Neupogen Amgen 30 Mio E/ml Vial 5 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Filgrastim (G-CSF) (aus gentechnisch veränderten E. coli-Bakterien hergestellt).

G-CSF steht für: rekombinierter unglykosylierter humaner Methionin-Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor.

Hilfsstoffe: Natriumacetat-Puffer (pH 4), Sorbitol, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in Durchstechflaschen bzw. Fertigspritzen.

Neupogen Amgen 30: 1 Durchstechflasche (1,0 ml Injektionslösung) bzw.1 Fertigspritze (0,5 ml Injektionslösung) enthält 30 Millionen Einheiten (entsprechend 300 µg) Filgrastim.

Neupogen Amgen 48: 1 Fertigspritze (0,5 ml Injektionslösung) enthält 48 Millionen Einheiten (entsprechend 480 µg) Filgrastim.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Neupogen Amgen ist indiziert für:

  • Verkürzung der Dauer und Reduktion der Schwere von Neutropenien bei Patienten (Erwachsene und Kinder), die wegen einer malignen Erkrankung mit einer stark myelosuppressiven, zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden (ausgenommen sind die chronische myeloische Leukämie und das myelodysplastische Syndrom).Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie sind keine randomisierten Studien durchgeführt worden, aber es gibt sequentielle unkontrollierte oder nicht randomisierte Studien.
  • Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei hochdosierter zytotoxischer Chemotherapie mit anschliessender autologer oder allogener Knochenmarktransplantation.
  • Mobilisierung von Vorläuferzellen des peripheren Blutes (PBPC).
  • Langzeitanwendung zur Erhöhung der Neutrophilenzahl und Reduktion der Infektionen bei Kindern und Erwachsenen mit klinisch signifikanten Infektionen während der vergangenen 12 Monate und dreimalig dokumentierter Neutropenie ANC <0,5× 109/l bei schwerer kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie.
  • Behandlung persistierender Neutropenie (ANC ≤1,0× 109/l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, um das Risiko einer bakteriellen Infektion zu reduzieren, wenn andere Möglichkeiten zur Behandlung der Neutropenie nicht angebracht sind.

Dosierung/Anwendung

Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Neupogen Amgen beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die Behandlung mit Neupogen Amgen sollte frühestens 24 Stunden nach Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie begonnen werden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche Neupogen Amgen 30 (30 Millionen Einheiten/ml) oder einer Fertigspritze Neupogen Amgen 30 (60 Millionen Einheiten/ml) entspricht der für einen Patienten mit 60 Kilogramm Körpergewicht benötigten Tagesdosis. Der Inhalt einer Fertigspritze Neupogen Amgen 48 entspricht der für einen Patienten mit 96 Kilogramm Körpergewicht benötigten Tagesdosis:

Packung

Injektionslösungsvolumenpro 60 Kilogramm Körpergewicht

Neupogen Amgen 30Durchstechflasche

1 ml (1 Durchstechflasche)

Neupogen Amgen 30Fertigspritze

0,5 ml (1 Fertigspritze)

Behandlungsdauer

Die tägliche Therapie mit Neupogen Amgen sollte so lange erfolgen, bis die erwartete Neutrophilenzahl nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreicht hat. Im Anschluss an eine bewährte Standard-Chemotherapie solider Tumoren, Lymphome und lymphatischer Leukämie ist mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen zu rechnen. Im Anschluss an die Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die Behandlungsdauer wesentlich länger sein (bis zu 38 Tagen), je nach Art, Dosis und Dosierungsschema der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.

Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird eine vorübergehende Steigerung der Neutrophilenzahl typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn einer Behandlung beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Neupogen Amgen jedoch nicht abgesetzt werden, bevor der zu erwartende Nadir (tiefstes Absinken) überwunden ist und die Neutrophilenzahl wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung mit Neupogen Amgen, d.h. noch vor Erreichen des zu erwartenden Nadirs (tiefstes Absinken), wird nicht empfohlen. Wenn die Neutrophilenzahl nach Durchlaufen des Nadirs (tiefstes Absinken) 1,0× 109/l erreicht hat, sollte die Therapie gestoppt werden.

Art der Anwendung

Neupogen Amgen kann als tägliche subkutane Injektion oder als tägliche intravenöse Infusion über 30 Minuten nach Verdünnen mit 5%iger Glukose-Lösung verabreicht werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).

In den meisten Fällen wird die subkutane Verabreichung vorgezogen. Es liegen Hinweise aus einer Studie mit Einzeldosisverabreichung vor, wonach eine intravenöse Verabreichung die Wirkungsdauer verkürzen kann. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung hinsichtlich der Mehrdosenverabreichung ist nicht geklärt.

Patienten die mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden mit anschliessender Knochenmarktransplantation

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Neupogen Amgen beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die erste Behandlung mit Neupogen Amgen sollte frühestens 24 Stunden nach Anwendung der zytotoxischen Chemotherapie und spätestens 24 Stunden nach der Knochenmarktransplantation erfolgen.

Behandlungsdauer

Für eine Anwendung von mehr als 28 Tagen in dieser Indikation sind die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Neupogen Amgen nicht belegt.

Dosisanpassung

Nachdem die Neutrophilenzahl den Nadir (tiefstes Absinken) durchschritten hat, sollte die Tagesgabe von Neupogen Amgen den Veränderungen im Blutbild wie folgt angepasst werden:

Neutrophilenzahl

Neupogen Amgen Dosisanpassung

>1,0× 109/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen

Dosis reduzieren auf 0,5 Mio.E.(5 µg)/kg täglich

Falls ANC für weitere 3 Tage noch >1,0× 109/l

Neupogen Amgen absetzen

Falls die ANC im Verlauf der Behandlung unter 1,0× 109/l abfällt, sollte die Dosis von Neupogen Amgen gemäss den oben genannten Schritten wieder erhöht werden.

ANC = Absolute Neutrophilenzahl

Art der Anwendung

Neupogen Amgen wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden, oder als subkutane Dauertropfinfusion über 24 Stunden verabreicht. Neupogen Amgen sollte mit 20 ml 5%iger Glukose-Lösung verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).

Mobilisierung von Vorläuferzellen des peripheren Blutes (PBPC)

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven Therapie mit nachfolgender autologer PBPC Transfusion mit oder ohne Knochenmarktransplantation unterziehen oder bei Patienten, die sich einer aplastischen Therapie mit nachfolgender PBPC Infusion unterziehen

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Neupogen Amgen beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen.

Behandlungsdauer

Meist sind ein oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 ausreichend. Unter Umständen kann die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen notwendig sein. Die Behandlung mit Neupogen Amgen sollte bis zur letzten Leukapherese beibehalten werden.

Art der Anwendung

Neupogen Amgen wird als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden, oder als einzelne subkutane Injektion verabreicht. Für Infusionen sollte Neupogen Amgen in 20 ml 5%iger Glukose-Lösung verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).

Mobilisierung von PBPC nach einer myelosuppressiven Chemotherapie

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Neupogen Amgen beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag vom ersten Tag nach der Beendigung der Chemotherapie an bis der zu erwartende Nadir (tiefstes Absinken) überschritten und die Neutrophilenzahl wieder zu Normalwerten zurückgekehrt ist. Die Leukapherese sollte während des Zeitraums durchgeführt werden, in dem die absolute Neutrophilenzahl (ANC) von <0,5× 109/l auf >5,0× 109/l steigt. Für Patienten, die sich vorher keiner umfangreichen Chemotherapie unterzogen haben, reicht oft schon eine Leukapherese aus. Anderenfalls werden zusätzliche Leukapheresen empfohlen.

Patienten, die sich vorher einer sehr umfangreichen myelosuppressiven Therapie unterzogen haben und denen Neupogen Amgen zur Mobilisierung von PBPC verabreicht wird, können ungenügende PBPC aufweisen, um den empfohlenen Minimalertrag zu produzieren (minimaler Gesamtertrag aus den Leukapheresegewinnungen: ≥10 bis 30× 104 GM-CFC/kg oder ≥1 bis 2,5× 106 CD34+-Zellen/kg).

Art der Anwendung

Neupogen Amgen wird als subkutane Injektion verabreicht.

Mobilisierung von PBPC bei gesunden Spendern für die allogene Transplantation

Die Stammzellmobilisierung sollte nur unter Aufsicht von Zentren vorgenommen werden, die Erfahrung haben in der Sammlung von Stammzellen gesunder Spender.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Neupogen Amgen beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage. Die Leukapherese sollte an Tag 5 begonnen werden und – wenn notwendig – bis Tag 6 fortgeführt werden, um 4× 106 CD34+-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers zu gewinnen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Neupogen Amgen bei gesunden Spendern <16 Jahren oder >60 Jahren wurde nicht untersucht.

Art der Anwendung

Neupogen Amgen wird als subkutane Injektion verabreicht.

Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie

Dosierung

Kongenitale Neutropenie: Die empfohlene Initialdosierung von Neupogen Amgen beträgt 1,2 Mio.E. (12 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag als Monodosis oder aufgeteilt.

Idiopathische oder zyklische Neutropenie: Die empfohlene Initialdosierung von Neupogen Amgen beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag als Monodosis oder aufgeteilt.

Dosisanpassung

Bei jedem Patienten soll die Dosis individuell so gewählt werden, dass ein ANC Minimalwert von 1,5× 109/l erreicht wird.

Eine tägliche Langzeitanwendung ist angezeigt, um eine adäquate Neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten. Die Dosis soll verdoppelt werden, wenn nach 1-2 Wochen der ANC Zielwert von 1,5× 109/l nicht erreicht wurde, und die Dosis soll halbiert werden, wenn ein ANC Wert von >10,0× 109/l überschritten wird. Eine schnellere Erhöhung der Dosis ist bei Patienten mit schweren Infektionen angezeigt. Dosen von mehr als 14,5 Mio.E. (145 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind sicher und gut vertragen worden.

Art der Anwendung

Neupogen Amgen wird als subkutane Injektion verabreicht.

Patienten mit HIV-Infektion

Dosierung

Zur Behebung der Neutropenie

Die empfohlene Initialdosis von Neupogen Amgen beträgt 0,1 Mio.E. (1 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag mit Titration bis maximal 0,4 Mio.E. (4 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, bis sich die Neutrophilenzahl normalisiert hat und auf diesem Niveau gehalten werden kann (ANC >2,0× 109/l). In klinischen Studien sprachen >90% der Patienten auf diese Dosierung an und erreichten im Median innerhalb von 2 Tagen einen normalen Neutrophilenwert.

Bei einer geringen Anzahl Patienten (<10%) waren Dosen von bis zu 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag notwendig, um die Neutropenie zu beheben.

Zur Aufrechterhaltung einer normalen Neutrophilenzahl

Sobald die Neutropenie behoben worden ist, sollte die wirksamste Mindestdosis ermittelt werden, mit der sich eine normale Neutrophilenzahl aufrechterhalten lässt. Eine anfängliche Dosisanpassung, die auf die subkutane Verabreichung von 300 µg/Tag alle zwei Tage durch subkutane Injektion ausgerichtet ist, wird empfohlen. Eine weitere Dosisanpassung kann je nach ANC des Patienten erforderlich sein, damit sich die Neutrophilenzahl auf >2,0× 109/l halten lässt. In klinischen Studien war es nötig, an 1 bis 7 Tagen pro Woche 300 µg pro Tag zu verabreichen, damit ein ANC von >2,0× 109/l aufrechterhalten werden konnte; die Verabreichung erfolgte im Median an 3 Tagen pro Woche. Eine Langzeitmedikation kann erforderlich sein, um einen ANC von 2,0× 109/l aufrechtzuerhalten.

Art der Anwendung

Neupogen Amgen wird als subkutane Injektion verabreicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Da zurzeit erst wenige Erfahrungen in der Behandlung älterer Patienten vorliegen, können spezielle Dosisempfehlungen für diese Patientengruppe noch nicht gegeben werden.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Studien mit Neupogen Amgen bei Patienten mit Einschränkungen der Nieren- oder Leberfunktion haben gezeigt, dass sich das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Profil kaum von dem bei Gesunden unterscheidet (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung ist daher bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Pädiatrische Patienten

Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten, die eine myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten oder pädiatrische Patienten mit schwerwiegender kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie, sind pro Kilogramm Körpergewicht identisch mit denjenigen für Erwachsene.

Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Neupogen Amgen bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten, vergleichbar sind.

65% der im Rahmen klinischer Studien zu schwerer chronischer Neutropenie behandelten Patienten waren jünger als 18 Jahre. Die Wirksamkeit für diese Altersgruppe, die meist Patienten mit kongenitaler Neutropenie umfasste, wurde belegt. Für pädiatrische Patienten, die wegen schwerer chronischer Neutropenie behandelt wurden, ergaben sich im Vergleich zu Erwachsenen keine Unterschiede im Sicherheitsprofil des Präparates.

Kontraindikationen

Neupogen Amgen darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IN ZUSAMMENHANG MIT ALLGEMEINEN RISIKEN UND UNERWÜNSCHTEN WIRKUNGEN

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, wurden bei Patienten, die Neupogen Amgen erhielten, bei der Erst- oder Folgebehandlung berichtet. Neupogen Amgen sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, die eine klinisch signifikante Überempfindlichkeit zeigen. Neupogen Amgen darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Filgrastim oder Pegfilgrastim.

Pulmonale Nebenwirkungen

Es wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonie, nach G-CSF Verabreichung berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie kann ein höheres Risiko bestehen. Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie die Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) sein. Die Behandlung mit Neupogen Amgen sollte abgebrochen und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.

Glomerulonephritis

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet. Im Allgemeinen klangen die Fälle von Glomerulonephritis nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung mit Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Ein Monitoring der Urinwerte wird empfohlen.

Kapillarlecksyndrom

Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über Kapillarlecksyndrom berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschliessen kann (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Splenomegalie und Milzruptur

Nach Anwendung von Neupogen Amgen wurde bei Patienten und gesunden Spendern über häufige Fälle von Splenomegalie, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und seltene Fälle von Milzruptur berichtet. Einige Fälle von Milzrupturen verliefen tödlich. Deshalb sollte die Grösse der Milz sorgfältig überwacht werden (z.B. klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten. Es wurde festgestellt, dass eine Verringerung der Dosis von Neupogen Amgen das Fortschreiten der Milzvergrösserung verlangsamte oder verhinderte. Bei 3% der Patienten erwies sich eine Splenektomie als erforderlich.

Wachstum von malignen Zellen

Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktoren können in vitro neben dem Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen Ursprungs fördern. Da auch Zellen von nicht-myeloischen Tumoren G-CSF-Rezeptoren exprimieren können, ist bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf die Chemotherapie ein Abbruch der G-CSF-Behandlung zu erwägen.

Chronische myeloische Leukämie oder myelodysplastisches Syndrom

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von Neupogen Amgen an Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myeloischer Leukämie sind nicht ermittelt worden. Neupogen Amgen ist für die Anwendung bei diesen Erkrankungen nicht indiziert. Besondere Vorsicht ist bei der diagnostischen Unterscheidung der Blastentransformation einer chronischen myeloischen Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie geboten.

Thrombozytopenie

Thrombozytopenie wurde bei Patienten, die Neupogen Amgen erhielten, berichtet.

Die Thrombozytenzahlen sollten engmaschig überwacht werden, v.a. in den ersten paar Wochen der Behandlung mit Neupogen Amgen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Herabsetzung der Dosis von Neupogen Amgen sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Thrombozytopenie entwickeln (Plättchenzahl <100× 109/l).

Leukozytose

Während der Behandlung mit Neupogen Amgen in Dosen von mehr als 0,3 Mio.E. (3 µg) pro Kilogramm und Tag wurden gelegentlich Leukozytosen von 100× 109/l und mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende Nebenwirkungen sind nicht berichtet worden. Wegen der mit einer Leukozytose verbundenen möglichen Risiken sollten regelmässige Kontrollen des weissen Blutbildes erfolgen. Bei Leukozytenzahlen von mehr als 50× 109/l nach Passieren des zu erwartenden Nadirs (tiefstes Absinken) sollte Neupogen Amgen sofort abgesetzt werden. Wenn während der Verabreichung von Neupogen Amgen zur Mobilisierung von PBPC die Leukozytenzahl auf über 70× 109/l ansteigt, sollte Neupogen Amgen abgesetzt werden.

Vorübergehende Leukozytose (WBC >50× 109/l) wurde bei 41% der untersuchten gesunden Spender beobachtet. WBC-Zahlen von >75× 109/l wurden bei 2% der gesunden Spender beobachtet.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.

Die Inzidenz der Entwicklung bindender Antikörper liegt bei weniger als 1% in mehr als 1000 Probanden, die Filgrastim während klinischer Amgen Studien erhielten; sie waren jedoch nicht mit neutralisierender Aktivität oder unerwünschten klinischen Folgen assoziiert.

Hämaturie/Proteinurie

Hämaturie/Proteinurie tritt bei wenigen Patienten auf. Regelmässige Harnanalysen sind deshalb angezeigt.

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IN ZUSAMMENHANG MIT CO-MORBIDITÄTEN

Osteoporose

Bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen, wenn länger als sechs Monate ununterbrochen mit Neupogen Amgen behandelt wird, da unter Langzeittherapie Fälle von Osteoporose beobachtet wurden.

Besondere Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit Sichelzellanämie

Publikationen zufolge ist bei Patienten mit Sichelzellanämie eine hohe Leukozytenzahl nachteilig. Aus diesem Grund sollte der Arzt bei diesen Patienten Neupogen Amgen nur unter Vorsicht anwenden und die entsprechenden Laborwerte engmaschig überwachen. Er sollte den möglichen Zusammenhang zu Splenomegalie und vaso-occlusiven Krisen berücksichtigen.

Bei Patienten mit Sichelzellanämie, die Neupogen Amgen erhielten, wurde über Sichelzellkrisen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Aus diesem Grund ist eine Behandlung von Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellanämie mit Neupogen Amgen nur unter Vorsicht angezeigt.

Latex-Allergie

Die Nadelkappe der Fertigspritze enthält trockenen Naturgummi (ein Derivat von Latex), der allergische Reaktionen verursachen könnte.

Fruktose-Intoleranz

Neupogen Amgen enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen erblichen Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IN ZUSAMMENHANG MIT DER CHEMOTHERAPIE

Risiken bei hochdosierter Chemotherapie

Neupogen Amgen darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutika über das empfohlene Dosierungsschema zu erhöhen. Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hochdosierter Chemotherapie angewendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren auf eine solche Behandlung bis jetzt nicht nachgewiesen werden konnte, und zum anderen hohe Dosen an Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungen, einschliesslich kardialen, pulmonalen, neurologischen und dermatologischen Wirkungen führen können (vgl. hierzu auch die Fachinformationen der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).

Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression

Die Wirksamkeit von Neupogen Amgen bei Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression, z.B. mit Nitroseharnstoffen oder mit Mitomycin C oder mit myelosuppressiven Dosen von Antimetaboliten wie 5-FU oder Cytosinarabinosid, ist noch nicht genügend dokumentiert.

Einfluss der Chemotherapie auf Erythrozyten und Thrombozyten

Neupogen Amgen reduziert signifikant die Inzidenz von schwerer und febriler Neutropenie.

Trotzdem bleibt für den Patienten, der nach einem myelotoxischen Chemotherapie-Schema behandelt wird, das Risiko, eine Thrombozytopenie und Anämie zu entwickeln, bestehen. Deshalb wird empfohlen, die Thrombozytenzahl und den Hämatokrit regelmässig zu überprüfen. Besonders vorsichtig sollten Chemotherapeutika (Einzelsubstanzen und Kombinationen) angewandt werden, die bekanntermassen schwere Thrombozytopenien verursachen können.

Thrombozytopenie

Patienten die Neupogen Amgen nach höheren Dosen an myelosuppressiven Chemotherapeutika erhalten, können einem grösseren Risiko ausgesetzt sein, eine Thrombozytopenie zu entwickeln.

EMPFEHLUNGEN FÜR BLUTBILD MONITORING

Die Behandlung mit Neupogen Amgen allein verhindert nicht, dass es unter myelosuppressiven Medikamenten zu einer Thrombozytopenie und Anämie kommt.

Da dem Patienten unter der Behandlung mit Neupogen Amgen solche Medikamente grundsätzlich in höheren Dosen oder grösserer Zahl verabreicht werden können, erhöht sich unter Umständen auch das Risiko einer Thrombozytopenie und Anämie. Eine regelmässige Überwachung des Blutbildes wird empfohlen. Anämie und vorübergehende Erhöhung myeloischer Stammzellen sind weitere Veränderungen des Blutbildes, die ebenfalls einer engen Überwachung bedürfen.

Über Thrombozytopenie wurde bei Patienten berichtet, die Neupogen Amgen erhielten. Speziell während den ersten Wochen der Therapie mit Neupogen Amgen sollte die Thrombozytenzahl überwacht werden.

Bei Thrombozytopenien (Thrombozytenzahlen <100× 109/l) sollte Neupogen Amgen vorübergehend abgesetzt oder die Dosis reduziert werden.

Infektionen, die eine Myelosuppression verursachen

Die Ursache einer Neutropenie kann eine opportunistische Infektion sein, zum Beispiel durch den Mycobacterium-avium-Komplex hervorgerufen, die das Knochenmark infiltriert, oder eine maligne Erkrankung wie ein Lymphom. Bei Patienten, die bekanntermassen an einer knochenmarkinfiltrierenden Infektion oder einem Malignom leiden, sollte zusätzlich zur Behandlung der Neutropenie mit Neupogen Amgen eine zweckmässige Therapie der zugrundeliegenden Krankheit erwogen werden. Die Wirkungsweise von Neupogen Amgen auf die Neutropenie im Zusammenhang mit eben erwähnten Krankheitsbildern ist nicht hinreichend bekannt.

BESONDERE PATIENTENGRUPPEN/SPEZIFISCHE INDIKATIONEN

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten die sich einer PBPC Mobilisierung unterziehen

Überprüfung der Ausbeute an Progenitorzellen

Bei der quantitativen Bestimmung der Progenitorzellen von mit Neupogen Amgen behandelten Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit auf die zu verwendende Methode gelegt werden. Die Ergebnisse der CD34+-Zellzahlbestimmung mittels Durchflusszytometrie hängen von der Genauigkeit der verwendeten Methodik ab. Empfehlungen von Zahlen, die auf den Untersuchungen anderer Laboratorien basieren, sollten daher mit Vorsicht interpretiert werden.

Statistische Auswertungen weisen auf eine zwar komplexe, jedoch in gleichbleibendem Verhältnis zueinander stehende Wechselbeziehung zwischen der Anzahl reinfundierter CD34+-Zellen und der Plättchenregenerationsrate nach hochdosierter Chemotherapie hin.

Die Empfehlung einer Minimalanzahl von ≥2,0× 106 CD34+-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht basiert auf veröffentlichten Erfahrungswerten, die zu einer angemessenen hämatologischen Regeneration führten. Über diesen Wert hinausgehende Mengen scheinen mit einer schnelleren, geringere Mengen mit einer langsameren Erholung zu korrelieren.

Mobilisierung

Es gibt innerhalb desselben Patientenkollektivs keine prospektiv randomisierten Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer Stammzellen (Neupogen Amgen allein oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie). Der Grad der Unterschiede zwischen einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der CD34+-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es aus diesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen Patienten erfolgen.

Vorangegangene Behandlung mit zellschädigenden Substanzen und Mobilisierung von PBPC

Bei zuvor sehr extensiv mit myelosuppressiver Therapie behandelten Patienten, bei denen nachfolgend Neupogen Amgen zur Mobilisierung der peripheren Blutstammzellen eingesetzt wird, kann es vorkommen, dass die Mobilisierung dieser Blutzellen nicht ausreicht, um die empfohlene Minimalanzahl von ≥2,0× 106 CD34+-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht zu erzielen.

Einige zytotoxische Substanzen weisen eine besondere Toxizität auf die Blutstammzellen auf und können die Mobilisierung dieser Zellen negativ beeinflussen. Werden vor der beabsichtigten Mobilisierung der Stammzellen über längere Zeit Substanzen wie Melphalan, Carmustin (BCNU) und Carboplatin eingesetzt, so können diese die Ausbeute an Stammzellen vermindern. Dagegen hat sich die Gabe von Melphalan, Carboplatin oder BCNU in Kombination mit Neupogen Amgen als förderlich für die Mobilisierung der Stammzellen erwiesen. Ist die Transplantation peripherer Blutstammzellen beabsichtigt, so sollte die Mobilisierung der Stammzellen in einer frühen Behandlungsphase des Patienten erfolgen. Bei solchermassen behandelten Patienten sollte die Anzahl mobilisierter Stammzellen vor Durchführung einer hochdosierten Chemotherapie besonders beachtet werden. Wenn die Ausbeuten den oben ausgeführten Kriterien zufolge nicht ausreichend sind, so sollten alternative Behandlungsformen in Erwägung gezogen werden, bei denen der Einsatz von Blutstammzellen nicht erforderlich ist.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei gesunden Spendern, die sich einer PBPC Mobilisierung unterziehen

Die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender und sollte nur zum Zwecke allogener Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden.

Die PBPC Mobilisierung soll nur bei Spendern vorgesehen werden, die die Auswahlkriterien für eine Stammzellspende in Bezug auf normale Laborparameter unter spezieller Berücksichtigung der hämatologischen Werte erfüllen.

Falls mehr als eine Leukapherese angezeigt ist, soll vor der Apherese den Spendern mit einer Plättchenzahl von <100× 109/l spezielle Beachtung geschenkt werden.

Im Allgemeinen sollte bei einer Plättchenzahl <75× 109/l keine Apherese durchgeführt werden.

Bei 35% der untersuchten gesunden Spender wurde nach Filgrastim-Applikation und Leukapherese eine vorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte <100× 109/l) berichtet. Vereinzelte Fälle mit Werten <50× 109/l wurden ebenfalls beobachtet.

Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder die bekannte Störungen der Hämostase haben, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden.

Die Gabe von Neupogen Amgen sollte unterbrochen werden oder die Dosis reduziert werden, wenn die Leukozytenzahl auf >70× 109/l steigt.

Spender, die Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren zur Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen erhalten, sollten bis zur Normalisierung der Blutwerte beobachtet werden.

Bei gesunden Spendern sind die Daten zur Langzeitanwendung beschränkt.

Im Rahmen von Post-Marketing-Erfahrungen wurde bei gesunden Spendern über pulmonale Nebenwirkungen (Hämoptyse, Lungeninfiltrate) berichtet.

Die Erhebung von Langzeitsicherheitsdaten bei Spendern dauert an.

Für einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren gibt es keine Berichte über Störungen der Hämatopoese bei gesunden Spendern. Trotzdem kann das Risiko einer Stimulation eines malignen myeloischen Klons nicht ausgeschlossen werden.

Es wird empfohlen, dass die Apherese-Zentren eine systematische Berichterstattung und Erfassung der Stammzellspender vornehmen, um die Überwachung der Langzeitsicherheit sicherzustellen.

Besondere Vorsichtsmassnahmen bei Empfängern allogener, durch Neupogen Amgen mobilisierter peripherer Blutstammzellen

Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurde über GvHD und Todesfälle berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit schwerwiegender, kongenitaler, zyklischer und idiopathischer Neutropenie

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Neupogen Amgen bei Neugeborenen und bei Neutropenien autoimmuner Genese ist nicht gesichert.

Neupogen Amgen darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, die eine Leukämie entwickeln oder bei denen Anzeichen für eine leukämische Entwicklung bestehen.

Transformation zu Leukämie oder Prä-Leukämien

Besondere Aufmerksamkeit ist der Differentialdiagnose der schweren chronischen Neutropenie zu widmen, um sie von anderen hämatologischen Störungen wie aplastische Anämie, myeloische Dysplasie und der myeloischen Leukämie zu unterscheiden.

Vor der Therapie ist ein kompletter Blutstatus, ein Differentialblutbild, eine Zählung der Thrombozyten, eine Erhebung der Morphologie des Knochenmarkes und eine Karyotypisierung durchzuführen.

Bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie sind unter Langzeitbehandlung mit Neupogen Amgen (12,1% über 5 Jahre) myeloische Dysplasien oder Leukämien aufgetreten. Diese Beobachtungen wurden nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie gemacht. Sie sind normale Komplikationen der Krankheit und stehen in ungewisser Beziehung zur Therapie mit Neupogen Amgen. Bei einer Untergruppe von ca. 12% der Patienten, die bei Erhebung der Ausgangswerte zytogenetisch ohne Befund waren, wurden in der Folge bei wiederholten Routinekontrollen abnorme Veränderungen festgestellt, zu denen auch eine Monosomie 7 gehörte. Es ist zurzeit unklar, ob die Weiterführung der Therapie bei Patienten mit gestörter Zytogenese diese zu zytogenetischen Anormalitäten, myeloischen Dysplasien oder einer leukämischen Transformation prädisponiert. Es wird empfohlen, ca. alle 12 Monate morphologische und zytogenetische Knochenmarkuntersuchungen durchzuführen.

Andere besondere Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion

Blutbild

Die Absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollte – insbesondere in den ersten Behandlungswochen mit Neupogen Amgen – engmaschig überwacht werden. Gewisse Patienten sprechen unter Umständen sehr rasch und mit einem beträchtlichen Anstieg der Neutrophilenzahl auf die ersten Gaben von Neupogen Amgen an. Es wird empfohlen, die ANC in den ersten Tagen der Verabreichung von Neupogen Amgen täglich zu bestimmen. Für die ersten 2 Wochen gilt die Empfehlung, die ANC mindestens zweimal wöchentlich zu messen, anschliessend einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen während der Erhaltungstherapie. Während der intermittierenden Verabreichung von 300 µg/Tag Filgrastim kann die ANC der Patienten im zeitlichen Verlauf beträchtlich schwanken. Zur Bestimmung der Minimalwerte der ANC eines Patienten wird empfohlen, die für die ANC-Messung vorgesehenen Blutproben unmittelbar vor einer festgelegten Verabreichung von Neupogen Amgen zu entnehmen.

Besondere Patientenpopulationen

Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung sind beschränkt (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).

Die Wirkung von Neupogen Amgen bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Neupogen Amgen hauptsächlich auf die Reifung der neutrophilen Vorläuferzellen wirkt, mit entsprechender Erhöhung der Neutrophilenwerte im Blut, kann die Wirkung bei Patienten mit geringer Menge an Vorläuferzellen vermindert sein (in ähnlicher Weise wie nach vorausgegangener extensiver Radio- und Chemotherapie).

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IN ZUSAMMENHANG MIT DIAGNOSTISCHEN VERFAHREN

Knochenimaging

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend abnormalen Knochenscans in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Interaktionen

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Gabe von Neupogen Amgen und myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapeutika am selben Tage sind nicht eindeutig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellgruppen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie sollte Neupogen Amgen innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden vor oder nach einer entsprechenden Chemotherapie nicht verabreicht werden. Es gibt Hinweise, dass bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Neupogen Amgen und 5-Fluorouracil der Schweregrad der Neutropenie unter Umständen akut verschlimmert werden kann.

Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden (vgl. auch Abschnitt «Inkompatibilitäten» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).

Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlich die Effekte von Neupogen Amgen. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine Hinweise auf eine Gefährdung durch diese Wechselwirkung.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über die Unbedenklichkeit einer Anwendung von Neupogen Amgen während der Schwangerschaft vor. Es gibt Berichte in der Literatur, die aufzeigen, dass Filgrastim bei schwangeren Frauen durch die Plazentaschranke tritt. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Es wurde bei einem hohen Mehrfachen der klinischen Expositionen und mit gleichzeitig vorliegender maternaler Toxizität eine erhöhte Inzidenz einer embryonalen Letalität bei Kaninchen beobachtet. Neupogen Amgen soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Frauen, die während einer Behandlung mit Neupogen Amgen schwanger werden, werden dazu aufgefordert, am Schwangerschaftsüberwachungsprogramm-Programm von Amgen teilzunehmen. Kontaktinformationen werden dem behandelnden Arzt von Amgen Switzerland AG mitgeteilt.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, inwieweit Neupogen Amgen in die Muttermilch übertritt, sollte Neupogen Amgen während der Stillzeit nicht angewendet werden. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Neupogen Amgen verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Neupogen Amgen zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Frauen, die während einer Behandlung mit Neupogen Amgen stillen, werden dazu aufgefordert, am Stillzeitüberwachungs-Programm von Amgen teilzunehmen. Kontaktinformationen werden dem behandelnden Arzt von Amgen Switzerland AG mitgeteilt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die untenstehenden Daten beinhalten Nebenwirkungen von klinischen Studien sowie von Spontanmeldungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklassen gemäss MedDRA

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig(≥1/10)

Häufig(≥1/100, <1/10)

Gelegentlich(≥1/1'000, <1/100)

Selten(≥1/10'000, <1/1'000)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie (21.3%)Thrombozytopenie (15.1%)

SplenomegalieaLeukozytose

MilzrupturaSichelzellkrisena

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeita,b (21.7%)

Verschlechterung einer rheumatoiden Arthritis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit

HyperurikämieOsteoporose

Chondrokalzinosepyrophosphat (Pseudogicht)

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen (16.3%)

Gefässerkrankungen

Epistaxis

Kapillarlecksyndroma

Angiopathie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten

nicht kardiale BrustschmerzenAkutes AtemnotsyndromaAtemfehlfunktionaPulmonales ÖdemaInterstitielle LungenerkrankungLungeninfiltration

Pulmonale FibroseaKehlkopfschmerzen (pharyngolaryngeale Schmerzen)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen (25.7%)Übelkeit (24.2%)Durchfall (22.6%)Verstopfung (10.3%)

Leber- und Gallenerkrankungen

Hepatomegalie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie (15.3%)

Kutane Vaskulitis

akute febrile Dermatose (Sweet's syndrome)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskuloskelettale Schmerzenc (42%)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Hämaturie

ProteinurieGlomerulonephritis

Harnabnormalitäten

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fatigue (12.5%)Schleimhautentzündung (15.0%)

AsthenieSchmerzen

Reaktionen an der Einstichstelle

Untersuchungen

Erhöhte alkalische PhosphataseErhöhte LaktatdehydrogenaseErhöhte Aspartat-Aminotransferase

Erhöhte γ-Glutamyl-Transferase

Erniedrigter Glukosespiegel

a siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»

b einschliesslich Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie

c einschliesslich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb, Nackenschmerzen

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Arzneimittel-Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie, wurden bei Erst- und Folgebehandlung in klinischen Studien und nach Marktzulassung berichtet. Insgesamt wurden diese Symptome häufiger nach i.v. Applikation berichtet. In einigen Fällen wiederholten sich die Symptome bei einer Reexposition, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Neupogen Amgen sollte dauerhaft abgesetzt werden, falls eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt.

Pulmonale Nebenwirkungen

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über pulmonale Nebenwirkungen einschliesslich interstitieller Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration berichtet, die in einigen Fällen zu einer Atemfehlfunktion oder einem akuten Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) führten, welche tödlich verlaufen können (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kapillarlecksyndrom

Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten haben oder die sich einer Apherese nach PBPC Mobilisierung unterzogen haben (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Splenomegalie und Milzruptur

Nach Anwendung von Neupogen Amgen wurde über Fälle von Splenomegalie und Milzruptur berichtet. Einige Fälle von Milzrupturen verliefen tödlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leukozytose und Thrombozytopenie

Nach Anwendung von Neupogen Amgen wurde Leukozytose und Thrombozytopenie berichtet (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sichelzellkrisen

In Einzelfällen wurde nach Markteinführung bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellanämie über Sichelzellkrisen berichtet (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kutane Vaskulitis

Nach Markteinführung wurde über kutane Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Neupogen Amgen behandelt wurden.

Pädiatrische Population

Daten aus klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Neupogen Amgen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, ähnlich sind. Es wird angenommen, dass es keine altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Filgrastim gibt. Das einzige immer wieder berichtete unerwünschte Ereignis war muskuloskelettaler Schmerz, was sich nicht von den Erfahrungen bei Erwachsenen unterscheidet.

Es gibt zu wenige Daten, um den Einsatz von Neupogen Amgen bei Kindern und Jugendlichen weiter zu beurteilen.

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahre im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (>18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt ebenso keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die Neupogen-Anwendung für den Einsatz bei älteren Patienten in anderen zugelassenen Indikationen zu beurteilen.

Kinder und Jugendliche mit SCN

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Neutropenie, die eine chronische Behandlung mit Neupogen Amgen erhielten, wurde über Fälle von verminderter Knochendichte und Osteoporose berichtet.

Überdosierung

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Neupogen Amgen sind noch nicht bekannt. Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie mit Dosen über 14,5 Mio.E. (145 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag zeigten keine Krankheitssymptome. Bei Patienten die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, gefolgt von einer Knochenmarktransplantation, haben sich Dosierungen bis zu 7,0 Mio.E. (70 µg) pro Kilogramm Körpergewicht als verträglich erwiesen.

Im Falle einer Überdosierung führt das Absetzen von Neupogen Amgen in der Regel zu einem Abfall der Neutrophilenzahl auf die Hälfte binnen 1 bis 2 Tagen und zu einer Einstellung auf normale Werte innerhalb von 1 bis 7 Tagen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AA02

Filgrastim ist ein hochgradig gereinigtes unglykosyliertes Protein aus 175 Aminosäuren und wird aus E. coli-Bakterien gewonnen, in deren Genom biotechnologisch das Gen für den humanen Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktor eingefügt wurde.

Wirkungsmechanismus

Der humane Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktor ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert.

Pharmakodynamik

G-CSF in Neupogen Amgen führt innerhalb von 24 Stunden nach Applikation zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im strömenden Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahl Monozyten. Bei einigen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie kann Neupogen Amgen ebenfalls die Anzahl der zirkulierenden eosinophilen und basophilen Granulozyten geringfügig zum Normwert erhöhen. Einige dieser Patienten zeigen die Eosinophilie oder Basophilie bereits vor der Therapie. Diese Erhöhung der Neutrophilenspiegel im Blut ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in Versuchen gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Neupogen Amgen vom menschlichen Körper produzierten Neutrophilen über eine normale bis erhöhte Phagozytose und Superoxidproduktion.

Die Verwendung von Neupogen Amgen allein oder nach einer Chemotherapie mobilisiert die Freisetzung hämatopoetischer Vorläuferzellen ins periphere Blut. Diese Vorläuferzellen des peripheren Blutes (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) können gewonnen und nach einer aplasierenden, zytotoxischen Therapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation infundiert werden. Ausserdem können PBPCs nach einer (stark) myelosuppressiven zytotoxischen Therapie unterstützend gegeben werden. Die Infusion von PBPC beschleunigt die hämatopoetische Wiederherstellung und verkürzt die Risikodauer für hämorrhagische Komplikationen und setzt die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen herab.

Bei gesunden Spendern ermöglichte eine für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosis von 10 µg pro kg Körpergewicht und Tag bei der Mehrzahl der Spender eine Gewinnung von 4× 106 CD34+-Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers nach zwei Leukapheresen.

Nach Beendigung der Behandlung mit Neupogen Amgen fallen die Neutrophilenspiegel im Blut binnen 1 bis 2 Tagen wieder auf ca. die Hälfte ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen normale Werte. Die Therapie mit Neupogen Amgen führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie bzw. eines neutropenischen Fiebers, wie sie nach Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie oder einer aplasierenden Chemotherapie und einer anschliessenden Knochenmarktransplantation häufig beobachtet werden. Patienten, die neben einer Chemotherapie auch mit Neupogen Amgen behandelt werden, müssen weniger häufig und weniger lange stationär aufgenommen werden. Ferner benötigen sie weniger Antibiotikagaben verglichen mit Patienten, die sich einer Chemotherapie ohne Zusatzbehandlung unterzogen haben.

Die Behandlung mit Neupogen Amgen verringert die Dauer der febrilen Neutropenie, des Einsatzes von Antibiotika sowie der Hospitalisierung im Anschluss an eine Induktions-Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie signifikant. Die Häufigkeit von Fieber sowie von dokumentierten Infekten wurde unter diesen Bedingungen nicht reduziert. Bei Patienten mit bereits vor Therapiebeginn tiefen Leukozytenwerten aufgrund reduzierter Markreserven (z.B. nach ausgedehnter Strahlentherapie und/oder nach wiederholten Chemotherapiezyklen) ist die Wirkung von G-CSF noch nicht bewiesen. Bei diesen Patienten kann eine G-CSF-Therapie die übliche Dosisadaptation der Chemotherapeutika vorläufig nicht ersetzen.

Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dass bei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von Graft-versus-Host-Disease (GvHD), behandlungsbedingter Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten retrospektiven internationalen Studie bei Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämie wurde kein Einfluss auf GvHD, TRM und Mortalität beobachtet. Eine Metaanalyse von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse aus neun prospektiven randomisierten Studien, acht retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das Risiko bezüglich akuter GvHD, chronischer GvHD oder frühzeitiger behandlungsbedingter Mortalität.

Relatives Risiko (95% KI) von Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) und behandlungsbedingter Mortalität (TRM) nach Behandlung mit G-CSF nach Knochenmarktransplantation

Publikation

Zeitraum der Studie

N

AkuteGrad II-IV GvHD

ChronischeGvHD

TRM

Meta-Analyse(2003)

1986-2001a

1198

1,08(0,87; 1,33)

1,02(0,82; 1,26)

0,70(0,38; 1,31)

Europäische retrospektiveStudie (2004)

1992-2002b

1789

1,33(1,08; 1,64)

1,29(1,02; 1,61)

1,73 (1,30; 2,32)

Internationale retrospektiveStudie (2006)

1995-2000b

2110

1,11(0,86; 1,42)

1,10(0,86; 1,39)

1,26 (0,95; 1,67)

a Die Analyse beinhaltete Studien, bei denen während dieser Zeit Knochenmarktransplantationen eingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)

b Die Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Knochenmarktransplantation erhalten hatten

Die Therapie mit Neupogen Amgen bei Kindern oder Erwachsenen mit schwerer chronischer Neutropenie (schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie, idiopathische Neutropenie) führt zu einer Erhöhung der absoluten Neutrophilenzahl im peripheren Blut und einer Verminderung von Infektionen und damit zusammenhängenden Folgen.

Die Verwendung von Neupogen Amgen bei Patienten mit HIV-Infektion hält die Neutrophilenzahl im Normalbereich, wodurch antivirale Medikamente und/oder andere myelosuppressive Präparate in der üblichen Dosierung verabreicht werden können. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass sich bei Patienten mit einer HIV-Infektion, die mit Filgrastim behandelt werden, das HIV stärker vermehrt.

Wie bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt auch G-CSF in vitro einen stimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.

Pharmakokinetik

Absorption

Sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe von Neupogen Amgen wurde ein linearer Zusammenhang zwischen Dosis und Serumkonzentration von Filgrastim festgestellt. Nach einmaliger Applikation von Filgrastim in Dosen zwischen 1,7 und 69,0 µg/kg Körpergewicht (Kurzinfusion i.v. über 30 Minuten) wurden Spitzenkonzentrationen im Serum zwischen 5 und 1840 ng/ml gefunden. Nach s.c. Applikation empfohlener Dosen wurden Serumkonzentrationen bis zu 118 ng/ml gemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml lagen. Das ermittelte Verteilungsvolumen im Blut war ca. 150 ml/kg.

Elimination

Sowohl nach s.c. als auch nach i.v. Applikation folgte die Clearance von Filgrastim einer Kinetik erster Ordnung. Die bestimmte Gesamtkörper-Clearance war 0,6 ml pro Minute und kg. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit betrug ca. 3,5 Stunden.

Unter Dauerinfusion mit Neupogen Amgen von bis zu 28 Tagen bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare Halbwertzeiten ohne Anzeichen einer Kumulation.

Das pharmakokinetische Profil der Konzentration von 0,96 mg/ml weist einen unbedeutenden, konzentrationsbedingten Unterschied gegenüber den niedrigeren Konzentrationen von 0,6 mg/ml und 0,3 mg/ml auf. Dieser Unterschied hat keinen Einfluss auf das pharmakodynamische Ansprechen insgesamt (gemessen am Ansprechen der Neutrophilen).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz

In einer Studie mit 12 Patienten mit unterschiedlichen Nierenfunktionsstufen wurden eine Zunahme von Cmax und AUC sowie eine Abnahme des Verteilungsvolumens und der Clearance bei Probanden mit Nierenerkrankungen im Endstadium im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz beobachtet. Da die ANC Mittelwertprofile über die unterschiedlichen Nierenfunktionsstufen, einschliesslich Nierenerkrankungen im Endstadium, ähnlich waren, ist eine Dosisanpassung von Neupogen Amgen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig. Resultate einer Studie mit 12 Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion zeigen, dass die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Neupogen Amgen zwischen Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion und Gesunden ähnlich sind. Daher ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig.

Präklinische Daten

Bei bestimmten malignen Zellen wurde die Expression von Rezeptoren für G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) nachgewiesen. Die Möglichkeit, dass Filgrastim bei manchen Tumortypen als Wachstumsfaktor wirkt, ist nicht auszuschliessen.

Das karzinogene Potenzial von Filgrastim ist nicht untersucht worden. Filgrastim induzierte weder bei Vorliegen noch bei Fehlen eines arzneimittel-metabolisierenden Enzymsystems Genmutationen in Bakterien. Filgrastim hatte keine beobachtbare Wirkung auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten oder deren Trächtigkeitsverlauf bei Dosierungen bis zu 500 mcg/kg.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Neupogen Amgen sollte nicht mit Kochsalzlösung verdünnt werden. Bezüglich der Kompatibilität von Neupogen Amgen mit Kunststoffen nach Verdünnen zur Infusion siehe «Hinweise für die Handhabung».

Haltbarkeit

Neupogen Amgen Durchstechflaschen und Fertigspritzen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht gebrauchte Restlösung ist zu verwerfen.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Sollte Neupogen Amgen versehentlich Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt werden, hat dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität des Präparates.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Hinweise zur Verdünnung von Neupogen Amgen zur Infusion

Neupogen Amgen kann bei Bedarf mit 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke verdünnt werden. Aus der verdünnten Lösung heraus kann Filgrastim an Glas oder Kunststoffe adsorbiert werden. Nach vorschriftsmässiger Verdünnung zur Infusion ist die Lösung jedoch kompatibel mit Glas und mit Kunststoffen wie Polyvinylchlorid, Polypropylen sowie Copolymerisaten aus Polyäthylen und Polypropylen. Beträgt die Konzentration von Filgrastim nach Verdünnung weniger als 1,5 Mio.E. (15 µg) pro ml Infusionslösung, so sollte Humanalbumin (Endkonzentration 2 mg Albumin/ml Infusionslösung) zugesetzt werden.

Verdünnungsbeispiel: Beträgt das angestrebte Volumen der verdünnten Lösung 20 ml, der Gehalt an Filgrastim darin aber weniger als 30 Mio.E. (300 µg), so sollten 0,2 ml einer 20%igen Humanalbuminlösung zugesetzt werden.

Neupogen Amgen sollte jedoch in keinem Fall unter eine Konzentration von 0,2 Mio.E. (2 µg) pro ml Infusionslösung verdünnt werden.

Neupogen Amgen enthält kein Konservierungsmittel: Wegen des möglichen Risikos einer mikrobiellen Kontamination sind Neupogen Amgen Durchstechflaschen und Fertigspritzen nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend nationaler Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

51035 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, 6301 Zug.

Stand der Information

März 2015.

Version #080115

Verwendung dieser Informationen

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