Ambisome Trockensub 50 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: liposomales Amphotericin B.

Hilfsstoffe: hydriertes Sojaphosphatidylcholin, Cholesterin, Distearoylphosphatidylglycerol, α‑Tocopherol, Saccharose, Dinatriumsuccinat-Hexahydrat.

Jede Durchstechflasche enthält 0,1 Broteinheiten (BE).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.).

1 Durchstechflasche enthält:

50 mg liposomales Amphotericin B.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen Mykosen bei Patienten, bei denen konventionelles Amphotericin B allein keine Heilung erzielte oder aufgrund einer Unverträglichkeit oder einer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert ist.

Empirische Behandlung von vermuteten Pilzinfektionen bei Patienten mit febriler Neutropenie.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von AmBisome muss individuell an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden.

Die Dosierung von AmBisome ist produktspezifisch und darf deshalb NICHT auf andere Amphotericin‑B-haltigen Arzneimittel angewendet werden.

Empfohlene Dosierung

AmBisome ist als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30–60 Minuten zu verabreichen. Für Dosen über 5 mg/kg/Tag empfiehlt sich eine intravenöse Infusion über 2 Stunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die für die intravenöse Infusion empfohlene Konzentration liegt zwischen 0,20 mg/ml und 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome.

Erwachsene

Die Anwendung soll mit einer Tagesdosis von 1 mg AmBisome/kg KG begonnen werden. Je nach Indikation (siehe unten) kann die Dosis schrittweise auf bis zu 6 mg/kg KG erhöht werden.

Die Höhe der Dosierung und die Dauer der Behandlung richten sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und den Krankheitserregern. In der Regel genügt eine kumulative Dosis von 1 bis 3 g Amphotericin B als AmBisome während einer 3- bis 4-wöchigen Behandlung.

Die für die einzelnen Indikationen empfohlene Dosierung von AmBisome ist nachfolgend angegeben:

Systemische Pilzinfektionen durch Aspergillus (einschliesslich invasiver pulmonaler Aspergillose), Candida oder Cryptococcus: Die Standarddosis beträgt 3 mg/kg/Tag. Bei Bedarf kann die Dosis auf bis zu 5 mg/kg/Tag erhöht werden.

Kryptokokken-Meningitis bei HIV‑infizierten Patienten: Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg/kg/Tag.

Empirische Behandlung vermuteter Pilzinfektionen bei febriler Neutropenie:

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg. Je nach Grunderkrankung, klinischem Zustand und Alter des Patienten kann AmBisome über 10–14 Tage oder bis zur Rückbildung der Neutropenie verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Pädiatrische Patienten

Die Dosierung pro kg bei Kindern entspricht derjenigen für Erwachsene. Bei Kindern im Alter ab 2 Jahren wurden sowohl nachgewiesene systemische Pilzinfektionen als auch vermutete Pilzinfektionen (bei Kindern mit febriler Neutropenie) erfolgreich mit AmBisome behandelt. Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Wirksamkeit und Sicherheit zu belegen.

Ältere Patienten

Es ist keine Anpassung der Dosis oder der Häufigkeit der Verabreichung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

In klinischen Studien wurde AmBisome bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung bei einer Dosierung von 1–5 mg/kg/Tag eingesetzt, ohne dass eine Anpassung der Dosis oder der Häufigkeit der Verabreichung erforderlich war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von liposomalem Amphotericin B wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, ausser wenn nach Meinung des Arztes bzw. der Ärztin die zu behandelnde Infektion lebensbedrohlich ist und nur mit AmBisome behandelt werden kann.

AmBisome soll bei gewöhnlichen oberflächlichen oder klinisch nicht nachweisbaren Pilzinfektionen, die nur durch positive Blut- oder Hauttests bestätigt werden können, nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Im Zusammenhang mit der Infusion von AmBisome sind Anaphylaxien und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet worden. Falls eine schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion auftritt, muss die Infusion sofort abgebrochen werden und der Patient darf keine weiteren Infusionen von AmBisome erhalten.

Weitere schwere infusionsbedingte Reaktionen können während der Verabreichung von Amphotericin–B-haltigen Arzneimitteln, einschliesslich AmBisome, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Obwohl die infusionsbedingten Reaktionen gewöhnlich nicht schwerwiegend sind, sollten bei Patienten, die mit AmBisome behandelt werden, Vorsichtsmassnahmen zur Vorbeugung bzw. Behandlung dieser Reaktionen getroffen werden. Klinischen Erfahrungen zufolge wurden folgende Massnahmen erfolgreich zur Vorbeugung bzw. Behandlung solcher Reaktionen eingesetzt:

  • langsamere Infusionsgeschwindigkeiten (Verabreichung über 2 Stunden)
  • Diphenhydramin, Paracetamol, Pethidin und/oder Hydrocortison.

Es wurde gezeigt, dass AmBisome wesentlich weniger toxisch ist als konventionelles Amphotericin B, insbesondere im Hinblick auf die Nephrotoxizität. Dennoch kann es auch unter AmBisome zu unerwünschten Wirkungen einschliesslich renaler unerwünschter Wirkungen kommen.

In Studien, in denen AmBisome 3 mg/kg/Tag mit höheren Dosierungen (5, 6 bzw. 10 mg/kg/Tag) verglichen wurde, wurden in den höheren Dosisgruppen erhöhte Serumkreatininwerte, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit deutlich höherer Inzidenz beobachtet.

Regelmässige Laborkontrollen der Serumelektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, sowie der Nieren- und Leberfunktion und der Blutbildung sind angezeigt. Dies ist besonders wichtig bei gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelten Patienten (siehe «Interaktionen»). Wegen des Hypokaliämierisikos kann im Verlauf der AmBisome-Behandlung eine entsprechende Kaliumsubstitution erforderlich werden. Falls es zu einer klinisch relevanten Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung sonstiger Parameter kommt, muss eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, ist über akute pulmonale Toxizität berichtet worden. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen.

Bei der Behandlung von Diabetikern muss beachtet werden, dass AmBisome ungefähr 900 mg Saccharose pro Durchstechflasche enthält.

AmBisome sollte bei Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz nicht angewendet werden.

Interaktionen

Spezifische Interaktionsstudien mit AmBisome wurden nicht durchgeführt. Von Amphothericin B sind Interaktionen mit folgenden Arzneimitteln bekannt, die eventuell auch Interaktionen mit AmBisome aufweisen können:

Antimykotika

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Flucytosin kann die Toxizität von Flucytosin durch eine mögliche Erhöhung der zellulären Aufnahme und/oder durch Verminderung der renalen Ausscheidung von Flucytosin zunehmen.

Nephrotoxische Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amphotericin B mit anderen nephrotoxischen Wirkstoffen (wie z.B. Ciclosporin, Aminoglykoside und Pentamidin) ist das Risiko einer arzneimittelbedingten Nephrotoxizität bei manchen Patienten erhöht. Allerdings ging AmBisome bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin und/oder Aminoglykoside erhielten, mit einer im Vergleich zu Amphotericin B signifikant geringeren Nephrotoxizität einher. Bei Patienten, die AmBisome zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln erhalten, wird eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.

Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) und Diuretika

Bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden, ACTH und (Schleifen- oder Thiazid-)Diuretika kann eine Hypokaliämie verstärkt auftreten.

Digitalis-Glykoside und Muskelrelaxantien

Da AmBisome zu einer Hypokaliämie führen kann, können die Toxizität von Digitalis sowie die kurareartige Wirkung von Muskelrelaxantien verstärkt werden.

Antineoplastische Wirkstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe kann sich die Gefahr von Nephrotoxizität, Bronchospasmen und Hypotonie erhöhen. Die gleichzeitige Gabe antineoplastischer Wirkstoffe sollte mit Vorsicht erfolgen.

Leukozyten-Transfusion

Bei gleichzeitiger Gabe von Amphothericin B und einer Leukozyten-Transfusion ist über akute pulmonale Toxizität berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben, dass AmBisome bei diesen Tierarten kein teratogenes Potenzial aufweist.

Die Sicherheit von AmBisome bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. AmBisome darf während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Systemische Pilzinfektionen sind bei schwangeren Frauen zwar erfolgreich mit konventionellem Amphotericin B ohne offensichtliche Wirkungen auf den Fetus behandelt worden, doch reicht die Zahl der berichteten Fälle nicht aus, um Rückschlüsse auf die Sicherheit von AmBisome in der Schwangerschaft ziehen zu können.

Stillzeit

Stillenden Frauen wird empfohlen abzustillen, da nicht bekannt ist, ob Amphothericin B in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkungen von AmBisome auf die Fahrtüchtigkeit und/oder das Bedienen von Maschinen sind nicht untersucht worden. Einige der unten beschriebenen unerwünschten Wirkungen von AmBisome können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Fieber und Schüttelfrost sind die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen, mit denen bei Verabreichung von AmBisome zu rechnen ist. Zu den weniger häufigen infusionsbedingten Reaktionen gehören unter anderem eines oder mehrere der folgenden Symptome: Engegefühl in der Brust oder Brustschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus, Flush, Tachykardie, Hypotonie und Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie, Rückenschmerzen oder Knochenschmerzen). Diese unerwünschten Wirkungen klingen nach Beendigung der Infusion rasch ab und treten nicht unbedingt bei jeder weiteren Dosis erneut auf bzw. können ausbleiben, wenn das Arzneimittel mit langsameren Infusionsgeschwindigkeiten (Verabreichung über 2 Stunden) angewendet wird. Infusionsbedingte Reaktionen können auch mit einer entsprechenden Prämedikation verhindert werden. Schwere infusionsbedingte Reaktionen können allerdings das endgültige Absetzen von AmBisome erforderlich machen (zur Vorbeugung bzw. Behandlung dieser Reaktionen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Rahmen zweier doppelblinder Vergleichsstudien war die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen bei Patienten, die mit AmBisome behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B oder Amphotericin‑B-Lipidkomplex erhalten hatten.

Gepoolte Studiendaten aus randomisierten und kontrollierten klinischen Studien mit über 1’000 Patienten, bei denen AmBisome und konventionelles Amphotericin B verglichen wurden, zeigten, dass der Schweregrad und die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei mit AmBisome behandelten Patienten deutlich geringer waren als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B erhielten.

Folgende unerwünschten Wirkungen wurden unter AmBisome in klinischen Studien oder in der Post-Marketing-Erfahrung beobachtet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf der Analyse der gepoolten Daten der klinischen Studien mit insgesamt 688 mit AmBisome behandelten Patienten. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen (MedDRA) gegliedert und, soweit sie in klinischen Studien beobachtet wurden, nach absteigender Häufigkeit angeordnet. Die Häufigkeit der im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung beobachteten unerwünschten Wirkungen ist nicht bekannt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100–<1/10), gelegentlich (≥1/1'000–<1/100), selten (≥1/10'000–<1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Nicht bekannt: Anämie.

Immunsystem

Gelegentlich: Anaphylaktoide Reaktionen.

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, sonstige Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich angioneurotischem Ödem).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (19%).

Häufig: Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Konvulsionen.

Herz

Häufig: Tachykardie.

Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand.

Gefässe

Häufig: Vasodilatation, Flush, Hypotonie.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (15%), Erbrechen (10%).

Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen.

Leber und Galle

Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperbilirubinämie, Veränderungen der Leberwerte.

Haut

Häufig: Exanthem.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen

Nicht bekannt: Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie oder Knochenschmerzen), Rhabdomyolyse (im Zusammenhang mit Hypokaliämie).

Nieren und Harnwege

Häufig: Anstieg von Kreatinin und/oder Harnstoff im Blut.

Nicht bekannt: Niereninsuffizienz.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Pyrexie (45%), Schüttelfrost (21%).

Häufig: Brustschmerzen.

Amphotericin B ist nephrotoxisch. Bei AmBisome erfolgt aufgrund der Grösse der Liposomen keine glomeruläre Filtration und renale Ausscheidung, so dass eine Interaktion zwischen Amphotericin B und den Zellen der distalen Tubuli vermieden und dadurch das nephrotoxische Potential gegenüber konventionellem Amphotericin B reduziert wird.

Konventionelles Amphotericin B führt nach intravenöser Applikation häufig zu Störungen der Nierenfunktion. Zu Beginn der Therapie fällt die glomeruläre Filtrationsrate fast immer ab (um bis zu 40%). Bei der Mehrzahl der Behandelten bleibt sie über die gesamte Therapiedauer erniedrigt. Gleichzeitig kommt es zum Anstieg harnpflichtiger Substanzen wie Kreatinin und Harnstoff im Blut. Gelegentlich werden bleibende Nierenfunktionsstörungen über das Therapieende hinaus beobachtet. Bei ca. 20% der Patienten kann es zu einer Hypokaliämie infolge einer renalen Azidose kommen.

In zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz einer Nephrotoxizität (definiert als Serumkreatinin-Anstieg um mehr als das Zweifache des Ausgangswerts) unter AmBisome signifikant niedriger (jeweils p<0,001) als unter konventionellem Amphotericin B (18,7% versus 33,7%) oder Amphotericin-B-Lipidkomplex (14–15% versus 42%).

Unter der Therapie mit konventionellem Amphotericin B wurden in seltenen Fällen Blutdruckanstieg, vorübergehender Hörverlust, Tinnitus, Sehstörungen und Doppeltsehen beobachtet.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung von AmBisome kann ein erhöhter Schweregrad der unter «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen Wirkungen erwartet werden. Falls eine Überdosierung auftreten sollte, muss die Verabreichung sofort abgebrochen werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Nieren- und Leberfunktion, der Serumelektrolyte und des hämatologischen Status, ist sorgfältig zu überwachen. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse scheint auf die Elimination von AmBisome keinen Einfluss zu haben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AA01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Amphotericin B ist ein makrozyklisches Polyen-Antimykotikum, das von Streptomyces nodosus produziert wird.

Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Vesikel aus unterschiedlichen amphiphilen Substanzen, wie Phospholipiden. Phospholipide ordnen sich in wässrigen Lösungen in Form von Membran-Doppelschichten an. Aufgrund seiner lipophilen Komponente kann Amphotericin B in die Lipid-Doppelschicht der Liposomen eingebaut werden.

Amphotericin B wirkt je nach der in den Körperflüssigkeiten erreichten Konzentration und der Empfindlichkeit des Pilzes fungistatisch oder fungizid. Es wird angenommen, dass der Wirkstoff an Sterole in der Zellmembran des Pilzes bindet, was zu einer Änderung der Membranpermeabilität führt, sodass verschiedene kleinmolekulare Substanzen austreten können. Die Zellmembranen von Säugerzellen enthalten ebenfalls Sterole, und es wird angenommen, dass die Schädigung von Pilz- und Säugerzellen durch Amphotericin B auf einem gemeinsamen Mechanismus beruht.

Mikrobiologie

Amphotericin B, die antimykotische Komponente von AmBisome, zeigt in vitro eine hohe Aktivität gegen viele Pilz-Spezies. Die meisten Stämme von Aspergillus fumigatus, Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Mucor mucedo, Rhodotorula und Sporothrix schenkii werden in vitro durch Amphotericin‑B-Konzentrationen zwischen 0,03 und 1,00 μg/ml gehemmt. Amphotericin B zeigt nur minimale oder gar keine Wirkung auf Bakterien und Viren.

Geprüfter Mikroorganismus(Zahl von Isolaten)Objektträger-MikroverdünnungstestAmphotericin BAntimikrobielle AktivitätMHK90* (μg/ml)
Candida albicans (54)1,00 (≤0,03–1,00)
Candida parapsilosis (17)1,00 (≤0,03–1,00)
Candida tropicalis (7)1,00 (0,12–1,00)
Candida lusitaniae1,00 (0,12–1,00)
Candida krusei (5)1,00 (0,50–1,00)
Cryptococcus neoformans (4)0,50 (0,12–0,50)
Torulopsis glabrata (1)1,00 (0,25–1,00)
Candida guillermondii (1)0,06 (0,06)
Saccharomyces cerevisiae (1)0,06 (0,06)
Hansenula anomala (1)1,00 (1,00)
Rhodorotula rubra (1)0,12 (0,12)
Aspergillus spp. (13)2,50 (0,62–2,50)
Fusarium spp. (8)2,50 (0,62–5,00)

* MHK: Minimale Hemmkonzentration.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von AmBisome wurde in einer Anzahl klinischer Studien zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen und zur Therapie von Fieber unbekannter Ursache bei neutropenischen Patienten untersucht. Diese Studien schliessen vergleichende randomisierte Studien mit AmBisome versus konventionellem Amphotericin B bei bestätigten Aspergillus- und Candida-Infektionen mit ein, bei denen die Wirksamkeit beider Arzneimittel vergleichbar war. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit neutropenischem Fieber und vermuteter Pilzinfektion zeigten die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie, dass AmBisome, in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag, ebenso wirksam ist wie konventionelles Amphotericin B.

Invasive Fadenpilzinfektionen (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), einschliesslich Aspergillus spp.: Die Wirksamkeit von AmBisome zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI wurde in einer grossangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad) bei immunkompromittierten, hauptsächlich neutropenischen Erwachsenen und Kindern (>30 Tage) gezeigt. Die Patienten wurden für 12 Wochen beobachtet. Eine Standarddosierung mit 3 mg/kg/Tag (N= 107) wurde mit einem Loading-Dose-Regime mit 10 mg/kg/Tag (N= 94) während der ersten 14 Behandlungstage verglichen. Die Ansprechrate betrug 50% mit Standarddosierung und 46% mit dem Loading-Dose-Regime. Die Unterschiede waren nicht statistisch signifikant. Die mediane Zeit bis zur Entfieberung war bei der Standarddosierung und beim Loading-Dose-Regime ähnlich (6 bzw. 5 Tage). Zwölf Wochen nach der ersten AmBisome-Gabe betrug die Überlebensrate 72% bei Standarddosierung und 59% beim Loading-Dose-Regime, ein Unterschied, der nicht statistisch signifikant war.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf der Basis der Gesamtkonzentration von Amphotericin B im Plasma bei Krebspatienten mit febriler Neutropenie und bei Patienten nach Knochenmarkstransplantation untersucht, die während 3 bis 20Tagen innerhalb einer Stunde jeweils eine Infusion von AmBisome von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag erhielten. Das pharmakokinetische Profil von AmBisome unterscheidet sich wesentlich von dem in der Literatur beschriebenen Profil von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit höheren Amphotericin‑B-Spitzenkonzentrationen (Cmax) und einer erhöhten Exposition (AUC024) nach der Verabreichung von AmBisome im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B.

Absorption

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 mg/kg bis 7,5 mg/kg AmBisome lag die Cmax zwischen 7,3 (± 3,8) µg/ml und 83,7 (± 43,0) µg/ml. Die AUC024 lag zwischen 27 (± 14) µg•h/ml und 476 (± 371) µg•h/ml.

Minimale oder maximale pharmakokinetische Werte ergeben sich nicht notwendigerweise bei den niedrigsten bzw. höchsten Dosen.

Die Pharmakokinetik nach der ersten Dosis von AmBisome ist nichtlinear, d.h. die Amphotericin-B-Serumkonzentrationen steigen mit zunehmender Dosis überproportional an. Es wird angenommen, dass diese nicht proportionale Dosis-Wirkungskurve eine Folge der Sättigung der retikuloendothelialen Clearance von AmBisome ist.

Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von 1,0–7,5 mg/kg/Tag wurde keine signifikante Akkumulation von Amphotericin B im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die Cmax in einem Bereich zwischen 12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC024 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311) µg•h/ml.

Distribution

AmBisome liegt im Plasma fast ausschliesslich an Liposomen gebunden vor. Im Tierversuch konnte kein freies Amphothericin B im Plasma nachgewiesen werden.

Im Gegensatz zu konventionellem Amphotericin B, welches eine hohe Proteinbindung (>95%) aufweist, deuten die Befunde darauf hin, dass das in AmBisome enthaltene Amphotericin B nicht an Plasmaproteine gebunden wird, sondern an Liposomen gebunden verbleibt.

Das Verteilungsvolumen lag im Steady State zwischen 0,10 (± 0,07) l/kg und 0,17 (± 0,05) l/kg. Dies deutet auf eine hohe Gewebeverteilung von Amphotericin B hin.

Metabolismus

AmBisome wird vermutlich nicht metabolisiert, sondern mittels Phagocytose durch die Makrophagen des retikuloendothelialen Systems eliminiert. Möglicherweise tragen auch andere endozytotische Prozesse zur Elimination bei.

Elimination

Nach wiederholter Verabreichung von AmBisome betrug die terminale Halbwertszeit (t½ß) von Amphotericin B ungefähr 7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von AmBisome sind nicht untersucht worden. Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass bei dialysepflichtigen Patienten keine Dosisanpassung notwendig ist. Die Verabreichung von AmBisome sollte jedoch während der Dialyse vermieden werden.

Präklinische Daten

In Studien zur subchronischen Toxizität an Hunden (1 Monat), Kaninchen (1 Monat) und Ratten (3 Monate) mit Dosen von 1 bis 3 mg/kg/Tag waren Leber und Niere die Zielorgane für toxische Wirkungen von AmBisome, beides bekannte Zielorgane für die Toxizität von Amphotericin B.

AmBisome war in bakteriellen Systemen und Säugerzell-Systemen nicht mutagen.

Mit AmBisome wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fortpflanzungsfunktion beobachtet.

Sonstige Hinweise

Hinweise für die Handhabung

LESEN SIE DIESEN ABSCHNITT VOLLSTÄNDIG UND SORGFÄLTIG DURCH, BEVOR SIE DIE REKONSTITUTION BEGINNEN.

AmBisome muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (ohne Bakteriostatikum) rekonstituiert werden und darf nur in (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.

Die Verwendung von anderen als den empfohlenen Lösungsmitteln oder der Zusatz eines Bakteriostatikums (z.B. Benzylalkohol) zur Lösung kann zur Ausfällung von AmBisome führen.

AmBisome ist NICHT mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit Natriumchloridlösung rekonstituiert oder verdünnt werden oder durch einen intravenösen Zugang verabreicht werden, der zuvor für Natriumchloridlösung verwendet wurde, ohne dass dieser zuerst mit (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung gespült wurde. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten Zugang verabreicht werden.

AmBisome darf NICHT mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden.

Bei allen Arbeitsschritten ist eine aseptische Handhabung strengstens einzuhalten, da weder AmBisome noch die zur Rekonstitution und Verdünnung angegebenen Materialien ein Konservierungsmittel oder Bakteriostatikum enthalten.

AmBisome Durchstechflaschen mit 50 mg Amphotericin werden wie folgt zubereitet:

Zubereitung der Infusionslösung

  1. 12 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zu einer AmBisome Durchstechflasche zugeben, um eine Lösung mit 4 mg/ml Amphotericin zu erhalten.
  2. UNMITTELBAR nach der Zugabe des Wassers während 30 Sekunden DIE DURCHSTECHFLASCHE KRÄFTIG SCHÜTTELN, um das AmBisome vollständig dispers zu verteilen. Die Durchstechflasche visuell auf Partikel prüfen und weiter schütteln, bis eine vollständige Dispersion erreicht ist.
  3. Die zur weiteren Verdünnung erforderliche Menge rekonstituiertes AmBisome (4 mg/ml) berechnen (siehe Tabelle unten).
  4. Die Infusionslösung erhält man durch Verdünnung des rekonstituierten AmBisome mit 1 bis 19 Volumenteilen (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukoselösung zur Infusion, die eine Endkonzentration in dem empfohlenen Bereich von 2,00 mg/ml bis 0,20 mg/ml Amphotericin als AmBisome ergibt (siehe Tabelle unten).
  5. Das berechnete Volumen rekonstituiertes AmBisome mit einer sterilen Spritze entnehmen. Unter Verwendung des mitgelieferten 5-µm-Filters die AmBisome-Lösung einem sterilen Behälter zufügen, der die korrekte Menge an (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung enthält.

Zur intravenösen Infusion von AmBisome kann ein zwischengeschalteter Membranfilter verwendet werden. Der mittlere Porendurchmesser des Filters darf jedoch nicht weniger als 1,0 µm betragen.

Beispiel für die Zubereitung der AmBisome Infusionslösung in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in 5%iger Glukoselösung zur Infusion

Gewicht (kg)Anzahl Durchstech-flaschenMenge AmBisome (mg) zur Entnahme für die weitere VerdünnungVolumen rekonstituiertes AmBisome (ml)*Zur Herstellung einer Konzentration von 0,2 mg/ml (Verdünnung 1:20)Zur Herstellung einer Konzentration von 2,0 mg/ml (Verdünnung 1:2)
Volumen der erforderlichen 5%igen Glukoselösung (ml)Gesamt-volumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glukoselösung)Volumen der erforder­lichen 5%igen Glukoselösung (ml)Gesamtvolumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glukoselösung)
101307,5142,51507,515
2527518,75356,2537518,7537,5
403120305706003060
55416541,25783,7582541,2582,5
70521052,5997,51’05052,5105
85625563,751’211,251’27563,75127,5

* Eine Durchstechflasche AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und ergibt eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend zu entsorgen.

Inkompatibilitäten

Vorsicht: AmBisome ist nicht mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden. Bestehende intravenöse Katheter müssen vor der Infusion von AmBisome mit Glukoselösung gespült werden. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten venösen Zugang verabreicht werden.

Interferenz mit diagnostischen Methoden

Die PHOSm-Analyse (wie in spezifischen Laboranalysegeräten benutzt) zur quantitativen Bestimmung des anorganischen Phosphors kann zu falsch positiven Erhöhungen der Serumphosphatwerte führen.

Haltbarkeit

Dieses Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung

AmBisome enthält kein Konservierungsmittel. Daher muss aus mikrobiologischen Gründen das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und dürfen nicht mehr als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, ausser wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Rekonstituiertes AmBisome

Die chemische und physikalische In-use-Stabilität wurde wie folgt gezeigt:

  • Durchstechflaschen (Glas): während 24 Stunden bei 25 ± 2 °C, bei Raumbeleuchtung.
  • Durchstechflaschen (Glas): während 7 Tagen bei 2–8 °C.
  • Polypropylen-Spritzen: während 7 Tagen bei 2–8 °C.

Nicht einfrieren.

Mit Glukose verdünntes AmBisome

Die chemische und physikalische In-use-Stabilität ist in Infusionsbeuteln bei Raumbeleuchtung wie folgt gezeigt worden:

VerdünnungsmittelVerdünnungKonzentration von Amphotericin B (mg/ml)Maximale Lagerzeit bei 2–8 °CMaximale Lagerzeit bei 25 ± 2 °C
5%ige Glukoselösung1:22,07 Tage48 Stunden
1:80,57 Tage48 Stunden
1:200,24 Tage24 Stunden
10%ige Glukoselösung1:22,048 Stunden72 Stunden
20%ige Glukoselösung1:22,048 Stunden72 Stunden

Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Nicht über 25 °C lagern.

Teilweise verwendete Durchstechflaschen nicht zur weiteren Verwendung an Patienten aufbewahren.

Zulassungsnummer

53342 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

Dezember 2012.

Verwendung dieser Informationen

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