1,8%

2,2

1,2

Akne

1,7%

2,0

0,6

Muskelskelettsystem

Muskelschmerzen

5,9%

7,0

5,6

Nieren und Harnwege

Nierensteine

2,0%

2,3

1,2

Allgemeine Störungen

Grippeähnliche Erkrankung

3,8%

4,5

3,7

Schwäche

2,3%

2,7

0,6

Untersuchungen

Gewichtsverlust (Gewichtsabnahme)

9,4%

11,1

10,5

Erhöhte Triglyceridspiegel im Blut

2,4%

2,9

1,9

Hämaturie

1,8%

2,2

1,9

Pneumonien

In den Studien TORO 1 und TORO 2 wurde bei den mit dem Therapieschema Fuzeon + OB behandelten Patienten eine höhere Rate an bakteriellen Pneumonien (die Analyse umfasste Bronchopneumonien und verwandte Begriffe) verglichen mit dem Kontrollarm unter dem Therapieschema OB allein beobachtet (6,6 Patienten mit Pneumonieereignissen pro 100 Patientenjahre im Vergleich zu 0,6 Patienten mit Pneumonieereignissen pro 100 Patientenjahren). Zu den Risikofaktoren für Pneumonien gehörten niedrige Anfangswerte der CD4-Lymphozytenzahl, hohe Anfangswerte der Viruslast, Konsum intravenöser Drogen, Rauchen und Lungenerkrankungen in der Anamnese. Da unklar war, ob die höhere Pneumonierate durch die Anwendung von Fuzeon bedingt war, wurde eine Beobachtungsstudie bei HIV-infizierten Patienten (Fuzeon-Arm mit 2045 beobachteten Patientenjahren und Vergleichspopulation mit 3501 beobachteten Patientenjahren) durchgeführt, um das Risiko einer Pneumonie durch Fuzeon bei gleichzeitiger Kontrolle anderer bekannter Risikofaktoren sorgfältig zu beurteilen. Diese umfangreiche Beobachtungsstudie ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen dem Pneumonierisiko von mit Fuzeon behandelten Patienten und demjenigen von nicht mit Fuzeon behandelten Patienten, sofern die Vergleiche bezüglich der Wirkungen ungleichmässiger Risikofaktoren bereinigt wurden. Das bereinigte Risikoverhältnis für die Inzidenz von Pneumonien betrug 0,989 für bestätigte und wahrscheinliche Pneumonien bei einer unteren Grenze des 95%-Konfidenzintervalls von 0,437 bzw. 0,862.

Weitere unerwünschte Wirkungen

Zusätzlich wurden bei der Auswertung der zwei zulassungsrelevanten Studien nach 24 Wochen die unten stehenden unerwünschten Wirkungen oder Laborwertveränderungen gemeldet, die bei >2% der Patienten auftraten und unter Fuzeon+OB häufiger waren als unter OB allein. Ein direkter Zusammenhang zwischen diesen unerwünschten Wirkungen und Fuzeon ist nicht nachgewiesen worden.

Infektionen: Orale Candidose, Herpex simplex, Follikulitis.

Psychiatrische Störungen: Schlafstörungen, Depression.

Nervensystem: Kopfschmerzen, Benommenheit (ausser Schwindel), Störungen des Geschmacksempfindens.

Atmungsorgane: Husten.

Gastrointestinale Störungen: Schmerzen im Oberbauch, Verstopfung, Halsschmerzen.

Haut: Juckreiz, Nachtschweiss, vermehrtes Schwitzen.

Muskelskelettsystem: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Muskelkrämpfe.

Allgemeine Störungen: Asthenie.

Untersuchungen: Erhöhte Werte für Gamma-Glutamyltransferase, Amylase, Lipase und AST.

Laborwertveränderungen

Bei der Mehrzahl der Patienten zeigte sich bei keinem der Laborwerte eine Veränderung des Toxizitätsgrades im Verlauf der Studie.

In der Tabelle 5 sind behandlungsbedingte Laborwertveränderungen aufgeführt, die bis zur 48. Woche der gepoolten Studien TORO 1 und TORO 2 mit einer Häufigkeit von mindestens 2 Patienten pro 100 Patientenjahre der Exposition auftraten und die (als abnorm veränderte Laborwerte des Grades 3 oder 4) bei Patienten unter dem Therapieschema Fuzeon+OB häufiger beobachtet wurden als unter OB allein.

Bis zur 48. Woche kam es bei den Patienten der Fuzeon+OB-Gruppe häufiger zu einer [über dem oberen Grenzwert des Normalbereichs (ULN) von 0,7× 109/l liegenden] behandlungsbedingten Eosinophilie (10,9% oder 12,9 pro 100 Patientenjahre) als unter dem Therapieschema mit OB allein (2,7% oder 5,6 pro 100 Patientenjahre). Wird ein höherer Grenzwert für die Eosinophilie festgelegt (1,4× 109/l), ergibt sich für beide Patientengruppen die ähnliche expositionsbereinigte Quote von 1,8 Patienten pro 100 Patientenjahre.

Tabelle 5: Laborwertveränderungen 3. und 4. Grades (expositionsbereinigt), die bei Patienten unter Fuzeon+OB bzw. OB allein mit einer Häufigkeit von 2 Patienten pro 100 Patientenjahre auftraten

LaborparameterEinteilung nach Schweregrad

Fuzeon+OBpro 100 Patienten­jahre

OB alleinpro 100 Patienten­jahre

Exposition insgesamt (in Patienten­jahren)

557,0

162,1

ALAT

Grad 3 (>5-10× ULN)

4,8

4,3

Grad 4 (>10× ULN)

1,4

1,2

Creatinphosphokinase

Grad 3 (>5-10× ULN)

8,3

8,0

Grad 4 (>10× ULN)

3,1

8,6

Hämoglobin

Grad 3 (6,5-7,9 g/dl)

2,0

1,9

Grad 4 (<6,5 g/dl)

0,7

1,2

Pädiatrie

Fuzeon ist bei 69 pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren untersucht worden, wobei die Exposition zwischen 1 Dosis und >48 Wochen lag. Die in den klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren denjenigen bei Erwachsenen ähnlich.

Anwendungsbeobachtung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: kutane Amyloidose an der Injektionsstelle.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung beobachtet.

Die höchste Dosis, die 12 Patienten in einer klinischen Studie verabreicht wurde, war eine subkutane Einmaldosis von 180 mg. Diese Patienten zeigten keine unerwünschten Wirkungen, die nicht auch bei normaler Dosierung aufgetreten sind. In einer Studie im Rahmen des «Early Access Program» verabreichte sich ein Patient einmal eine Einzeldosis von 180 mg Fuzeon. Es traten bei ihm in der Folge keine Nebenwirkungen auf.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Enfuvirtide. Die Behandlung einer Überdosierung sollte in allgemeinen supportiven Massnahmen bestehen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX07

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatika zur systemischen Anwendung, Fusionsinhibitor.

Wirkungsmechanismus

Fuzeon (Enfuvirtide) ist ein lineares, synthetisches Peptid mit 36 Aminosäuren, das N-terminale Ende ist acetyliert und das C-terminale Ende ist ein Carboxamid. Es besteht aus natürlich vorkommenden L-Aminosäuren.

Fuzeon (Enfuvirtide) hemmt die Fusion von HIV-1 mit CD4+ Zellen und verhindert dadurch das Eindringen des Virus in die Wirtszelle. Die antivirale Aktivität von Enfuvirtide resultiert aus seiner Assoziation mit einem Heptad-Repeat Motiv, HR1, innerhalb der nativen gp41-Untereinheit auf der Virusoberfläche. Durch diese Interaktion werden die strukturellen Veränderungen des gp41-Glykoproteins von HIV-1, welche für die Fusion des Virus mit der Zellmembran erforderlich sind, verhindert. Enfuvirtide benötigt keine intrazelluläre Aktivierung.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in-vitro

Die antivirale In-vitro-Aktivität von Enfuvirtide wurde durch Infektion von verschiedenen CD4+ Zelltypen (T-Lymphoblastoid-Zelllinien, Monozyten/Makrophagen und primäre periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC)) mit Labor- und klinische Isolate von HIV-1 untersucht. Enfuvirtide zeigte sowohl gegen prototypische als auch gegen primäre Virusisolate eine selektive Anti-HIV-1-Aktivität. Enfuvirtide wies eine mittlere EC50 von 0,016 µg/ml (SD = 0,057) gegen klinische Virusisolate auf. Enfuvirtide hemmte auch die durch HIV-1-Hülle vermittelte Zell-Zell-Fusion.

Enfuvirtide besitzt keine Aktivität gegen HIV-2.

In Studien zur Kombinationstherapie mit Enfuvirtide und Vertretern der verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimitteln (Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer und Proteasehemmer), darunter Zidovudin (ZDV), Lamivudin (3TC), Nelfinavir (NFV), Indinavir (IDV) und Efavirenz (EFV), wurden additive bis synergistische Wirkungen, aber keine antagonistische Wirkung beobachtet. Die Beziehung zwischen der In-vitro-Empfindlichkeit von HIV-1 auf Enfuvirtide und der Hemmung der HIV-Vermehrung im Menschen wurde noch nicht untersucht.

Resistenz gegenüber antiretroviralen Arzneimitteln

Unvollständige Virussuppression kann zur Entwicklung von Resistenzen gegen ein oder mehrere Arzneimittel der Kombinationstherapie führen. Die Resistenz wird als Veränderung der Virusempfindlichkeit gegen das Arzneimittel entweder in einer Kultur (= «phänotypische Resistenz») oder anhand der Protease-Aminosäurensequenz (= «genotypische Resistenz») gemessen.

Bei der Entscheidung über ein neues Therapieregime bei Patienten, bei denen ein antiretrovirales Therapieregime versagt hat, sollten die Resistenz- und Kreuzresistenzmuster der verschiedenen Arzneimittel und die Behandlungsvorgeschichte des Patienten sorgfältig beachtet werden. Wenn verfügbar, kann eine Resistenztestung angezeigt sein.

In-vitro-Resistenz auf Enfuvirtide

In-vitro selektierte HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Enfuvirtide, wiesen Substitutionen der Aminosäuren 36-38 des gp41-Glykoproteins der Virushülle auf. Eine phänotypische Analyse geklonter HIV-1-Mutanten mit Mutationen an den Positionen 36 bis 38 zeigte ein 5- bis 684fache reduzierte Empfindlichkeit auf Enfuvirtide.

In-vivo – Resistenz gegenüber Enfuvirtide

Das Auftreten von resistenten Viren gegen Enfuvirtide wird von der Wirksamkeit des ganzen Therapieregimes beeinflusst. HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Enfuvirtide wurden bei Patienten, die mit Fuzeon und anderen antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, gefunden. Virusisolate von solchen Patienten zeigten nach der Behandlung eine 4- bis 422-fach reduzierte Empfindlichkeit im Vergleich zum Behandlungsbeginn und genotypische Veränderungen des gp41-Glykoproteins in den Aminosäuren 36 bis 45. Die Aminosäuren-Substitutionen, die beobachtet wurden, traten in abnehmender Häufigkeit an den Positionen 38, 43, 36, 40, 42 und 45 auf. Auch wurden Mutationen in der HR2 Region von gp41 beobachtet. Die Beziehung dieser Substitutionen zur In-vivo-Wirksamkeit ist noch nicht bekannt.

Kreuzresistenz

Aufgrund seines neuen Wirkmechanismus war Enfuvirtide in-vitro gleichermassen wirksam gegen Wildtyp-Laborisolate, klinische Isolate und Isolate mit einer Resistenz gegen 1, 2 oder 3 Klassen von antiretroviralen Arzneimitteln (Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI), Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) und Proteasehemmer (PI)). Alle Isolate reagierten empfindlich auf Enfuvirtide.

Umgekehrt ist nicht zu erwarten, dass Mutationen an den Positionen 36-45 von gp41, die eine Resistenz gegen Enfuvirtide erzeugen, eine Kreuzresistenz mit anderen Klassen von antiretroviralen Arzneimitteln ergeben.

Klinische Wirksamkeit

Studien bei antiretroviral vorbehandelten Patienten: Die klinische Aktivität von Fuzeon (in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen) auf biologische Marker zur Bestimmung der klinischen Wirksamkeit (Plasma-HIV-RNA-Spiegel und CD4-Zellzahlen) wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studien (TORO 1 und TORO 2) mit Fuzeon während 24 Wochen untersucht. Die in den Studien eingeschlossenen HIV-1 infizierten Patienten hatten entweder eine Virämie trotz HIV-Therapie von mindestens 3-6 Monaten mit Nukleosid- und Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmern und Proteasehemmern, oder sie hatten eine Virämie und eine dokumentierte Resistenz oder Intoleranz auf diese Wirkstoffe. Alle Patienten erhielten eine optimierte antiretrovirale Therapie (OB), die aus 3 bis 5 antiretroviralen Wirkstoffen bestand, ausgewählt auf der Basis der Behandlungsvorgeschichte des Patienten sowie der Ausgangswerte der genotypischen und phänotypischen Virusresistenz-Bestimmungen. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu Fuzeon (2× tägl. 90 mg) + OB oder OB allein randomisiert.

Die demographischen Daten für die Studien TORO 1 und TORO 2 sind in Tabelle 6 dargestellt. Die Patienten hatten eine Vorbehandlung mit einer medianen Anzahl von 12 antiretroviralen Arzneimitteln über einen medianen Zeitraum von 7 Jahren.

Tabelle 6: Zusammengefasste demographische Daten der Patienten in TORO 1 und TORO 2, Intent-to-treat- (ITT)-Behandlung

Fuzeon+OBn = 661

OB alleinn = 334

Geschlecht

• Männlich

90%

90%

• Weiblich

10%

10%

Ethnische Herkunft

• Weiss

89%

89%

• Schwarz

8%

7%

Mittleres Alter (Jahre)

42(16-67)

43(24-82)

Mittlerer Ausgangswert der HIV-1-RNA (log10 Kopien/ml)

5,2(3,5-6,7)

5,1(3,7-7,1)

Mittlerer Ausgangswert der CD4-Zellzahl (Zellen/mm3)

88(1-994)

97(1-847)

Der Prozentsatz der Patienten, die nach 48 Wochen eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml erzielten, betrug unter der Therapie mit Fuzeon+OB 30%, gegenüber 12% bei Patienten, die nur mit OB behandelt wurden (siehe Tabelle 7).

Bei Berücksichtigung der Ausgangswerte für die CD4-Zellen und die HIV-1-RNA-Konzentration sowie der Zahl der vorgängig verabreichten antiretroviralen Medikamente bzw. der aktiven antiretroviralen Medikamente im OB-Therapieschema, sank die Viruslast unter Fuzeon+OB bei einem höheren Prozentsatz von Patienten sämtlicher Untergruppen auf <400 Kopien/ml. Patienten, bei denen jedoch die Ausgangswerte der CD4-Zellzahl >100 Zellen/mm3 und der HIV-1-RNA-Konzentration <5,0 log10 Kopien/ml betrug, die eine Vorbehandlung mit <10 antiretroviralen Medikamenten erhalten hatten und/oder deren OB-Therapie 1 oder mehr antiretrovirale Medikamente umfasste, hatten unter beiden Therapieschemen eine grössere Chance, HIV-1-RNA-Spiegel von <400 Kopien/ml zu erzielen (siehe Tabelle 8 und Abbildungen 2a und 2b).

Tabelle 7: Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen (zusammengefasste Studien TORO 1 und TORO 2, ITT-Behandlung)

Ergebnis

Fuzeon+OB90 mg 2× täglich

OB allein

Behandlungs­unterschiede

95% Konfidenz­interval

p-value

(n = 661)

(n = 334)

HIV-1-RNA Log-Veränderung gegenüber Ausgangswert (log10 Kopien/ml)a

-1,48

-0,63

LSM-0,85

-1,073; -0,628

<0,0001

CD4-Zellzahl – Veränderung gegenüber Ausgangswert (Zellen/mm3)b

+91

+45

LSM46,4

25,1; 67,8

<0.0001

Abnahme der HIV-RNA-Werte um ≥1 log gegenüber Ausgangswertc

247(37,4%)

57(17,1%)

Odds Ratio3,02

2,16; 4,20

<0,0001

HIV-RNA-Werte <400 Kopien/mlc

201(30,4%)

40(12,0%)

Odds Ratio3,45

2,36; 5,06

<0,0001

HIV-RNA-Werte <50 Kopien/mlc

121(18,3%)

26(7,8%)

Odds Ratio2,77

1,76; 4,37

<0,0001

Zeit bis zum virologischen Versagend (Wochen)c

32

11

Therapieabbruch wegen unerwünschter Wirkungen/interkurrenter Krankheiten/Labor­wert­veränderungene

9%

11%

Therapieabbruch wegen Reaktionen an der Injektionsstellee

4%

Entfällt

Therapieabbruch aus anderen Gründene,f,g

13%

25%

a Aufgrund der zusammengefassten Daten der ITT-Population aus den Studien TORO 1 und TORO 2 (Viruslast nach 48 Wochen bei Patienten, die nicht zur Nachbeobachtung erschienen, die Therapie abbrachen oder bei denen ein Ausbleiben der virologischen Response durch die letzte Beobachtung ersetzt wurde [Last Observation Carried Forward, LOCF]).

b Last Value Carried Forward (LVCF).

c Abbrüche oder Ausbleiben der virologischen Response, die als Misserfolge eingestuft wurden.

d Fehlende virologische Response gemäss Prüfplan (Abnahme um weniger als 0,5 log nach 8 Wochen, um weniger als 1,0 log nach 16 Wochen oder Verschlechterung um 1,0 log nach vorheriger Abnahme um 2,0 log); jedes Kriterium durch zweite Bestimmung der Viruslast ≥2 Wochen nach dem ursprünglichen Wert bestätigt.

e Prozentsätze basieren auf Population, bei der die Sicherheit von Fuzeon+OB (n = 663) bzw. von OB (n = 334) ermittelt wurde. Nenner für nicht-umgestellte Patienten: n = 112.

f Einschätzung durch Prüfer.

g Umfasst Abbrüche infolge Nichterscheinens zur Nachbeobachtung, Behandlungsverweigerung und anderer Gründe.

Bei Patienten, die zwei oder mehr wirksame Arzneimittel in ihrer Basistherapie erhielten, war das Erreichen von HIV-1-RNA-Werten unter 400 Kopien/ml wahrscheinlicher.

Tabelle 8: Prozentualer Anteil der auf die Therapie ansprechenden Patienten bezogen auf die Anzahl der wirksamen antiretroviralen Arzneimittel in der Basistherapie über 24 Wochen

HIV-1-RNA-Werte <400 Kopien/ml

HIV-1-RNA-Werte <50 Kopien/ml

Anzahl der wirksamen antiretroviralen Arzneimittel

Fuzeon + OB%

OB%

Fuzeon + OB%

OB%

0

8,9

0,0*

3,6

0,0

1

29,9

7,4*

13,9

4,2*

≥2

41,6

23,0*

20,6

9,3*

* p-Wert für die Differenz zwischen den Behandlungsarmen <0,05

Abbildung 1: Analyse der Dauer bis zum Ausbleiben der virologischen Response bis zur 48. Woche (Therapieabbrüche = nicht auswertbar) (Zusammengefasste Studien TORO 1 und TORO 2, ITT-Population)

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1 Fehlende virologische Response gemäss Prüfplan (Abnahme um weniger als 0,5 log nach 8 Wochen, um weniger als 1,0 log nach 16 Wochen oder Verschlechterung um 1,0 log nach vorheriger Abnahme um 2,0 log); jedes Kriterium durch zweite Bestimmung der Viruslast ≥2 Wochen nach dem ursprünglichen Wert bestätigt.

Tabelle 9: Anteil der Patienten (nach Untergruppen), der nach 48 Wochen <400 Kopien/ml und <50 Kopien/ml erreichte (TORO 1 und TORO 2 zusammen, ITT)

Untergruppe

HIV-1-RNA<400 Kopien/ml

HIV-1-RNA<50 Kopien/ml

Fuzeon+OB90 mg 2× täglich

OB-allein

Fuzeon+OB90 mg 2× täglich

OB-allein

(n = 661)

(n = 334)

(n = 661)

(n = 334)

Ausgangswert für HIV-1-RNA <5,0 log101 Kopien/ml

118/269(43,9%)

26/144(18,1%)

77/269(28,6%)

18/144(12,5%)

Ausgangswert für HIV-1-RNA ≥5,0 log101 Kopien/ml

83/392(21,2%)

14/190(7,4%)

44/392(11,2%)

8/190(4,2%)

Zahl der zuvor verabreichten antiretroviralen Medikamente ≤101

100/215(46,5%)

29/120(24,2%)

64/215(29,8%)

19/120(15,8%)

Zahl der zuvor verabreichten antiretroviralen Medikamente >101

101/446(22,6%)

11/214(5,1%)

57/446(12,8%)

7/214(3,3%)

0 aktives antiretrovirales Medikament in der Grundbehandlung1, 2

9/112(8,0%)

0/53(0%)

4/112(3,5%)

0/53(0%)

1 aktives antiretrovirales Medikament in der Grundbehandlung1, 2

56/194(28,9%)

7/95(7,4%)

34/194(17,5%)

3/95(3,2%)

>2 aktive antiretrovirale Medikamente in der Grundbehandlung1, 2

130/344(37,8%)

32/183(17,5%)

77/334(22,4%)

22/183(12,0%)

1 Therapieabbrüche oder Ausbleiben der virologischen Response gelten als Misserfolg

2 Basis: Genotype Sensitivity Score (GSS)

Abbildung 2a: Prozentualer Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen von <400 Kopien/ml in der 48. Woche nach Untergruppen der Ausgangswerte für die CD4-Zellzahl (ITT-Population; Therapieabbruch oder Ausbleiben der virologischen Response = Misserfolg)

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Abbildung 2b: Durchschnittliche Veränderung der CD4-Zellzahl in der 48. Woche gegenüber den Ausgangswerten nach CD4-Untergruppen der Ausgangswerte (TORO 1 und TORO 2 zusammengefasst. ITT-Population; Therapieabbruch oder Ausbleiben der virologischen Response = LOCF)

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Anwendung in der Pädiatrie

Für die Behandlung von Kindern über 3 Jahre liegen Wirksamkeitsdaten in beschränktem Umfang vor.

Bei Studie T20-204 handelt es sich um eine laufende, offene Multizenterstudie zur Ermittlung der Pharmakokinetik, Sicherheit und antiviralen Aktivität von Fuzeon bei 14 pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 3 und 12 Jahren, die mit handelsüblichen antiretroviralen Medikamenten aus mindestens 2 Präparateklassen vorbehandelt worden sind.

In der Studie T20-204 erhielten die Patienten zusätzlich zu ihrer bestehenden antiretroviralen Grundbehandlung zweimal täglich entweder 30 oder 60 mg/m2 Fuzeon. Nach 7 Tagen wurde die Grundbehandlung auf 3 neue bzw. wirksame antiretrovirale Medikamente umgestellt, während Fuzeon in der gleichen Dosierung weiter verabreicht wurde. Der Altersmedian der Patienten betrug 8 Jahre (Bereich: 3,7 bis 11,9 Jahre). Der Ausgangswert der CD4-Zellzahl betrug im Median 523 Zellen/µl, der Ausgangswert der HIV-1-RNA-Konzentration 4,4 log10 Kopien/ml. Im Anschluss an die Analyse der Sicherheit, Pharmakokinetik und antiviralen Aktivität am 7. Tag wurden alle Patienten ausser einem auf die Dosierung von 60 mg/m2 Fuzeon umgestellt. Die Veränderung der HIV-1-RNA-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert betrug bei 10 Kindern, welche die Dosis zu 60 mg/m2 erhielten, am 7. Tag -1,15 log10 Kopien/ml.

Alle ausser 3 Patienten nahmen an der ganzen 48-wöchigen Therapie teil. Nach 48 Wochen hatte die HIV-1-RNA-Konzentration bei 6 der 14 Patienten (43%) um >1 log10 abgenommen, und bei 4 der 14 Patienten (29%) lag sie unterhalb von 400 Kopien/ml. Die Veränderung der HIV-1-RNA-Konzentration und der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert (für die As-treated-Population) belief sich im Median auf -1,24 log10 Kopien/ml bzw. 237 Zellen/µl.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Enfuvirtide wurden bei HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern geprüft.

Absorption

Die Pharmakokinetik von Enfuvirtide ist sowohl für die intravenöse als auch für die subkutane Verabreichung untersucht worden und beide Verabreichungsformen ergaben eine vergleichbare Exposition.

Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 90 mg Enfuvirtide in das Abdomen von 12 HIV-1 infizierten Patienten betrug die mittlere (± SD) Cmax 4,59 ± 1,5 µg/ml, die AUC 55,8 ± 12,1 µg•h/ml und die mittlere Tmax betrug 8 Stunden (Bereich 3 bis 12 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit (bei Verwendung der 90 mg i.v.-Dosis als Referenz) lag bei 84,3 ± 15,5%.

Nach subkutaner Verabreichung von zweimal täglich 90 mg Fuzeon in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen an 11 HIV-1 infizierte Personen, war die mittlere (± SD) Steady-State-Cmax 5,0 ± 1,7 µg/ml, die Ctrough war 3,3 ± 1,6 µg/ml, AUC0-12h war 48,7 ± 19,1 µg•h/ml und die mittlere Tmax betrug 4 Stunden (Schwankungsbereich 4 bis 8 Stunden).

Die subkutane Absorption von Enfuvirtide ist proportional zur verabreichten Dosis über einen Dosisbereich von 45 bis 180 mg. Die Absorption nach Verabreichung einer Dosis von 90 mg ist vergleichbar bei Injektion in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm.

Die durchschnittliche Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht nach Verabreichung von zweimal täglich 90 mg Enfuvirtide ist in Abbildung 3 wiedergegeben.

Abbildung 3: Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht nach Verabreichung von zweimal täglich 90 mg Enfuvirtide (n = 11)

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In vier separaten Studien (n = 9 bis 12) lag die mittlere minimale Plasmakonzentration («trough»-Konzentration) im Fliessgleichgewicht zwischen 2,6 und 3,4 µg/ml.

Distribution

Das Steady-state-Verteilungsvolumen (± SD) nach einer intravenösen Injektion von 90 mg Enfuvirtide (n = 12) betrug 5,5 ± 1,1 L.

Enfuvirtide wird in HIV-1-positivem Plasma über einen Plasmakonzentrationsbereich von 2 bis 10 µg/ml zu 92% an Plasmaproteine gebunden. Es wird überwiegend an Albumin und in geringerer Menge an saures α-1-Glykoprotein gebunden. Enfuvirtide wurde weder durch Saquinavir, Nelfinavir, Lopinavir, Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir, Itraconazol, Midazolam noch Warfarin von seinen Bindungsstellen verdrängt. Zudem verdrängte Enfuvirtide weder Efavirenz, Amprenavir, Midazolam noch Warfarin von deren Bindungsstellen. (Es sind alle getesteten Arzneimittel aufgelistet). Die Enfuvirtide-Spiegel, die bei einer kleinen Anzahl HIV-infizierter Patienten in der zerebrospinalen Flüssigkeit gemessen wurden, wurden als vernachlässigbar klein angegeben. Das Molekül ist möglicherweise zu gross, um die Blut-Hirn-Schranke passieren zu können.

Metabolismus

Da Enfuvirtide ein Peptid ist, ist zu erwarten, dass es in seine Aminosäurenbestandteile abgebaut wird, die anschliessend im Körperpool wiederverwertet werden.

Mittels In-vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen konnte gezeigt werden, dass Enfuvirtide kein Inhibitor der CYP450-Enzyme ist.

In In-vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen und Hepatozyten, konnte gezeigt werden, dass nach Hydrolyse der Amidgruppe der C-terminalen Aminosäure (Phenylalanin) ein desamidierter Metabolit gebildet wird, wobei die Bildung dieses Metaboliten nicht NADPH-abhängig ist. Dieser Metabolit kann im menschlichem Plasma nach Verabreichung von Enfuvirtide nachgewiesen werden und dessen AUC lag zwischen 2,4 und 15% der Enfuvirtide-AUC.

Elimination

Massenbilanzstudien zur Erforschung der/des Eliminationswege(s) von Enfuvirtide wurden beim Menschen nicht durchgeführt. Jedoch zeigten solche Studien bei Nagern mit 3H-Enfuvirtide, dass 7 Tage nach der Dosis die verabreichte Radioaktivität nicht vollständig in den Fäzes gefunden wurde, sondern dass ein Teil der Radioaktivität in den Skelettmuskeln gemessen werden konnte.

Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 90 mg Enfuvirtide (n = 12) betrug die mittlere (± SD) Eliminationshalbwertzeit von Enfuvirtide 3,8 ± 0,6 h und die mittlere (± SD) Clearance war 24,8 ± 4,1 ml/h/kg.

Nach subkutaner Verabreichung von täglich zwei Dosen von 90 mg Enfuvirtide in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen an 11 HIV-1 infizierte Personen, war die mittlere (± SD) Clearance 30,6 ± 10,6 ml/h/kg.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Enfuvirtide ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht worden.

Niereninsuffizienz

Die Analyse der Plasmakonzentrationswerte bei Patienten aus klinischen Studien deutet darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung die Clearance von Enfuvirtide in keinerlei klinisch relevantem Ausmass beeinträchtigt ist. In einer Niereninsuffizienzstudie war bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion die AUC von Enfuvirtide im Durchschnitt um 43% bis 62% erhöht. Hämodialyse verursacht keine signifikante Änderung der Enfuvirtide-Clearance. Weniger als 13% der Dosis wurde während der Hämodialyse entfernt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Enfuvirtide ist bei älteren Patienten über 65 Jahren nicht untersucht worden.

Geschlecht und Gewicht

Eine Analyse der Plasmakonzentrationsdaten von Patienten aus klinischen Studien zeigte, dass die Enfuvirtide-Clearance bei Frauen 20% niedriger ist als bei gleich schweren Männern, und dass die Enfuvirtide-Clearance mit höherem bzw. tieferem Körpergewicht grösser bzw. geringer wird, unabhängig vom Geschlecht (20% grösser bei Patienten mit 100 kg Körpergewicht und 20% niedriger bei Patienten mit 40 kg Körpergewicht, im Vergleich zu einem 70 kg schweren Referenzpatienten). Eine Dosisanpassung ist nicht nötig, da diese Unterschiede klinisch nicht signifikant sind.

Ethnische Herkunft

Die Analyse der Plasmakonzentrationsdaten von Patienten aus klinischen Studien hat gezeigt, dass sich die Enfuvirtide-Clearance bei Schwarzen und Kaukasiern nicht unterscheidet. In anderen PK-Studien fand sich ebenfalls kein Unterschied zwischen Asiaten und Kaukasiern, nachdem die Daten entsprechend dem Körpergewicht adjustiert worden sind.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Enfuvirtide ist bei 32 Kindern im Alter von 3 bis 16 Jahren mit Dosierungen von 0,5 bis 2,5 mg/kg untersucht worden. Jedoch sind die pharmakokinetische Daten bei Kindern unter sechs Jahren limitiert.

Eine Dosis von 2× täglich 2 mg/kg (Höchstdosis 2× täglich 90 mg) ergab Enfuvirtide-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar waren mit denen, wie sie bei erwachsenen Patienten nach einer Dosis von 90 mg 2× täglich erreicht werden.

Bei 25 Kindern im Alter von 5 bis 16 Jahren, die eine Injektion von 2× täglich 2 mg/kg in den Oberarm, den vorderen Oberschenkel oder das Abdomen erhielten, war die mittlere AUC im Steady-state 54,3 ± 23,5 µg•h/ml, Cmax betrug 6,14 ± 2,48 µg/ml und Ctrough 2,93 ± 1,55 µg/ml.

Kein Kind musste die Fuzeon-Therapie aus Sicherheitsgründen beenden, 2 Kinder beendeten die Therapie wegen ihrer Abneigung gegen Injektionen. Bei den HIV-1 infizierten Kindern im Alter von 3 bis 16 Jahren traten dieselben unerwünschten Wirkungen auf, wie sie auch bei den erwachsenen Patienten in den klinischen Studien beobachtet worden sind.

Präklinische Daten

Enfuvirtide war weder mutagen noch klastogen in einer Serie von in-vivo und in-vitro Tests einschliesslich des Ames-Tests (bakterielle Rückmutation), eines Säugetier-Genmutationstests in Ovarienzellen eines AS52 chinesischen Hamsters und eines Mikronukleus-Tests in-vivo bei Mäusen.

Unerwünschte Wirkungen, die bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, die aber in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, jedoch möglicherweise relevant für die klinische Anwendung sind, waren die folgenden: In Studien bei Meerschweinchen zeigte sich, dass Enfuvirtide möglicherweise eine verzögerte Kontaktüberempfindlicheitsreaktion hervorruft.

Enfuvirtide hatte keine unerwünschten Wirkungen bezüglich Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten, selbst bei Dosen, die 0,7, 2,5 und 8,3 mal höher waren, als die mit subkutaner Injektion empfohlene tägliche Dosis (gemessen in mg/kg) für Erwachsene.

In Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen zeigte Enfuvirtide keine unerwünschten Wirkungen auf den sich entwickelnden Foetus.

Mit Enfuvirtide sind keine Langzeitstudien bei Tieren zur Karzinogenität durchgeführt worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Fuzeon darf nicht mit anderen Arzneimitteln ausser mit Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es besteht die theoretische Möglichkeit, dass Fuzeon zur Bildung von Anti-Enfuvirtide-Antikörpern führen kann, die dann mit dem HIV gp-41-Glykoprotein kreuzreagieren können. Dies könnte beim HIV-ELISA-Test zu einem falsch-positiven HIV-Testresultat führen. Eine Bestätigung mittels Western Blot Test sollte ein negatives Resultat ergeben.

Zu Abweichungen von den normalen Laborwerten siehe «Klinische Untersuchungen» in «Unerwünschte Wirkungen».

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach der Zubereitung mit Wasser für Injektionszwecke kann Fuzeon maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) und in der Original-Durchstechflasche aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Besondere Lagerungshinweise

Für Fuzeon Pulver und Wasser für Injektionszwecke sind keine besonderen Lagerungsbedingungen notwendig.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Patienten und/oder Betreuer sollten zur Vermeidung von Infektionen an der Injektionsstelle vor der ersten Verabreichung von Fuzeon über die Anwendung aseptischer Verfahren unterrichtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dazu gehört die zweckmässige Anleitung zur Rekonstitution und Selbstinjektion von Fuzeon, einschliesslich der aufmerksamen Durchsicht der Patienteninformation über Fuzeon. Es wird empfohlen, die erste Injektion unter der Aufsicht von entsprechend qualifiziertem medizinischem Personal durchzuführen. Es wird empfohlen, die Kenntnis und Anwendung aseptischer Verfahren zur Selbstinjektion seitens des Patienten und/oder Betreuers periodisch zu überprüfen.

Um Verletzungen durch Nadelstiche zu vermeiden, sollten Patienten und Betreuer über das richtige Vorgehen für die Zubereitung und Injektion sowie die Entsorgung von Nadeln und Spritzen unterrichtet werden. Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Nadeln und Spritzen nicht wieder verwendet werden dürfen; sie sollten auch zur richtigen Verwendung durchstichsicherer Behälter zur Entsorgung gebrauchter Nadeln und Spritzen angeleitet werden. Die Patienten müssen auf die sichere Entsorgung des vollen Behälters gemäss lokalen Vorschriften sowie auf die Aufbewahrung des Behälters ausserhalb der Reichweite von Kindern hingewiesen werden. Betreuer, die sich bei der Injektion am Patienten versehentlich eine Stichverletzung zuziehen, sollten dies unverzüglich einer Krankenschwester oder einem Arzt melden.

Rekonstitution und Anwendung: Fuzeon darf nur mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Nach Zugabe des Wassers für Injektionszwecke 10 Sekunden lang leicht mit der Fingerspitze gegen die Durchstechflasche klopfen und diese vorsichtig zwischen den Handflächen rollen, um Schaumbildung zu vermeiden und um sicherzustellen, dass alle Arzneimittelpartikel mit der Flüssigkeit Kontakt haben und keine Reste an der Wand der Flasche kleben bleiben. Die Durchstechflasche sollte anschliessend stehengelassen werden, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Das kann bis zu 45 Minuten dauern. Die Zeit des Lösungsvorgangs lässt sich reduzieren, indem die Durchstechflasche bis zur vollständigen Lösung des Produkts leicht zwischen den Handflächen gerollt wird. Vor Entnahme der Lösung zur Anwendung muss die Durchstechflasche visuell kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass der Inhalt vollständig gelöst und die Lösung klar sowie frei von Bläschen oder Partikeln ist. Sofern Partikel sichtbar sind, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden und soll an die Apotheke zurückgegeben werden. Fuzeon enthält keine Konservierungsmittel. Nach der Rekonstitution soll die Lösung sofort injiziert werden. Falls dies nicht möglich ist, die rekonstituierte Lösung bis zum Gebrauch in der Original-Durchstechflasche im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren. Fuzeon muss nach der Rekonstitution innerhalb von 24 Stunden verwendet werden. Die nächste Dosis Fuzeon kann im Voraus rekonstituiert werden. In diesem Fall ist sie in der Original-Durchstechflasche im Kühlschrank (2-8 °C) zu lagern und innerhalb von 24 Stunden zu verwenden.

Die gekühlte rekonstituierte Lösung soll vor der Injektion auf Raumtemperatur gebracht werden. Die Durchstechflasche nochmals visuell kontrollieren, um sicherzustellen, dass der Inhalt vollständig gelöst und die Lösung klar, farblos sowie frei von Bläschen oder Partikeln ist.

Die rekonstituierte Lösung soll subkutan in den Oberarm, den Bauch oder den vorderen Oberschenkel injiziert werden. Die Injektion sollte nicht zweimal hintereinander an derselben Stelle verabreicht werden und sie sollte nur an einer Stelle erfolgen, an der keine Reaktion einer früheren Injektion sichtbar ist. Das Medikament ausserdem nicht in Muttermale, Narbengewebe, blaue Flecken oder den Bauchnabel injizieren. Eine Durchstechflasche ist jeweils nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte auf ein Minimum begrenzt werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden, und eine Entsorgung über den Haushaltsabfall sollte vermieden werden. Nicht verwendete Reste des Medikaments, Nadeln sowie Abfallmaterial nach den geltenden lokalen Vorschriften entsorgen.

Zulassungsnummer

56282 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

März 2016.

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