Fasturtec Trockensub 1.5 Mg C Solv Durchstf 3 Stk

Fasturtec Trockensub 1.5 Mg C Solv Durchstf 3 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: rasburicase (rekombinante Uratoxidase).

Hilfsstoffe:

Lyophilisat: Alanin, Mannitol, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat.

Lösungsmittel: Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke q.s. 1 ml oder 5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat und Lösungsmittel für Infusionslösung

Durchstichflasche zu 1.5 mg oder 7.5 mg:

1 mg entspricht mindestens 15 EAU*.

* 1 Enzymaktivitätseinheit (enzyme activity unit: EAU) entspricht der Enzymaktivität, die pro Minute unter den angegebenen Reaktions­bedingungen (+30 °C ± 1 °C, TEA Puffer pH=8,9) 1 µmol Harnsäure in Allantoin umwandelt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie und Prophylaxe von akuter Hyperurikämie zur Vermeidung einer akuten Niereninsuffizienz, bei Patienten mit akuter Leukämie oder Non-Hodgkin Lymphom mit hoher Tumorlast und Risiko einer raschen Tumorlyse beim Beginn der Chemotherapie.

Die grösste Erfahrung liegt bei Kindern vor (alle Altersklassen).

Dosierung/Anwendung

Die Verabreichung von Fasturtec sollte unter Aufsicht eines in Chemotherapie von malignen hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arztes erfolgen.

Die empfohlene Fasturtec-Dosierung beträgt 0,20 mg/kg/Tag. Fasturtec wird einmal täglich als intravenöse Infusion über 30 Minuten in 50 ml einer 0,9%igen Kochsalzlösung verabreicht (siehe «Hiweise für die Handhabung».

Die Dauer der Behandlung durch Fasturtec kann bis zu 7 Tagen gehen. Die genaue Dauer muss auf der Überwachung der Harnsäureplasmaspiegel sowie auf einer klinischen Bewertung basieren sein.

Die Anwendung von Rasburicase erfordert keine Änderung des Anfangszeitpunkts oder Behandlungsschemas einer zytoreduktiven Chemotherapie. Fasturtec soll unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie verabreicht werden.

Es liegen bisher nur sehr wenige Daten vor bei Patienten, die mehr als einen Therapiezyklus von Fasturtec erhielten, z.B. im Rahmen der Behandlung eines Rezidivs der malignen Grundkrankheit (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Uricase oder einen der Hilfsstoffe.

G6PD-Mangel und andere metabolische Störungen im Zellstoffwechsel, von denen bekannt ist, dass sie eine hämolytische Anämie auslösen können. Wasserstoffperoxid ist ein Nebenprodukt bei der Umwandlung von Harnsäure in Allantoin. Um einer möglichen durch Wasserstoffperoxid hervorgerufenen hämolytischen Anämie vorzubeugen, ist Rasburicase daher bei Patienten mit diesen Störungen kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie andere Proteine kann auch Rasburicase beim Menschen allergische Reaktionen auslösen. Die klinische Erfahrung mit Fasturtec hat gezeigt, dass Patienten engmaschig auf das Auftreten allergischer Nebenwirkungen – vor allem allergische Hautreaktionen oder Bronchospasmus (siehe «Unerwünschte Wirkungen») – zu überwachen sind. Wenn eine schwere allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Fasturtec-Therapie sofort und ständig abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit atopischen Allergien in der Anamnese.

Die klinischen Erfahrungen mit einer Wiederaufnahme der Behandlung sind begrenzt. Es wird also nicht empfohlen, eine neue Anwendung von Rasburicase durchzuführen.

Bei bereits behandelten Patienten und bei gesunden Probanden wurden nach Rasburicase-Gabe Anti-Rasburicase-Antikörper nachgewiesen.

Es wurde über einen Fall von Methämoglobinämie berichtet bei Patienten, die mit Rasburicase behandelt wurden. Bislang gibt es keine Daten die ermitteln konnten, ob Patienten mit einem Defizit an Methämoglobinreduktase oder an anderen oxydierenden Enzymen einem erhöhten Methämoglobinämierisiko ausgesetzt sind. Die Behandlung mit Rasburicase muss beim Auftreten einer Methämoglobinämie sofort und definitiv abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Es wurde über eine Hämolyse berichtet bei Patienten, die mit Rasburicase behandelt wurden. In einem solchen Fall muss die Behandlung mit Rasburicase sofort und definitiv abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Die Anwendung von Fasturtec führt zur Senkung des Harnsäurespiegels auf Werte unterhalb der Norm. Dadurch vermindert sich das Risiko, dass aufgrund der Hyperurikämie Harnsäurekristalle in den Nierentubuli ausgefällt werden und sich ein Nierenversagen entwickelt. Eine Tumorlyse kann ferner zu Hyperphosphatämie, Hyperkaliämie und Hypokalzämie führen. Fasturtec hat keine direkte Wirkung auf die Behandlung dieser metabolischen Störungen. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden.

Es liegen keine Studien zur Anwendung von Fasturtec bei Patienten mit Hyperurikämie im Zusammenhang mit myeloproliferativen Erkrankungen vor.

Derzeit gibt es keine Daten, aufgrund derer der sequenzielle Einsatz von Rasburicase und Allopurinol empfohlen werden könnte.

Interaktionen

Studien zum Metabolismus wurden bisher nicht durchgeführt.

In-vitro findet durch Rasburicase keine Metabolisierung von 6‑Merkaptopurin, Zytarabin oder Methotrexat statt.

In präklinischen in-vivo-Studien hatte Rasburicase keinen Einfluss auf die Aktivität der folgenden Isoenzyme: CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2E und CYP3A, was den Schluss zulässt, dass die Substanz kein Induktions- oder Hemmpotential besitzt. Es sind daher keine über das P450-System vermittelten klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten zu erwarten, wenn die empfohlene Dosierung bzw. das Dosierungsregime eingehalten wird.

Es wurden vereinzelte Fälle von Methämoglobinämie beobachtet, was auf eine Wechselwirkung mit Methämoglobinämie-Induktoren (Präparate auf Nitratderivatbasis, Nitrofurantoin, Sulfonamide, Lokalanästhetika, Vitamin-K-Analogstoffe) hinweist (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen derzeit keine klinischen Daten zur Anwendung von Rasburicase bei schwangeren Frauen vor. Rasburicase hat bei Kaninchen teratogene Eigenschaften bei einer 10-, 50-, und 100fach höher als beim Menschen eingesetzten Dosis gezeigt, sowie bei Ratten bei einer 250fach höher eingesetzten Dosis.

Wegen des Vorhandenseins von endogener Uratoxidase bei den üblichen Versuchstieren besitzt die Studie am Tiermodell über die Wirkung von Rasburicase auf die Reproduktion und embryofetale Entwicklung begrenzte Aussagekraft.

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Fasturtec darf daher in der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation eingesetzt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Rasburicase in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Einige der Nebenwirkungen sind in gewisser Weise eine Folge der Einleitung einer Induktionsbehandlung bei fortgeschrittenen malignen Erkrankungen. Es ist schwierig abzuschätzen, in welchem Ausmass diese Ereignisse tatsächlich durch Fasturtec bedingt sind.

Während klinischer Studien an 1'800 Patienten wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet, die mit der Anwendung von Fasturtec in Verbindung stehen könnten:

Nebenwirkungen des Grads 3 oder 4 sind nachfolgend geordnet nach Organsystemen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit liegt unter der von «sehr selten»).

HäufigGelegentlich
Störungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Krampfanfälle

Gastrointestinale Störungen

Durchfall

Erbrechen

Übelkeit

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der ApplikationsstelleFieber

Folgende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind unten stehend aufgeführt:

Störungen des Blutsystems und Lymphsystems

Gelegentlich: Hämolyse, hämolytische Anämie, Methämoglobinämie. Da beim enzymatischen Abbau der Harnsäure zu Allantoin Wasserstoffperoxid entsteht, wurde bei bestimmten Risikogruppen, wie insbesondere Patienten mit G6PD-Mangel, eine hämolytische Anämie oder Methämoglobinämie beobachtet.

Störungen des Immunsystems

Symptome, die auf eine Überempfindlichkeit hindeuten und die als möglicherweise mit Fasturtec zusammenhängend eingestuft wurden, wurden bei 1,8% der behandelten Patienten berichtet. Dabei wurden alle Schweregrade beobachtet. Die Symptome umfassten:

Häufig: allergische Reaktionen, vor allem Hautrötungen (Rash) und Urtikaria.

Gelegentlich: Hypotonie (<1%), Bronchospasmen (<1%), schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (<1%).

Selten: Rhinitis (<0,1%), anaphylaktische Schockzustände (<0,1%).

Neben den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, haben Post-Markering-Berichte folgendes aufgezeigt:

Störungen des Nervensystems

Einzelfälle: unwillkürliche Muskelkontraktionen.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Fasturtec berichtet. Entsprechend dem Wirkungsmechanismus von Fasturtec wird eine Überdosierung zu niedrigen oder nicht nachweisbaren Harnsäurekonzentrationen im Plasma und vermehrter Bildung von Wasserstoffperoxid führen. Bei Verdacht auf Überdosierung sollten die Patienten hinsichtlich Hämolyse überwacht und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, da kein spezifisches Antidot für Fasturtec bekannt ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AF07

Wirkmechanismus:

Fasturtec ist ein rekombinantes Uratoxidase-Enzym, das von einem genetisch modifizierten Saccharomyces-cerevisiae-Stamm gebildet wird. Die cDNA, die für die Rasburicase kodiert, wurde aus einem Aspergillus- flavus-Stamm geklont. Bei Rasburicase handelt es sich um ein tetrameres Protein mit identischen Untereinheiten mit einer Molekülmasse von etwa 34 kDa.

Beim Menschen stellt die Harnsäure das Endprodukt beim Abbau der Purine dar. Der akute Anstieg des Harnsäurespiegels im Blut nach der Lyse einer grossen Anzahl maligner Zellen, wie dies bei bösartigen Erkrankungen und unter zytotoxischer Chemotherapie beobachtet wird, kann aufgrund der Ausfällung von Harnsäurekristallen in die Nierentubuli zu einer eingeschränkten Nierenfunktion und zu Nierenversagen führen. Rasburicase ist ein Urikolytikum, das die enzymatische Oxidation von Harnsäure in Allantoin, eine wasserlösliche Substanz, die leicht über die Nieren ausgeschieden wird, katalysiert.

Pharmakodynamik:

Die enzymatische Oxidation von Harnsäure führt zu einer stöchiometrischen Bildung von Wasserstoffperoxid. Der Anstieg des Wasserstoffperoxidspiegels über das normale Mass kann durch endogene Antioxidanzien normalisiert werden. Ein erhöhtes Hämolyserisiko besteht daher für Patienten mit G6PD-Mangel oder hereditärer Anämie.

Bei gesunden Probanden wurde im Dosisbereich von 0,05 mg/kg bis 0,20 mg/kg Fasturtec eine deutliche dosisabhängige Abnahme der Harnsäureplasmaspiegel beobachtet.

In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie zeigte Fasturtec im Vergleich zu Allopurinol bei Verabreichung der empfohlenen Dosierung (0,20 mg/kg) eine signifikant schnellere Wirkung. Vier Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis wurde ein signifikanter Unterschied (p <0,0001) zwischen der mittleren prozentualen Veränderung der Harnsäurekonzentration im Plasma gegenüber dem Ausgangswert in der Fasturtec-Gruppe (-86,0%) und der der Allopurinol-Gruppe (-12,1%) beobachtet.

Die Zeit bis zur Normalisierung des Harnsäurespiegels bei Patienten mit Hyperurikämie beträgt für Fasturtec vier und für Allopurinol 24 Stunden. Die rasche Normalisierung des Harnsäurespiegels bei diesen Patienten ist zusätzlich verbunden mit einer Verbesserung der Nierenfunktion. Dies wiederum führt zu einer effizienten Ausscheidung der überschiessenden Serumphosphatmengen, wodurch eine erneute Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund einer Ausfällung von Kalzium-/Phosphorkristallen vermieden wird.

Die Erfahrung ist beschränkt auf Patienten (überwiegend Kinder) mit akuter Leukämie und Lymphomen (mit hoher Tumorlast), bei denen unter Chemotherapie eine starke Zellyse zu erwarten ist.

Klinische Erfahrungen bei mit Fasturtec erneut behandelten Patienten liegen derzeit nur in begrenztem Umfang vor. Bei mit diesem Wirkstoff behandelten Patienten und gesunden Probanden wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Rasburicase beobachtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Studien wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Absorption

Die Exposition von Rasburicase - gemessen durch AUC0-24 und Cmax – zeigte bei Patienten eine tendenziell lineare Zunahme über einen begrenzten Dosisbereich (0,15 bis 0,20 mg/kg), bei gesunden Probanden wurde diese Linearität über einen grösseren Dosisbereich von 0,05 bis 0,20 mg/kg beobachtet.

Distribution

Bei Patienten lag das Verteilungssvolumen im Bereich von 110-127 ml/kg, was dem physiologischen Gefässvolumen vergleichbar ist.

Rasburicase ist ein Protein und daher ist nicht zu erwarten, dass es an Proteine bindet.

Metabolismus

Der Metabolismus von Rasburicase wurde nicht untersucht. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Verstoffwechslung von Fasturtec dem Abbauweg anderer Proteine entspricht (Peptidhydrolyse).

Elimination

Die Clearance von Rasburicase beträgt 3,5 ml/h/kg und die Eliminationshalbwertszeit ca. 19 Stunden. Die Clearance bei Kindern (um ca. 35%) und Jugendlichen ist im Vergleich zu Erwachsenen erhöht, was zu einer geringeren systemischen Exposition führt.

Während einer Behandlung über 5 Tage bei 1× täglicher Verabreichung kam es zu einer 1.3-fachen Akkumulation von Rasburicase.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Interpretation präklinischer Studien ist durch das Vorhandensein von endogener Uratoxidase bei den üblichen Versuchstieren eingeschränkt.

Rasburicase hat bei Kaninchen teratogene Eigenschaften bei einer 10-, 50‑, und 100fach höher als beim Menschen eingesetzten Dosis gezeigt, sowie bei Ratten bei einer 250fach höher eingesetzten Dosis.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die Infusion der Rasburicaselösung und die Verabreichung von Chemotherapeutika müssen zur Vermeidung eventueller Wirkstoffunverträglichkeiten über getrennte Zugänge erfolgen. Ist die Verwendung eines eigenen Zugangs nicht möglich, muss der Zugang zwischen der Infusion der Chemotherapeutika und der Rasburicase mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden.

Die Infusion muss ohne Filter erfolgen.

Wegen möglicher Inkompatibilität darf Glukoselösung nicht als Verdünnungsmittel verwendet werden.

Rasburicase darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Stabilität

Hinweise zur Lagerung

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) und lichtgeschützt lagern. Nicht einfrieren.

Das Konzentrat ist nach Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen 24 Std. haltbar, wenn es bei +2 °C bis +8 °C gelagert wird.

Hinweise für die Handhabung

Herstellen der Lösung

Zu einem Durchstichfläschchen mit Rasburicase wird der Inhalt einer Lösungsmittelampulle gegeben, dann wird durch sehr vorsichtiges Schwenken gemischt. Die Zubereitung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zu erfolgen.

Nicht schütteln. Vor Anwendung visuell überprüfen. Die Lösung muss klar und frei von Schwebeteilchen sein. Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Aufbewahrung der hergestellten Lösung:

Siehe «Hinweise zur Lagerung».

Verdünnung vor Infusion

Die Verdünnung darf nur mit einer 0,9%-Natriumchlorid-Lösung erfolgen. Die erforderliche Lösungsmenge (entsprechend dem Körpergewicht des Patienten) ist auf ein Gesamtvolumen von 50 ml zu verdünnen. Die rekonstituierte Lösung enthält keine Konservierungsstoffe. Daher muss die verdünnte Infusionslösung unmittelbar nach Zubereitung verabreicht werden.

Infusion

Die Infusion der fertiggestellten Lösung sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten erfolgen.

Die Infusion der Rasburicaselösung und die Verabreichung von Chemotherapeutika müssen zur Vermeidung eventueller Wirkstoffunverträglichkeiten über getrennte Zugänge erfolgen. Ist die Verwendung eines eigenen Zugangs nicht möglich, muss der Zugang zwischen der Infusion der Chemotherapeutika und der Rasburicase mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden.

Die Verabreichung von Fasturtec muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Hinweise zum Umgang mit Blutproben bei einer Harnsäurekontrolle

Wenn der Harnsäurespiegel überwacht werden soll, muss das folgende Verfahren beim Umgang mit den Proben beachtet werden, um einen Abbau ex vivo zu vermeiden. Das Blut muss in vorgekühlte heparinbeschichtete Röhrchen abgenommen werden. Die Proben sind in ein Eis-/Wasserbad zu stellen. Die Plasmaproben sind durch Zentrifugation in einer vorgekühlten Zentrifuge (+4 °C) herzustellen. Schliesslich muss das Plasma im Eis-/Wasserbad aufbewahrt werden, die Harnsäurebestimmung muss innerhalb von 4 Stunden erfolgen.

Zulassungsnummer

55789 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Juli 2015.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.