Luveris Trockensub 75 Ie C Solv Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lutropin alfa (r-hLH), aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt.

Hilfsstoffe

Pulver: Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Polysorbat 20, konzentrierte Phosphorsäure, Natriumhydroxid, Anti­ox.: Methionin 0.1 mg, Stickstoff.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 3,7 µg Lutropin alfa, damit mindestens 75 IE entnommen werden können.

Eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Luveris wird zusammen mit einer Zubereitung aus follikelstimulierendem Hormon (FSH) zur Stimulierung der Follikelreifung bei Frauen mit schwerwiegendem LH- und FSH-Mangel angewendet. In klinischen Studien wurden diese Patientinnen durch einen endogenen LH-Serumspiegel <1,2 IE/l definiert.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Luveris muss unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Behandlung von Fertilitätsproblemen erfahren ist.

Nur solche Patienten sollten sich Luveris selbst verabreichen, die motiviert und entsprechend ausgebildet sind und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.

Die erste Injektion muss in jedem Fall unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Die bisher gewonnene klinische Erfahrung mit Luveris für diese Indikation wurde in Kombination mit Follitropin alfa erzielt.

Das Ziel der Anwendung von Luveris in Kombination mit FSH bei Frauen, die an einem LH- und FSH-Mangel leiden ist die Entwicklung eines einzelnen, reifen Graaf’schen Follikels, aus dem nach Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) die Eizelle freigesetzt wird.

Art der Verabreichung

Luveris muss zusammen mit FSH täglich subkutan injiziert werden.

Zur Rekonstitution siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung».

Mit der Behandlung kann jederzeit begonnen werden, da diese Patientinnen unter einer Amenorrhoe leiden und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist.

Die Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin, bestimmt durch (i) Ultraschalluntersuchungen der Follikelgrösse und (ii) Messungen der Östrogenspiegel angepasst werden.

In der Regel wird die Therapie mit 75 IE Lutropin alfa (d.h. mit einer Durchstechflasche Luveris) und 75–150 IE FSH täglich begonnen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Luveris die Sensitivität der Ovarien auf Follitropin alfa erhöht. Eine Dosisanpassung von Follitropin alfa sollte vor einer Dosisanpassung von Luveris vorgenommen werden. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte diese vorzugsweise in 7–14-tägigen Intervallen und vorzugsweise in Schritten von 37,5–75 IE erfolgen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass manche Patientinnen bis zu 225 IE Lutropin alfa (entspricht 3 Durchstechflaschen Luveris) und 150 IE Follitropin alfa pro Tag benötigen, um eine optimale Follikelentwicklung zu erzielen.

Falls eine Patientin nach 3 Behandlungswochen nicht auf die Therapie anspricht, sollte der Zyklus abgebrochen und die Behandlung mit einer höheren Anfangsdosis Follitropin alfa und Luveris als im vorhergehenden Zyklus wieder begonnen werden.

Nach erfolgreicher Stimulierung werden 24–48 Stunden nach der letzten Injektion von Luveris und FSH einmalig 5‘000 bis 10‘000IE humanes Choriogonadotropin (hCG) oder 250 Mikrogramm rekombinantes humanes Choriogonadotropin (rhCG) injiziert. Der Patientin wird empfohlen am Tag der Injektion von hCG und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.

Als Alternative kann auch eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführt werden.

Eine Lutealphasenunterstützung kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Inaktivierung des Corpus Luteum führen könnte.

Bei überschiessender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die Behandlung sollte dann im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wiederaufgenommen werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Indikation für Luveris in dieser Altersgruppe.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Luveris bei älteren Patienten wurde nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Luveris bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Gonadotropinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom.

Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse.

Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten unbekannter Ursache (ausgenommen polyzystisches Ovarialsyndrom).

Gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Luveris darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann, wie bei:

Primärer Ovarialinsuffizienz.

Missbildungen der Sexualorgane, welche mit einer Schwangerschaft unvereinbar sind oder

fibrösen Tumoren der Gebärmutter, die ein Schwangerschaft unmöglich machen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt werden. Zusätzlich müssen die Patientinnen auf Hypothyreodismus, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämie untersucht und entsprechend behandelt werden.

Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung von Ärzten und medizinischem Personal sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Überwachungseinrichtungen.

Bei Frauen, insbesondere bei Patientinnen mit polyzystischen Ovarien, verlangt ein sicherer und wirksamer Einsatz von Luveris die Überwachung der ovariellen Response mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Messungen der Serumöstradiolwerte.

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Bei Patientinnen, die sich einer Stimulierung des Follikelwachstums und einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Gefahr eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms aufgrund überschiessender Östrogenreaktion und multipler Follikelbildung erhöht.

Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten Stimulierung der Ovarien zu erwarten. Bei zu starker Stimulierung kann es jedoch zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) kommen. Dieses umfasst eine deutliche Ovarialvergrösserung, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.

Sehr häufig tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maximum etwa 7 bis 10 Tage nach der Behandlung.

Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet und bildet sich normalerweise ohne Behandlung wieder zurück.

Das OHSS kann in 3 Schweregraden auftreten:

Ein leichtes OHSS geht mit Unterleibsschmerzen und einer Vergrösserung der Ovarien einher. Bei einem moderat verlaufenden OHSS können zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, Anzeichen eines Aszites (Nachweis sonographisch) und eine deutliche Ovarialvergrösserung auftreten.

Mild oder moderat verlaufende OHSS heilen normalerweise spontan nach 2 bis 3 Wochen (bzw. mit Eintreten der Menstruation) wieder ab. Bei einem schweren OHSS (ca. 1%) werden folgende Symptome beobachtet: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, starke Ovarialvergrösserung, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Pleuraergüssen und akuter Atemnot kommen.

Ausserdem ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, Schlaganfall, Herzinfarkt) erhöht. Weitere sehr seltene Komplikationen eines schweren OHSS stellen eine Ovarialtorsion und ein Hämoperitoneum dar.

Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden bis hin zu einigen Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Notfall werden. Eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.

Um das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu verringern, werden zur frühen Identifizierung von Risikofaktoren Ultraschalluntersuchungen sowie Bestimmungen der Serumöstradiolspiegel empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für ein OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erhöht bei Serumöstradiolspiegeln von mehr als 900 pg/ml (3300 pmol/l) und bei Vorliegen von mehr als drei Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Beim Einsatz von FSH in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn ein Serumöstradiolspiegel von mehr als 3’000 pg/ml (11’000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen. Wenn der Serumöstradiolspiegel höher ist als 5’500 pg/ml (20’200 pmol/l) und/oder die Gesamtzahl der Follikel 40 oder mehr beträgt, sollte kein hCG verabreicht werden.

Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachungsintervalle (Ultraschall und Messungen der Serum­östradiolspiegel) das Risiko eines OHSS reduziert.

Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Überstimulierung aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und einer multifollikulären Entwicklung erhöht. Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.

Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen von ovarieller Überstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.

Sollten unter der Behandlung mit Luveris die oben erwähnten Symptome auftreten, ist eine sorgfältige ärztliche Untersuchung angezeigt. Die Behandlung mit Luveris sollte in diesen Fällen abgebrochen werden, und es darf kein hCG verabreicht werden.

Ein OHSS kann schwerer und langwieriger verlaufen, wenn eine Schwangerschaft eintritt.

Darüber hinaus ist das Risiko für einen Spontanabort erhöht, wenn eine Schwangerschaft zusammen mit einem OHSS auftritt.

Bei einer mässiggradigen Hyperstimulation ist im Allgemeinen eine Überwachung der Patientin ausreichend. Im Falle eines schweren OHSS, muss die Patientin hospitalisiert und eine Therapie des OHSS eingeleitet werden. Die Behandlung des OHSS erfolgt symptomatisch. Insbesondere muss auf einen Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts geachtet werden.

Unter Luveris wurde bei 3,9% der Behandlungszyklen über ein OHSS berichtet. In ingesamt 259 Behandlungszyklen wurden sechs schwere Fälle von OHSS (2,3%) gemeldet.

Mehrlingsschwangerschaften

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Bei der Mehrzahl der Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die sorgfältige Überwachung der ovariellen Response empfohlen.

Bei Patientinnen, die sich auf eine assistierte Reproduktion vorbereiten, ist das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich abhängig von der Anzahl der transferierten Embryonen, ihrer Qualität und dem Alter der Patientin.

Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potentielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.

Einhaltung der empfohlenen Dosierung für Luveris und FSH, Anwendung des empfohlenen Behandlungsschemas und sorgfältige Überwachung der Therapie minimieren die Inzidenz für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom oder eine Mehrlingsschwangerschaft.

Ektopische Schwangerschaften

Bei Frauen mit vorhergehenden Eileitererkrankungen besteht das Risiko einer ektopischen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopischen Schwangerschaft nach IVF liegt bei 2 bis 5% verglichen mit 1 bis 1,5% in der Allgemeinbevölkerung.

Fehlgeburten

Die Häufigkeit von Fehlgeburten ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als bei natürlicher Empfängnis.

Kongenitale Missbildungen

Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Konzeption. Es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede in den Eigenschaften der Eltern (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.

Thromboembolische Ereignisse

Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse, wie Adipositas (BMI >30kg/m²), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen.

Bei diesen Frauen müssen die Vorteile einer Gonadotropinbehandlung gegenüber den Risiken abgewogen werden. Es ist jedoch anzumerken, dass eine Schwangerschaft ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert ist.

Neoplasmen der Fortpflanzungsorgane

Bei Frauen, die sich multiplen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen haben, wurde über gutartige wie auch bösartige Neoplasmen der Ovarien und anderer Fortpflanzungsorgane berichtet. Bisher wurde noch nicht nachgewiesen, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das grundlegende Risiko für diese Tumoren bei unfruchtbaren Frauen erhöht.

Porphyrie

Patienten mit einer Porphyrie in der Eigen- oder Familienanamnese müssen während der Behandlung mit Luveris engmaschig überwacht werden, und bei einer Verschlechterung der Symptome ist ein Abbruch der Behandlung notwendig.

Luveris darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Interaktionen

Luveris darf ausser mit Follitropin alfa nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze verabreicht werden. In Studien wurde nachgewiesen, dass die Aktivität und die Stabilität sowie die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des Wirkstoffs durch die gleichzeitige Anwendung von Lutropin alfa mit Follitropin alfa nicht signifikant verändert werden.

Andere Interaktionsstudien mit Lutropin alfa wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Luveris ist kontraindiziert bei schwangeren oder stillenden Frauen.

In Tierversuchen wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Entsprechende Humandaten liegen nicht vor.

Es ist nicht bekannt, ob Lutropin alfa in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Lutropin alfa wird zur Stimulierung der Follikelreifung zusammen mit Follitropin alfa verwendet. In diesem Zusammenhang ist es schwierig, Nebenwirkungen eindeutig einer der beteiligten Substanzen zuzuordnen.

In klinischen Studien wurde über schwache bzw. mässige Reaktionen an der Injektionsstelle (Hämatom, Schmerzen, Rötung, Juckreiz oder Schwellung) bei 12,7% bzw. 2,7% der 2282 Injektionen resp. 271 Behandlungszyklen berichtet. Unter den 170 mit Luveris 75IE behandelten Patientinnen berichteten 2 über schwere Reaktionen an der Injektionsstelle.

Nachfolgend sind die unter Luveris beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Organsystemen gegliedert angegeben. Die Häufigkeit ihres Auftretens wurde dabei wie folgt klassifiziert:

Sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100–<1/10, gelegentlich ≥1/1’000–<1/100, selten ≥1/10’000–<1/1’000, sehr selten <1/10’000.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Leichte bis schwere Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Schock.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr selten: Thromboembolien (v.a. im Rahmen eines schweren OHSS).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

Funktionstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Dysurie.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Unterleibsschmerzen, Brustschmerzen, Ovarialzysten, leichtes bis mässiges OHSS (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (siehe oben), Asthenie, Fieber.

Gelegentlich: Grippeähnliche Symptome.

Bislang fanden sich keine Anzeichen von Antikörperbildung gegenüber Lutropin alfa beim Menschen.

Überdosierung

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Lutropin alfa sind nicht bekannt. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass es zum Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms kommen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gesunden Probandinnen wurden einzelne Dosen bis zu 40‘000 IE Lutropin alfa verabreicht, welche ohne schwerwiegende Nebenwirkungen gut toleriert wurden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03GA07

Lutropin alfa ist ein rekombinantes humanes luteinisierendes Hormon (r-hLH), ein Glykoprotein, das sich aus nicht kovalent gebundenen α- und β-Untereinheiten zusammensetzt. Lutropin alfa wird von gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert.

Wirkungsmechanismus

Luteinisierendes Hormon bindet in ovariellen Thekazellen (und Granulosazellen) und testikulären Leydig-Zellen an einen transmembranen Rezeptor, der mit humanem Choriongonadotropin (hCG) geteilt wird. Dieser LH/CG Rezeptor gehört zur übergeordneten Familie der an G-Protein gebundenen Rezeptoren, welche speziell eine grosse extra-zelluläre Domäne aufweist. In vitro liegt die Bindungsaffinität von rekombinantem hLH zum LH/CG-Rezeptor in Leydig-Tumorzellen (MA-10) zwischen jener von hCG und hypophysärem hLH, aber in der gleichen Grössenordnung.

Während der follikulären Phase stimuliert LH die Thekazellen der Ovarien zur Sekretion von Androgenen. Die Androgene werden vom Enzym Aromatase in den Granulosazellen als Substrat genutzt, um daraus Östradiol zu produzieren, welches das durch FSH induzierte Follikelwachstum unterstützt. In der Mitte eines Zyklus lösen hohe LH-Spiegel die Bildung des Corpus Luteum und die Ovulation aus. Nach der Ovulation stimuliert LH durch Erhöhung der Umwandlungsrate von Cholesterin in Pregnenolon die Progesteronproduktion im Corpus Luteum.

Klinische Wirksamkeit

Der primäre Effekt von Lutropin alfa bei der Stimulierung der Follikelreifung in anovulatorischen Frauen, die an LH- und FSH-Mangel leiden, ist die Erhöhung der Östradiol­sekretion in den Follikeln, deren Wachstum durch FSH stimuliert wird.

In klinischen Studien wurden Patientinnen mit LH-Mangel durch endogene LH-Serumspiegel von <1,2 IE/l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Labors gibt.

In diesen Studien lag der Prozentanteil der Patientinnen, welche eine ausreichende Follikelentwicklung erreichten, konstant im Bereich von 63–73%. Die Schwangerschaftsrate betrug 20%.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Lutropin alfa wurde an hypophysär down-regulierten Probandinnen bei Dosen von 75 IE bis zu 40’000 IE untersucht.

Das pharmakokinetische Profil von Lutropin alfa ist jenem von aus Urin gewonnenem hLH ähnlich und nach einmaliger und wiederholter Gabe vergleichbar.

Absorption

Nach subkutaner Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 60%.

Lutropin alfa weist eine lineare Pharmakokinetik auf.

Die Akkumulationsrate von Lutropin alfa ist minimal. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Follitropin alfa wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Distribution

Nach intravenöser Applikation wird Lutropin alfa mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr einer Stunde rasch verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 10–14 l.

Elimination

Die Gesamtclearance beträgt etwa 2 l/h, und weniger als 5% der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere Verweildauer beträgt ungefähr 5 Stunden.

Nach intravenöser Applikation beträgt die Eliminationshalbwertszeit 10–12 Stunden, bei subkutaner Gabe ist sie geringfügig verlängert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Luveris wurde in der geriatrischen und pädiatrischen Population sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Präklinische Daten

Es wurden ausführliche toxikologische Studien mit Lutropin alfa in einer Reihe von Tiermodellen durchgeführt. Unter anderem wurden Ratten und Affen täglich über drei Monate mit Lutropin alfa behandelt, wobei die bekannten pharmakologischen und morphologischen Wirkungen von LH bestätigt wurden. Bei keiner der beiden Spezies wurde Toxizität beobachtet. Wie aufgrund der heterologen Proteinnatur des Hormons zu erwarten, löste Lutropin alfa nach einer Weile eine Antikörperreaktion bei den Versuchstieren aus, was die messbaren LH-Serumwerte verringerte, aber seine biologische Aktivität nicht völlig unterband. Anzeichen für Toxizität aufgrund der Bildung von Antikörpern auf Lutropin alfa wurden nicht festgestellt.

Ab Dosen von 10 IE/kg/Tag und höher, führte die wiederholte Gabe von Lutropin alfa an trächtige Ratten und Kaninchen zur Verschlechterung der Reproduktionsfähigkeit, einschliesslich der Resorption von Feten und reduzierter Gewichtszunahme der Muttertiere. Es wurde jedoch in keinem der beiden Tiermodelle eine arzneimittelabhängige Teratogenese beobachtet. In weiteren Studien wurde gezeigt, dass Lutropin alfa nicht mutagen ist.

Nach subkutaner Verabreichung von radioaktiv markiertem Lutropin alfa an Ratten verlief die Anreicherung im Gewebe sowohl bei trächtigen als auch nichtträchtigen Tieren parallel zum Plasmaprofil der Radioaktivität. Als alleiniger Unterschied zwischen trächtigen und nichtträchtigen Tieren konnte eine höhere Affinität von Lutropin alfa zu den Ovarien trächtiger Tiere im Vergleich zu nichtträchtigen Tieren festgestellt werden. Die foetale Penetration der Radioaktivität war gering. Bei säugenden Ratten wurde in der Milch eine höhere oder gleich grosse Radioaktivität wie im Plasma gefunden.

Aufgrund seiner heterologen Proteinnatur rief Lutropin alfa bei Meerschweinchen nach intravenöser Gabe mässige allergische Reaktionen hervor. Aus dem gleichen Grund wurde bei Meerschweinchen eine mässige Sensibilisierung nach intradermaler Gabe beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit Follitropin alfa, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Haltbarkeit

36 Monate.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Luveris ist nicht über 25 °C und in der Originalverpackung aufzubewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Nach Öffnen und Rekonstitution zur sofortigen Anwendung und zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung muss verworfen werden.

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 3,7 µg Lutropin alfa, damit nach der Rekonstitution mindestens 75 IE entnommen werden können. Das Pulver soll unmittelbar vor der Anwendung durch behutsames Umschwenken mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Die rekonstituierte Lösung darf nicht verabreicht werden, wenn sie Partikel enthält oder nicht klar ist.

Luveris kann mit Follitropin alfa gemischt in einer einzigen Injektion verabreicht werden.

In diesem Fall muss Luveris zuerst aufgelöst werden. Mit der so entstandenen Lösung kann dann die Rekonstitution des Pulvers Follitropin alfa erfolgen.

Um die Injektion grosser Volumina zu vermeiden, können bis zu 3 Durchstechflaschen Luveris in 1 ml Lösungsmittel aufgelöst werden. Eine oder zwei Durchstechflasche(n) Luveris können zusammen mit einer oder zwei Durchstechflasche(n) Follitropin alfa 37,5 IE, 75 IE oder 150 IE in 1 ml Lösungsmittel aufgelöst werden.

Zulassungsnummer

55430 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

Juni 2014.

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