Pegasys Inj Loes 135 Mcg/0.5 Ml 4 Fertigspr 0.5 Ml

Pegasys Inj Loes 135 Mcg/0.5 Ml 4 Fertigspr 0.5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Peginterferon alfa-2a 135/180 µg mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60’000 Dalton. Peginterferon alfa-2a ist ein gentechnisch in Escheri­chia coli hergestelltes rekombinantes Interferon alfa-2a konjugiert mit bis-[Monomethoxy-Polyethylenglykol].

Hilfsstoffe

1 Fertigspritze enthält: natrii chloridum; polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt); natrii acetas; acidum aceticum glaciale; conserv.: alcohol benzylicus 5,0 mg; aqua ad iniectabilia pro 0,5 ml.

1 Fertigpen enthält: natrii chloridum; polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt); natrii acetas; acidum aceticum glaciale; conserv.: alcohol benzylicus 5,0 mg; aqua ad iniectabilia pro 0,5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fertigspritzen à 135 bzw. 180 µg pegyliertes Interferon alfa-2a in 0,5 ml.

Fertigpen (ProClick™) à 180 µg pegyliertes Interferon alfa-2a in 0,5 ml.

Pegasys liegt als klare, farblose bis schwach gelbe Lösung vor.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische Hepatitis B

Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen. Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen und die chronische Hepatitis B muss durch Serummarker (erhöhte Transaminasen, HBsAg, HBV-DNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein. Die Wirksamkeit von Pegasys wurde bei HBeAg-positiver und bei HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B nachgewiesen, wobei in diesen Studien auch Patienten mit Fibrose* Grad 3 oder 4 eingeschlossen waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

* Fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose (Metavir- oder Knodell-Skala).

Chronische Hepatitis C

Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Erwachsenen. Die Kombination von Pegasys und Ribavirin ist bei noch nicht behandelten Patienten sowie bei Patienten, die auf eine frühere Behandlung mit (pegyliertem oder nicht-pegyliertem) Interferon alfa allein oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen haben, indiziert. Die nachgewiesene Wirksamkeit betraf auch HCV-Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Koinfektion. Bei vorbehandelten Patienten betrug der Abstand zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der erneut begonnenen Behandlung in der Hauptstudie mindestens 12 Wochen und im Mittel mehr als ein Jahr (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen, und die chronische Hepatitis C muss durch Serummarker (anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein.

Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, ist auch die Fachinformation für Ribavirin zu beachten.

Pegasys ist auch in Kombination mit zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) nach Massgabe der in der jeweiligen Fachinformation beschriebenen Indikationen und Dosierungsempfehlungen zur Behandlung der chronischen Hepatitis‑Infektion indiziert. Für weitere Informationen zu Dosierung und Anwendung sowie Sicherheit und Wirksamkeit ist die vollständige Fachinformation des direkt wirkenden Anti-HCV Medikaments zu beachten.

Die Monotherapie ist hauptsächlich bei einer Intoleranz oder Kontraindikationen gegen Ribavirin indiziert. Die Monotherapie wurde bei Patienten mit normalen Transaminasen nicht geprüft.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte ausschliesslich von einem/einer in der Therapie der Hepatitis B oder C erfahrenen Arzt oder Ärztin eingeleitet werden. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit hervorrufen. Wenn das Arzneimittel vom Patienten selbst injiziert wird, sollte es vor der Schlafenszeit angewendet werden.

Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.

Übliche Dosierung

Chronische Hepatitis B

Das empfohlene Therapieschema für Patienten mit chronischer Hepatitis B beträgt einmal wöchentlich 180 µg während 48 Wochen unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels. Die verfügbaren Daten zu den vergleichenden Wirkungen der Dosen 90 µg und 180 µg Pegasys über eine Dauer von 24 und 48 Wochen bei HBeAg-positiven Patienten zeigen, dass 180 µg während 48 Wochen im Vergleich zu den anderen Behandlungsarmen das wirksamste Therapieregime darstellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bezüglich einer Verlängerung der Behandlung über 48 Wochen hinaus liegen nur begrenzte Daten bei HBeAg-negativen Patienten (hauptsächlich Genotyp D) vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Kombination Pegasys und Lamivudin zeigte keinen Vorteil gegenüber Pegasys-Monotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Chronische Hepatitis C

Zur Behandlung mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin wird die subkutane Gabe von 180 µg einmal wöchentlich unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels in Kombination mit oralem Ribavirin oder als Monotherapie empfohlen.

Die Dosis für Ribavirin bei der Anwendung in Kombination mit Pegasys hängt vom Genotyp des Virus ab: bei Genotyp 2 oder 3 beträgt die Dosis 800 mg p.o./Tag, bei Genotyp 1 beträgt sie 1’000–1’200 mg p.o./Tag in Abhängigkeit des Körpergewichts (siehe Tabelle 1).

Die Einnahme von Ribavirin sollte mit den Mahlzeiten erfolgen.

Dauer der Behandlung bei chronischer Hepatitis C

Die Dauer der Kombinationstherapie mit Ribavirin für chronische Hepatitis C ist vom viralen Genotyp abhängig.

Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (≤800’000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Tolerabilität gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (>800’000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzten vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und «Klinische Wirksamkeit»).

Patienten mit Infektion durch den HCV-Genotyp 2 oder 3, bei denen sich nach 4 Wochen noch HCV-RNA nachweisen lässt, sind unabhängig von ihrer Viruslast vor der Behandlung während 24 Wochen zu behandeln. Eine 16-wöchige Behandlung kommt bei ausgewählten Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 in Betracht, die initial eine niedrige Viruslast haben und nach 4-wöchiger Behandlung HCV-negativ sind. Insgesamt ist möglicherweise die Rezidivquote bei 16-wöchiger Behandlung höher als bei Behandlung während 24 Wochen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei diesen Patienten sind die Verträglichkeit der kombinierten Therapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Schweregrad der Leberfibrose zu berücksichtigen, wenn eine Abweichung von der Standarddauer der Behandlung erwägt wird. Erhöhte Vorsicht in Bezug auf eine verkürzte Behandlungsdauer ist bei Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 und initial hoher Viruslast geboten, die innerhalb 4 Wochen HCV-negativ werden, da dies erhebliche nachteilige Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1000/1200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.

Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Kombinationstherapie für HCV-Patienten

GenotypPegasys-DosisRibavirin-DosisDauer
Genotyp 1 LVL mit RVR*180 μg<75 kg = 1’000 mg≥75 kg = 1’200 mg24 Wochen oder48 Wochen
Genotyp 1 HVL mit RVR*180 μg<75 kg = 1’000 mg≥75 kg = 1’200 mg48 Wochen
Genotyp 4 mit RVR*180 μg<75 kg = 1’000 mg≥75 kg = 1’200 mg24 Wochen oder48 Wochen
Genotyp 1 oder 4 ohne RVR*180 μg<75 kg = 1’000 mg≥75 kg = 1’200 mg48 Wochen
Genotyp 2 oder 3 LVL mit RVR**180 μg800 mg16 oder 24 Wochen
Genotyp 2 oder 3 HVL mit RVR**180 μg800 mg24 Wochen
Genotyp 2 oder 3 ohne RVR**180 μg800 mg24 Wochen

* RVR= rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24;

** RVR= rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA-negativ innerhalb von 4 Wochen;

LVL= ≤800’000 IU/ml; HVL= >800’000 IU/ml.

Früheres Therapieversagen bei chronischer Hepatitis C

Die empfohlene Dosierung von Pegasys in Kombination mit Ribavirin beträgt 180 µg einmal wöchentlich mittels subkutaner Injektion ins Abdomen oder in den Oberschenkel. Ribavirin sollte mit dem Essen eingenommen werden. Patienten mit <75 kg Körpergewicht erhalten 1000 mg und Patienten ≥75 kg erhalten 1200 mg Ribavirin. Die empfohlene Therapiedauer beträgt 72 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 und 48 Wochen bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3.

Die empfohlene Dauer der Pegasys-Monotherapie beträgt unabhängig vom Genotyp des Virus 48 Wochen.

HCV/HIV-Koinfektion

Die empfohlene Dosierung von Pegasys – allein oder in Kombination mit 800 mg Ribavirin – beträgt einmal wöchentlich 180 µg subkutan während 48 Wochen, unabhängig vom viralen Genotyp. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin in Dosen von mehr als 800 mg pro Tag sowie eine Behandlungsdauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden.

Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens bei Hepatitis C oder Nichtansprechens bei vorher unbehandelten Patienten

Bei Patienten mit Genotyp 1, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Behandlung mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin ansprechen (kein Abfall der HCV-RNA auf weniger als 50 IU/ml [entsprechend 100 Kopien/ml] oder um mindestens den Faktor 100 [2 log10] vom Ausgangswert) sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.

93 von 96 Patienten mit Genotyp 2/3 sprachen nach 12 Wochen Behandlung an.

Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Pegasys kein frühes virologisches Ansprechen innerhalb von 12 Therapiewochen erreichten, bestand nur eine sehr geringe Aussicht (<5%) auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen im weiteren Therapieverlauf (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen Behandlung mit dem empfohlenen Dosierungsschema bei der Kombinationstherapie

NegativPositiv
Kein Ansprechen nach 12 WochenKein anhaltendes AnsprechenPrognostische BeurteilungAnsprechen nach 12 WochenAnhaltendes AnsprechenPrognostische Beurteilung
Genotyp 1(N = 569)1029795%(97/102)46726557%(265/467)
Genotyp 2 und 3 (N = 96)33100%(3/3)938187%(81/93)

Eine ähnliche negative Prognose wurde bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100% [130/130] bzw. 98% [83/85]). Positive Prognose von 45% (50/110) und 70% (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.

Prognostische Beurteilung des Ansprechens oder Nichtansprechens bei früheren Non-Respondern

Bei früheren Non-Respondern, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Kombinationsbehandlung Pegasys/Ribavirin ansprechen, sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.

Bei Non-Respondern, die in der klinischen Studie während 72 Wochen behandelt wurden, war während der Behandlung die virale Suppression nach 12 Wochen der beste Prognosefaktor für das Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA <50 I.E./ml). Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression nach 12 Wochen ist 96% (324/339) und der positive prädiktive Wert 57% (57/100).

Dosierungsanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Allgemein

Wird eine Dosisanpassung aufgrund mässiger bis schwerwiegender unerwünschten Wirkungen (klinische Befunde bzw. Laborbefunde) erforderlich, so erweist sich eine erste Dosissenkung auf 135 µg im Allgemeinen als ausreichend. In einigen Fällen ist jedoch eine Reduzierung auf 90 oder 45 µg notwendig. Da derartige Dosisreduzierungen auf 90 oder 45 µg nicht mit dem Fertigpen verabreicht werden können, muss die reduzierte Dosis mit der Fertigspritze verabreicht werden. Dosissteigerungen bis zur Anfangsdosierung können in Erwägung gezogen werden, wenn die unerwünschten Wirkungen abklingen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Blutbild (siehe auch Tabelle 3)

Eine Dosissenkung empfiehlt sich, wenn weniger als 750/mm³ Neutrophile gezählt werden. Bei Patienten mit absoluten Neutrophilenwerten von unter 500/mm³ sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die absoluten Neutrophilenwerte wieder auf über 1000/mm³ gestiegen sind. Die Therapie sollte in diesem Fall zunächst mit einer Dosis von 90 µg Pegasys wieder eingeleitet und die Neutrophilen-Werte überwacht werden.

Eine Dosisreduktion auf 90 µg empfiehlt sich, wenn die Thrombozytenzahl auf unter 50’000/mm³ absinkt. Fällt die Thrombozytenzahl auf unter 25’000/mm³ ab, wird die Beendigung der Therapie empfohlen.

Zur Beherrschung einer Anämie infolge der Behandlung bei Hepatitis C wird insbesondere Folgendes empfohlen: Ribavirin sollte auf 600 mg/Tag reduziert werden (200 mg morgens und 400 mg abends), wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes auf <10 g/dl und ≥8,5 g/dl, oder (2) ein Patient mit einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes um ≥2 g/dl innerhalb von vier Wochen zu irgend einem Zeitpunkt während der Therapie. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung wird nicht empfohlen. Ribavirin sollte abgesetzt werden, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen gesicherten Abfall des Hämoglobinwertes auf <8,5 g/dl; (2) ein Patient mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung behält einen Hämoglobinwert von <12 g/dl trotz reduzierter Dosis über 4 Wochen. Bei einer Rückkehr auf Normalwerte kann die Behandlung mit Ribavirin 600 mg täglich wieder aufgenommen und nach Ermessen des behandelndes Arztes oder der behandelnden Ärztin auf 800 mg täglich erhöht werden. Jedoch ist eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung nicht empfehlenswert.

Tabelle 3. Dosisänderung bei unerwünschten Wirkungen (für weitere Hinweise siehe auch Text oben)

Ribavirin reduzieren auf 600 mgRibavirin absetzenPegasys reduzieren auf 135/90/45 µgPegasys absetzen oder unterbrechenKombinations- oder Monotherapie beenden
Absoluter Neutrophilenwert<750/mm3<500/mm3
Thrombozytenzahl<50’000/mm3>25’000/mm3<25’000/mm3<25’000/mm3
Hämoglobin - keine Herzerkrankung<10 g/dl und ≥8,5 g/dl<8,5 g/dl
Hämoglobin - stabile HerzerkrankungAbnahme um ≥2 g/dl während 4 Wochen<12 g/dl trotz reduzierter Dosierung über 4 Wochen

Im Fall einer Unverträglichkeit gegen Ribavirin sollte Pegasys als Monotherapie weitergeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet werden soll, beachten Sie bezüglich der Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen auch die Fachinformation von Ribavirin.

Leberfunktion

Schwankungen in den pathologischen Werten der Leberfunktionstests sind bei einer chronischen Hepatitis häufig. Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden während einer Therapie mit Pegasys, auch bei Besserung des virologischen Befundes, Anstiege der ALT-Spiegel über den Ausgangswert hinaus beobachtet. Bei progredientem ALT-Anstieg über die Ausgangswerte hinaus bei Patienten mit Hepatitis C sollte die Dosis zunächst auf 135 µg gesenkt werden. Steigen die ALT-Werte trotz Dosisreduktion weiter an oder werden gleichzeitig erhöhte Bilirubin-Konzentrationen oder Leberdekompensation nachgewiesen, sollte die Therapie abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B ist es nicht ungewöhnlich, dass die ALT-Konzentrationen vorübergehend Spitzenwerte erreichen, die um mehr als das Zehnfache über der Obergrenze des Normbereichs liegen. Diese können auf eine Immunclearance (Serokonversion) hinweisen. Während der Episoden mit ALT-Spitzenwerten sollte bei der weiteren Behandlung eine häufigere Kontrolle der Leberfunktion erwogen werden. Wird die Dosis von Pegasys verringert oder die Verabreichung vorübergehend eingestellt, kann die gewohnte Behandlung nach Normalisierung der ALT-Werte wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten unter 18 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Pegasys sind zurzeit bei diesen Patienten nicht nachgewiesen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollte eine Anfangsdosis von 135 µg angewendet werden. Unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung sollten die Patienten überwacht werden, und bei Auftreten von Nebenwirkungen muss die Dosierung von Pegasys entsprechend reduziert werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).

Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die hämodialysiert werden, ist die Pegasys-Clearence um 25% bis 45% reduziert, und eine Dosis von 135 µg führt bei Erstapplikation zu einer ähnlichen Exposition wie eine Dosis von 180 µg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Es wird empfohlen, Pegasys bei solchen Patienten vorsichtig einzusetzen, die Patienten engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Pegasys bei Auftreten von unerwünschten Wirkungen entsprechend zu reduzieren.

Für die Kombinationstherapie Pegasys + Ribavirin ist die Fachinformation für Ribavirin genau zu beachten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es konnte gezeigt werden, dass Pegasys bei Patienten mit kompensierter Zirrhose (z.B. Child-Pugh-Klassifikation A) wirksam und unbedenklich ist. Pegasys wurde bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (z.B. Child-Pugh-Klassifikation B/C oder blutende Ösophagusvarizen) nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).

Die Child-Pugh-Klassifikation unterteilt die Patienten in die Gruppen A, B und C, oder «leicht», «mässig» und «schwer», entsprechend den Punktwerten 5–6, 7–9 beziehungsweise 10–15.

Abgeänderte Bewertung

BewertungGrad der AbweichungPunktwerte
EnzephalopathieKeine1
Stufe 1-22
Stufe 3-4*3
Aszitesnicht vorhanden1
schwach2
mässig3
Serum-Bilirubin (mg/dl)<21
2-32
>33
(SI Einheit = µmol/l)<341
34-512
>513
Serum-Albumin (g/dl)>3,51
3,5-2,82
<2,83
INR<1,71
1,7-2,32
>2,33

* Einteilung nach Trey, Burns und Saunders (1996).

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, alfa-Interferonen oder einem der Hilfsstoffe.
  • Autoimmune chronische Hepatitis.
  • Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose.
  • Die Einleitung einer Therapie mit Pegasys ist bei Patienten kontraindiziert, die eine HCV/HIV-Koinfektion mit Leberzirrhose und einen Child-Pugh-Punktewert von >5 aufweisen, es sei denn, der höhere Score ist Folge einer indirekten Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie z.B. Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wurde und alle übrigen Werte der Child-Pugh Klassifikation haben einen Punktwert von 1.
  • Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, da das Arzneimittel Benzylalkohol enthält.
  • Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschliesslich instabiler oder unkontrollierte Herzerkrankung in den vergangenen 6 Monaten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Vorbestehende schwere psychiatrische Leiden oder schwere psychiatrische Störungen in der Vergangenheit, hauptsächlich Depression.
  • Schwangerschaft und Stillzeit.

Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet werden soll, beachten Sie bezüglich der Kontraindikatio­nen auch die Fachinformation von Ribavirin.

Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname Pegasys in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Pegasys zu.

Psychiatrische Befunde und Zentralnervensystem (ZNS)

Während der Behandlung mit Interferonen einschliesslich Pegasys kann es zu schwerwiegenden unerwünschten psychiatrischen Wirkungen kommen. Depressionen, Selbstmordgedanken und Selbstmord, aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken) und Konfusion wurden bei Patienten mit oder ohne psychiatrischer Vorerkrankung beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Pegasys bei Patienten angewendet werden soll, die Depressionen in der Vorgeschichte angeben, und alle Patienten sind vom Arzt oder von der Ärztin auf Anzeichen einer Depression zu überwachen. Vor Einleitung einer Therapie mit Pegasys sollten die Patienten vom Arzt oder von der Ärztin auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen und angehalten werden, Symptome einer Depression umgehend zu melden. In schwerwiegenden Fällen sollte ein Therapieabbruch erwogen und der Patient einer psychiatrischen Behandlung zugeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei der Verabreichung von Pegasys an pädiatrische Patienten mit früheren oder gleichzeitig bestehenden psychischen Störungen ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Anzeichen einer Depression überwacht werden.

Herz-Kreislauf-System

Hypertonie, supraventrikuläre Arrhythmien, Schmerzen im Brustkorb und Myokardinfarkt sind mit der Therapie mit alfa-Interferonen in Verbindung gebracht worden.

Da sich Herzerkrankungen aufgrund einer durch Ribavirin induzierten Anämie verschlechtern können, sind Pegasys und Ribavirin bei Patienten mit vorbestehender schwerer oder instabiler Herzerkrankung mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten vor Beginn der Therapie untersucht und während der Therapie angemessen beobachtet werden. Falls irgend eine Verschlechterung des kardiovaskulären Status eintritt, sollte die Therapie mit Ribavirin abgesetzt oder beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Erkrankungen vor Beginn der Therapie mit Pegasys ein Elektrokardiogramm erstellt wird.

Leberfunktion

Stellen sich im Laufe der Behandlung Anzeichen einer Leberdekompensation ein, sollte die Beendigung der Therapie mit Pegasys in Betracht gezogen werden, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden.

Hepatitis C

Wie bei anderen alfa-Interferonen wurde unter Pegasys, auch bei virologischem Ansprechen, eine Erhöhung der ALT-Konzentrationen über die Ausgangswerte hinaus beobachtet. Kommt es trotz Dosissenkung zu einem progredienten und klinisch signifikanten Anstieg des ALT-Spiegels oder einem gleichzeitigen Bilirubin-Anstieg, so sollte die Therapie abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hepatitis B

Im Gegensatz zur chronischen Hepatitis C sind bei der chronischen Hepatitis B Exazerbationen der Krankheit während der Therapie nicht ungewöhnlich; diese äussern sich in vorübergehenden und potenziell starken Erhöhungen der ALT-Werte im Serum. In klinischen Studien mit Pegasys zur Behandlung der HBV-Infektion gingen plötzliche Erhöhungen der Transaminasewerte mit leichten Veränderungen anderer Leberfunktionswerte einher, ohne dass Anzeichen einer Leberdekompensation auftraten. Bei zirka der Hälfte der Patienten, deren Transaminasewerte auf mehr als das Zehnfache der Obergrenze des Normbereichs angestiegen waren, wurde die Dosis von Pegasys reduziert oder das Präparat vorübergehend nicht weiter verabreicht, bis sich die Transaminasewerte wieder zurückgebildet hatten, während bei den übrigen Patienten die Behandlung unverändert fortgesetzt wurde. Eine häufigere Kontrolle der Leberfunktion wurde in allen Fällen empfohlen.

Nierenfunktionsstörungen

Siehe («Dosierung/Anwendung»).

Überempfindlichkeit

Schwere, akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchialverengung, Anaphylaxie) wurden während einer Therapie mit alfa-Interferonen selten beobachtet. In diesem Fall muss die Therapie abgebrochen und umgehend eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Vorübergehende Exantheme machen eine Unterbrechung der Therapie nicht erforderlich.

Autoimmunerkrankung

Exazerbationen einer bestehenden Autoimmunerkrankung sind während der Therapie mit alfa-Interferon beobachtet worden; Pegasys sollte bei Patienten mit Autoimmunerkrankung mit Vorsicht angewendet werden.

Blutbild

Vorsicht ist geboten, wenn Pegasys an Patienten mit ­Ausgangswerten von <1500 Neutrophilen/mm³, <75’000 Thrombozyten/mm³ oder Hämoglobinwerten <10 g/dl (Anämie) verabreicht werden soll.

Vor und während der Behandlung wird eine regelmässige hämatologische Überwachung empfohlen.

Fieber

Fieber, das mit Grippe-ähnlichen Symptomen assoziiert ist, wird während einer Interferon-Therapie häufig gemeldet; bei persistierendem Fieber sind allerdings, besonders bei Patienten mit Neutropenie, andere Ursachen auszuschliessen. Schwere Infektionen (Bakterien, Viren, Pilze) sind während der Behandlung mit Alfa-Interferonen, einschliesslich Pegasys, gemeldet worden. Eine entsprechende Behandlung mit Antiinfektiva sollte umgehend begonnen und ein Abbruch der Interferon-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Okuläre Veränderungen

Ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, Cotton-wool-Herde, Papillenödeme, Optikusneuropathie oder retinaler Arterien- bzw. Venenverschluss wurden in seltenen Fällen nach einer Behandlung mit alfa-Interferonen berichtet, was zum Verlust des Sehvermögens führen kann. Eine Augenuntersuchung zu Beginn der Therapie ist empfehlenswert. Jeder Patient, der verminderte Sehschärfe oder Gesichtsfeldverlust angibt muss einer regelmässigen Augenuntersuchung unterzogen werden. Da okuläre Manifestationen dieser Art auch in Verbindung mit anderen Krankheitsbildern auftreten können, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie während der Therapie mit Pegasys eine regelmässige Augenuntersuchung zu empfehlen.

Die Behandlung mit Pegasys sollte bei den Patienten abgebrochen werden, bei denen Augenerkrankungen neu auftreten oder sich verschlechtern.

Pulmonale Veränderungen

Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden während der Therapie mit Pegasys pulmonale Störungen wie Dyspnoe, Lungeninfiltrate, Lungenentzündung und Pneumonitis, mit möglicher Todesfolge, beschrieben. Bei Nachweis persistierender oder nicht geklärter Lungeninfiltrate oder Lungenfunktionsstörungen muss die Behandlung abgebrochen werden.

Patienten unter 18 Jahren

Bei Patienten unter 18 Jahren wurde Pegasys nicht ausreichend untersucht.

Andere

In seltenen Fällen kommt es bei Verabreichung von alfa-Interferonen zur Exazerbation oder Auslösung einer Psoriasis. Bei bestehender Psoriasis ist Pegasys mit Vorsicht einzusetzen. Bei Auftreten oder Verschlechterung von Psoriasis-Läsionen sollte das Medikament abgesetzt werden.

Auf Alkohol sollte während der Behandlung mit Pegasys verzichtet werden oder die Einnahme von Alkohol sollte auf das Maximum von 20 g pro Tag beschränkt bleiben.

Ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien wurde bei Patienten mit chronischer Hepatitis B unter kombinierter Behandlung von Telbivudin und pegyliertem Interferon alfa-2a beobachtet (siehe «Interaktionen»). Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.

Transplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Pegasys und Ribavirin bei Patienten nach Leber- oder anderen Organtransplantationen sind nicht bestimmt worden. Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden unter Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin Abstossungen von Leber- und Nierentransplantaten berichtet.

HCV/HIV koinfizierte Patienten

Patienten mit einer HIV-Begleitinfektion, die eine hochdosierte anti-retrovirale-Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko haben, eine Laktatazidose zu entwickeln. Bei der Verabreichung von Pegasys und Ribavirin im Rahmen einer HAART-Therapie ist daher Vorsicht geboten (siehe Fachinformation von Ribavirin).

HCV-HIV-koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Interferonen, einschliesslich Pegasys, ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score >6) eng monitoriert werden (siehe «Kontraindikationen»). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation beruhen.

Bei Patienten mit Child-Pugh Punkwerten >6, die nicht durch eine indirekte Hyperbilirubinämie erreicht werden, muss die Therapie abgebrochen werden.

Chronische Hepatitis C bei Patienten mit normalen Transaminasen

Die Wirksamkeit bei Patienten mit normalen Transaminasen beruht auf dem Surrogatmarker, «Sustained Virological Response» (HCV-RNA <50 IU/ml 24 Wochen nach Beendigung der Therapie). Der Nutzen der Therapie bei diesen Patienten ist gegen eine verschlechterte «Quality of Life» während der Therapie und die Risiken (siehe «Unerwünschte Wirkungen») individuell abzuwägen.

Wachstum und Entwicklung (pädiatrische Patienten)

Im Verlauf einer bis zu 48 Wochen dauernden Therapie mit Pegasys und Ribavirin bei Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren kam es häufig zu Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen.

Zwei Jahre nach der Behandlung waren 16% der pädiatrischen Patienten um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Gewichtskurve und 11% um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Längenkurve. Daten von 38 Patienten aus der Langzeit-Nachbeobachtung über 5-6 Jahre weisen darauf hin, dass Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen bei einem Grossteil der Patienten kompensiert werden können, und dass eine Behandlung mit Pegasys wahrscheinlich nicht mit einer dauerhaften Wachstumshemmung bei Kindern einhergeht.

Laboruntersuchungen

Vor Beginn einer Therapie mit Pegasys empfiehlt es sich, bei jedem Patienten Standardblutwerte und biochemische Parameter zu untersuchen.

Die folgenden Angaben können als Ausgangswerte für die Einleitung einer Therapie gelten:

  • Thrombozytenzahl ≥90’000/mm³.
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mm³.
  • Thyreotropin (thyroid stimulating hormone, TSH) und T4 im Normbereich oder ausreichend kontrollierte Schilddrüsenfunktion.

Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten können auch die folgenden Messwerte als Richtlinie dienen:

  • CD4+-Zellzahl ≥200/µl, unabhängig von der HIV-1-RNA-Konzentration, oder
  • CD4+-Zellzahl ≥100/µl, jedoch <200/µl sowie HIV-1-RNA-Konzentration von <5000 Kopien/ml im Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5.

Nach Beginn der Therapie sollten Bluttests nach zwei und vier und biochemische Tests nach vier Wochen durchgeführt werden. Im Verlauf der Therapie sollten zusätzliche Tests in regelmässigen Abständen (mindestens alle 4 Wochen) durchgeführt werden.

In klinischen Prüfungen war während der Therapie mit Pegasys meist innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen eine Abnahme sowohl der Leukozytenzahl wie der absoluten Neutrophilenzahl zu beobachten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Danach war ein weiterer Rückgang selten.

In klinischen Prüfungen mit Pegasys erwies sich die Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl bei Dosissenkung oder Absetzen der Therapie als reversibel.

Die Therapie mit Pegasys ging mit einer Abnahme der Thrombozytenzahl einher, die jedoch innerhalb des Beobachtungszeitraums in der Nachbehandlungsphase wieder Vorbehandlungswerte erreichte. In einigen Fällen kann eine Änderung der Dosis notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In klinischen Studien wurde bei 15% der Patienten, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1000/1200 mg, und bei 3% der Patienten, die 24 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 800 µg behandelt worden waren, eine Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der maximale Abfall des Hämoglobins trat generell innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Ribavirin auf.

In der Literatur wurde das Auftreten von Panzytopenie (deutliche Verringerung der Anzahl von roten Blutzellen, Neutrophilen und Blutplättchen) und Knochenmarksdepression innerhalb 3 bis 7 Wochen nach der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin berichtet. Diese Myelotoxizität war innerhalb 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprin reversibel und trat nach alleiniger Wiederaufnahme einer der beiden Therapien nicht wieder auf (siehe «Interaktionen»).

Falls es zu irgend einer Verschlechterung des kardiovaskulären Status kommt, sollte die Therapie mit Ribavirin unterbrochen oder beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bei chronischer Hepatitis C für Patienten, die auf eine frühere Behandlung nicht ansprachen, wurde bei Patienten, die eine frühere Therapie wegen hämatologischer unerwünschter Wirkungen abbrachen, nicht ausreichend untersucht. Vor der Behandlung solcher Patienten sollte der Arzt bzw. die Ärztin die Risiken und den Nutzen einer erneuten Behandlung sorgfältig abwägen.

Wie bei anderen Interferonen ist Vorsicht geboten, wenn Pegasys in Kombination mit anderen potentiell myelosuppressiven Substanzen angewendet wird.

Bei Gabe von alfa-Interferonen, so auch bei Pegasys, wurden Schilddrüsenfunktionsstörungen bzw. eine Verschlechterung bestehender Schilddrüsenstörungen beschrieben. Vor Beginn einer Therapie mit Pegasys zur Behandlung der chronischen Hepatitis sollten die Werte des Thyreotropins (Thyreoidea-stimulierendes Hormon, TSH) bestimmt werden. Wenn die TSH-Werte medikamentös im Normbereich gehalten werden können, kann die Therapie mit Pegasys begonnen werden. Es ist empfehlenswert die TSH-Werte im Verlauf der Behandlung zu bestimmen, wenn der Patient klinische Anzeichen entwickelt, die auf eine mögliche Schilddrüsendysfunktion hinweisen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit Pegasys fortgesetzt werden, wenn die TSH-Werte medikamentös im Normbereich gehalten werden können.

Bei Patienten, die mit Alfa-Interferonen behandelt wurden, sind Fälle mit Hyperglykämie, Hypoglykämie und Diabetes mellitus beobachtet worden. Patienten, bei denen diese unerwünschten Erscheinungen medikamentös nicht wirksam unter Kontrolle gebracht werden können, sollten weder eine Monotherapie mit Pegasys noch eine Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin erhalten. Patienten, bei denen sich diese Veränderungen während der Behandlung einstellen und medikamentös nicht unter Kontrolle bringen lassen, sollten die Therapie mit Pegasys bzw. mit Pegasys und Ribavirin absetzen.

Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.

Anwendung von Peginterferon als Langzeit-Erhaltungsmonotherapie (nicht zugelassene Anwendung)

In einer randomisierten kontrollierten US-Studie (HALT-C) mit HCV-Non-Responder-Patienten mit unterschiedlichem Fibrosegrad, bei denen eine Behandlung mit 90 µg/Woche Pegasys als Monotherapie über 3,5 Jahre beobachtet wurde, wurde keine signifikante Abnahme der Geschwindigkeit der Fibroseprogression oder damit verbundener klinischer Ereignisse festgestellt.

Interaktionen

Die Verabreichung von 180 µg Pegasys einmal wöchentlich an gesunde männliche Probanden über vier Wochen hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Mephenytoin (CYP 2C19), Dapson (CYP 3A4), Debrisoquin (CYP 2D6) oder Tolbutamid (CYP 2C9). Daher hat Pegasys keine Bedeutung für die in-vivo-Stoffwechselaktivitäten der Isoenzyme Cytochrom P450 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6.

In derselben Studie wurde eine Zunahme der AUC für Theophyllin (Marker für die Aktivität von Cytochrom P450 1A2) um 25% beobachtet, was auf eine mässige Hemmung des Cytochrom P450 1A2 durch Peginterferon alfa-2a hinweist. Die Theophyllin-Serumkonzentrationen sollten überwacht und die Theophyllin-Dosierung bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin und Pegasys erhalten, entsprechend angepasst werden. Mit einer maximalen Interaktion zwischen Theophyllin und Pegasys ist nach einer Therapie mit Pegasys von mehr als 4 Wochen zu rechnen.

Es wurde beobachtet, dass bei Interferonen neurotoxische, hämatotoxische und kardiotoxische Wirkungen von vorher oder gleichzeitig verabreichten Medikamente verstärkt werden können. Deshalb kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Peginterferon alfa-2a ähnliche Interaktionen auftreten.

Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen im Rahmen von Phase III Studien haben keine Interaktionen zwischen Pegasys und Lamivudin bei chronischer Hepatitis B oder zwischen Pegasys und Ribavirin bei chronischer Hepatitis C ergeben.

In einer pharmakokinetischen Studie mit 24 HCV-infizierten Patienten, die gleichzeitig eine Erhaltungstherapie mit Methadon erhielten (mittlere Dosis 95 mg, Bereich 30 mg bis 150 mg), lagen während der vierwöchigen Behandlung mit einmal 180 µg Pegasys s.c. pro Woche die durchschnittlichen Methadonspiegel 10% bis 15% höher als vor Beginn der Behandlung mit Pegasys. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist nicht bekannt; die Patienten sollten aber trotzdem auf unerwünschte Wirkungen von Methadon hin überwacht werden.

HCV/HIV-koinfizierte Patienten

Bei 47 HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die in eine 12-wöchige pharmakokinetische Substudie zur Untersuchung des Einflusses von Ribavirin auf die intrazelluläre Phosphorylierung einzelner nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (Lamivudin und Zidovudin bzw. Stavudin) einbezogen wurden, stellte man keine Hinweise auf Arzneimittel-Interaktionen fest. Die gleichzeitige Gabe von nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern schien keinen Einfluss auf die Ribavirin-Plasmaexposition zu haben.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Die Exposition gegenüber Didanosin oder seinem aktiven Metaboliten (Didesoxyadenosin-5’-triphosphat) nimmt zu, wenn Didanosin zusammen mit Ribavirin verabreicht wird. Fälle mit letalem Leberversagen sowie periphere Neuropathie, Pankreatitis und symptomatische Hyperlaktatämie/Laktatazidose sind bei der Anwendung von Ribavirin gemeldet worden.

Eine nicht von Roche durchgeführte klinische Studie, in der die Kombination von 600 mg Telbivudin täglich mit der subkutanen Verabreichung von 180 µg pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich untersucht wurde, deutet darauf hin, dass die Kombination mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung peripherer Neuropathien verbunden ist. Der Mechanismus dieser Vorkommnisse ist nicht bekannt. Ein derartiges Risiko kann für andere Interferone (pegyliert oder Standard) nicht ausgeschlossen werden. Überdies ist der Nutzen einer Kombination von Telbivudin mit Interferon alfa (pegyliert oder Standard) zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht belegt.

Azathioprin: Ribavirin kann aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase den Metabolismus von Azathioprin beeinträchtigen und möglicherweise zu einer Akkumulation von 6-Methylthioinosin-Monophosphat (6-MTIMP) führen, das mit der Myelotoxizität bei mit Azathioprin behandelten Patienten in Verbindung gebracht wurde. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a und Ribavirin zusammen mit Azathioprin sollte vermieden werden.

In Einzelfällen, in denen der Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin das potentielle Risiko rechtfertigt, wird empfohlen, dass während der begleitenden Gabe von Azathioprin eine enge hämatologische Überwachung durchgeführt wird, um Anzeichen einer Myelotoxizität zu erkennen; bei Auftreten solcher Anzeichen sollte die Behandlung mit diesen Arzneimitteln abgebrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a bei Schwangeren vor. Untersuchungen an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»), und das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Pegasys soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten» und «Kontraindikatio­nen»).

Patienten sollten während der Behandlung mit Pegasys wirksame empfängnisverhütende Massnahmen ergreifen.

Signifikante teratogene und/oder embryotoxische Wirkungen wurden in allen Tierspezies, die Ribavirin ausgesetzt waren, nachgewiesen. Eine Ribavirin-Therapie ist bei schwangeren Frauen und bei Männern, deren Partnerin schwanger ist, kontraindiziert. Äusserste Vorsicht ist geboten, um bei den weiblichen Patienten sowie bei den Partnerinnen der männlichen Patienten, die mit Ribavirin behandelt werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Jede Verhütungsmethode kann versagen: Deshalb ist es äusserst wichtig, dass Frauen im gebärfähigen Alter und deren Partner gleichzeitig zwei sichere Verhütungsmethoden anwenden, und zwar während der Behandlung sowie bis 6 Monate nach Abschluss der Behandlung.

Im Falle einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin beachten Sie bitte die Fachinformation von Riba­virin (insbesondere die Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für die Anwendung sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Es ist unbekannt, ob Pegasys oder einer der Bestandteile von Pegasys in die Muttermilch übertritt. Es muss also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen bezüglich Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die unerwünschten Wirkungen von Pegasys sind zu beachten. Patienten, bei denen Benommenheit, Verwirrung, Schläfrigkeit und Müdigkeit auftreten, sollten angehalten werden, weder aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen noch Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Prüfungen

Häufigkeit und Schweregrad der berichteten unerwünschten Wirkungen sind bei Patienten, die mit Pegasys behandelt wurden, ähnlich mit denjenigen, die bei einer Behandlung mit Interferon alfa-2a auftraten. Die hämatologischen unerwünschten Wirkungen treten aber häufiger bei Pegasys als bei Roferon-A auf.

Chronische Hepatitis B

In klinischen Studien mit 48-wöchiger Therapie und 24-wöchiger Nachbeobachtung war das Sicherheitsprofil für Pegasys bei chronischer Hepatitis B ähnlich wie dasjenige bei chronischer Hepatitis C; die Häufigkeit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war bei chronischer Hepatitis B jedoch deutlich geringer bedeutsamerweise auch bei Depressionen. 88% der mit Pegasys behandelten Patienten erlitten unerwünschte Wirkungen, gegenüber 53% der Patienten in der Vergleichsgruppe mit Lamivudin. Die Rate schwerer unerwünschter Wirkungen belief sich in der Gruppe mit Pegasys auf 6% und in der Gruppe mit Lamivudin auf 4%. 5% der Patienten setzten die Behandlung mit Pegasys wegen unerwünschter Wirkungen oder abnorm veränderter Laborwerte ab, während von den mit Lamivudin behandelten Patienten weniger als 1% die Therapie aus Sicherheitsgründen abbrachen. Die Abbruchrate bei Patienten mit Leberzirrhose war ähnlich wie diejenige der Gesamtpopulation in jeder Behandlungsgruppe. Die zusätzliche Verabreichung von Lamivudin hatte keine Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Pegasys.

Chronische Hepatitis C

HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln

Das Sicherheitsprofil von Pegasys in Kombination mit Ribavirin bei HCV-infizierten Patienten mit normalen ALT-Spiegeln stimmte mit dem zuvor ermittelten Profil bei HCV-infizierten Patienten mit erhöhten ALT-Werten überein. Analog dazu wurde die 24-wöchige Kombinationstherapie besser vertragen als die 48-wöchige.

Patienten mit Nichtansprechen auf eine frühere Behandlung der chronischen Hepatitis C

In einer klinischen Studie während 72 und 48 Wochen mit Patienten, die früher auf pegyliertes Interferon alfa-2b/Ribavirin nicht angesprochen hatten, kam es in den 72-Wochen-Studienarmen in 12% zum Abbruch der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und in 13% zum Absetzen von Ribavirin infolge unerwünschter Ereignisse oder pathologischer Laborwerte. Im Vergleich dazu brachen in den 48-Wochen-Studienarmen 6% die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und 7% diejenige mit Ribavirin ab. In ähnlicher Weise war bei den Patienten mit Zirrhose die Abbruchrate unter Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in den 72-Wochen-Studienarmen höher (13% und 15%) als in den 48-Wochen-Studienarmen (6% und 6%). Patienten, die wegen hämatologischer Toxizität eine frühere Therapie abgebrochen hatten, waren aus dieser Studie ausgeschlossen.

In einer anderen Studie wurden Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak-Score 3 bis 6), die auf eine frühere Behandlung nicht angesprochen hatten, aufgenommen. Ihre Plättchenzahl bei Aufnahme in die Studie war bis zu 50’000/mm3 erniedrigt, und die Behandlung dauerte 48 Wochen. Wegen der hohen Prävalenz einer fortgeschrittenen Zirrhose/Fibrose und der niedrigen anfänglichen Plättchenzahl bei den Patienten dieser Studie fand sich in den ersten 20 Wochen die folgende Häufigkeit pathologischer Blutbilder: Hämoglobin <10 g/dl bei 26,3%, absolute Neutrophilenzahl (ANC) <750/mm3 bei 30% und Plättchenzahl <50’000/mm3 bei 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

HCV/HIV-koinfizierte Patienten

Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Pegasys (allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV infiziert waren (Tabelle 4). Die Behandlung mit Pegasys war in den ersten vier Wochen mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Pegasys hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N= 31) über koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von <200/µl vor.

Tabelle 4. Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten

HCV Monoinfektion Kombinationstherapie mit RibavirinPegasys 180 µg + Ribavirin 800 mg24 WochenHCV Monoinfektion Kombinationstherapie mit RibavirinPegasys 180 µg + Ribavirin 1’000/1’200 mg48 WochenHCV/HIV Koinfektion Kombinationstherapie mit RibavirinPegasys 180 µg + Ribavirin 800 mg48 Wochen
Schwere unerwünschte Wirkungen3%11%17%
Anämie (Hämoglobin <10 g/dl)3%15%14%
Vorzeitiger Abbruch infolge unerwünschter Wirkungen4%10%12%
Vorzeitiger Abbruch infolge abnormer Laborwerte1%3%3%
Anpassung der Ribavirin-Dosis19%39%37%

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen zusammengestellt, die in den klinischen Studien über 24 bzw. 48 Wochen unter Pegasys allein oder im Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C oder in Kombination mit Ribavirin bei HCV-Patienten berichtet wurde.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, sind nachfolgend nach Häufigkeit angegeben: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100-<1/10), Gelegentlich (≥1/1'000-<1/100), Selten (≥1/10'000-<1/1'000), Sehr selten (<1/10'000). Bei Spontanberichten zu Nebenwirkungen nach der Markteinführung, bei denen die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden kann, wird sie als Einzelfälle angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Infektionen

Sehr häufig: Pharyngitis.

Gelegentlich: interstitielle Pneumonie, Hautinfektionen.

Selten: Endokarditis, Otitis externa.

Gutartige und bösartige Neubildungen

Gelegentlich: Leberkarzinom.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, Lymphadenopathie.

Selten: Panzytopenie.

Sehr selten: aplastische Anämie, Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA).

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Sarkoidose, Thyreoiditis.

Selten: systemischer Lupus erythematodes (SLE), rheumatoide Arthritis, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.

Sehr selten: idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Einzelfälle: Abstossung von Leber- und Nierentransplantaten.

Endokrine Störungen

Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose.

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr häufig: Anorexie, Gewichtsverlust.

Selten: Dehydration.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Depression, Angstgefühl, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit.

Häufig: Aggressivität, Stimmungsschwankungen, emotionale Verstimmung, Nervosität, verminderte Libido, Impotenz, Somnolenz, Albträume, Selbstmordversuch.

Gelegentlich: Halluzinationen.

Selten: Psychose.

Sehr selten: Mordgedanken.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit (ohne Schwindelgefühl), Beeinträchtigung der Konzentrationsfähigkeit.

Häufig: Synkopen, Migräne, Gedächtnisstörungen, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Tremor, Geschmacksstörungen.

Gelegentlich: periphere Neuropathie.

Selten: Koma.

Augenleiden

Häufig: Verschwommene Sicht, Augenschmerzen, Augenentzündung, trockenes Auge (Xerophtalmie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Optikusneuropathie, Retinopathie, Hornhautgeschwür, Visusverlust.

Einzelfälle: seröse Netzhautablösung.

Ohr und Innenohr

Häufig: Schwindel, Ohrenschmerzen.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Tachykardie, periphere Ödeme, Palpitationen.

Selten: Angina pectoris, Arrhythmien, Vorhofflimmern, Perikarditis.

Gefässerkrankungen

Selten: Hirnblutungen.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr häufig: Kurzatmigkeit, Husten.

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, rauer Hals, Rhinitis, Nasopharyngitis, Sinuskongestion, Lungenstauung, Engegefühl im Brustkorb, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, orale Candidamykose, Bronchitis.

Selten: interstitielle Pneumonitis einschliesslich letalem Ausgang, Lungenembolie, Infektionen der unteren Atemwege.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen, Übelkeit, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Häufig: Gastritis, Flatulenz, Mundtrockenheit, Mundgeschwüre, Zahnfleischbluten, Zahnfleischentzündung, Lippenentzündung, Obstipation, Stomatitis, Dysphagia, Glossitis.

Gelegentlich: Magen-Darmblutungen.

Selten: peptischer Ulkus, Pankreatitis.

Einzelfälle: Pigmentierung der Zunge.

Leber und Galle

Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen.

Selten: Cholangitis, Fettleber.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall, Dermatitis, Pruritus, trockene Haut, Rash.

Häufig: Psoriasis, Urtikaria, Ekzem, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, Hauterkrankungen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Nachtschweiss, «Flush syndrom».

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen.

Häufig: Rückenschmerzen, Arthritis, Muskelschwäche, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Muskelkrämpfe.

Selten: Myositis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber, Rigor, Schmerzen, Schwäche, Müdigkeit, Reaktionen an der Applikationsstelle.

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Grippe-ähnliche Erkrankung, Unwohlsein, Lethargie, Hitzewallungen, Frösteln, Herpes simplex.

Selten: Nekrose an der Injektionsstelle.

Verletzung, Vergiftung

Selten: Überdosierung des Arzneimittels.

Die Verträglichkeit von Pegasys und die beobachteten unerwünschten Wirkungen nach subkutaner Einmalinjektion von Pegasys waren bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit den Beobachtungen an gesunden Probanden vergleichbar und traten bei nierengeschädigten Patienten nur geringfügig häufiger auf. Die während der Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen und abweichenden Laborwerte entsprachen den nach Interferon-Therapie zu erwartenden Befunden.

Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Pegasys und Ribavirin behandelt worden sind, wurden bei ≥1% bis ≤2% der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie, Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.

Laborwerte

Wie bei anderen Interferonen so wurden auch unter der Behandlung mit Pegasys abnorme Laborwerte beobachtet: erhöhte ALT, Störungen des Elektrolythaushaltes (Hypokaliämie, Hypokalziämie, Hypophosphatämie), Hyperglykämie, Hypoglykämie sowie erhöhte Triglyzeridspiegel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Insgesamt zeigten bis 2% der Patienten (11/887), die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1000/1200 mg behandelt wurden und 1,7% (14/827) der Patienten, die mit Pegasys Monotherapie behandelt wurden, erhöhte ALT-Werte, die zur Änderung der Dosis oder zum Abbruch der Therapie führten.

Wie bei anderen Interferonen kam es unter der Therapie mit Pegasys zu erniedrigten Werten von hämatologischen Parametern, wobei im Allgemeinen durch Dosisanpassung eine Besserung bzw. innerhalb 4 bis 8 Wochen nach Absetzen der Therapie eine Rückkehr zu den Vorbehandlungswerten erzielt wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die meisten Fälle einer Neutropenie und einer Thrombozytopenie infolge einer Behandlung mit Pegasys in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie in der empfohlenen Dosierung waren mild (absoluter Neutrophilenwert 1,99-0,75× 109/l, und Thrombozytenwert: 99-50× 109/l). Mässige (absoluter Neutrophilenwert 0,749-0,5× 109/l) und schwere (absoluter Neutrophilenwert <0,5× 109/l) Neutropenie wurde bei 24% (216/887) beziehungsweise bei 5% (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1000/1200 mg behandelt wurden.

Ein Anstieg der Harnsäure-Werte und der indirekten Bilirubin-Werte verbunden mit Hämolyse wurde bei einigen Patienten unter Peginterferon alfa in Kombination mit Ribavirin beobachtet. Die Werte gingen innerhalb 4 Wochen nach Therapieende wieder auf ihren Ausgangswert zurück. Nur in seltenen Fällen (2/755) ging dies mit klinischen Symptomen einher (akute Gicht).

In seltenen Fällen kann bei Anwendung von Alfa-Interferon, einschliesslich Pegasys, in Kombination mit Ribavirin ein Zusammenhang mit Panzytopenie festgestellt werden, und sehr selten wurde über aplastische Anämie berichtet.

Anti-Interferon-Antikörper

Neutralisierende Anti-Interferon-Antikörper traten bei 1-5% der Hepatitis C Patienten behandelt mit Pegasys auf. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurden in einer Phase II Studie (NV16037) neutralisierende Anti-Interferon Antikörper bei 13% (6 von 46) der Patienten beobachtet; alle erhielten 180 µg Pegasys. Das Vorhandensein neutralisierender Antikörper hatte jedoch keine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit des Medikaments bei den behandelten Krankheiten.

Schilddrüsenfunktion

Unter der Therapie mit Pegasys kam es zu klinisch signifikanten Abweichungen der Schilddrüsenwerte, die klinische Massnahmen erforderlich machten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die für die Kombination Pegasys/Ribavirin (Studie NV15801) beobachteten Häufigkeitsraten von 4,9% entsprachen denen anderer Interferone.

Laborwerte bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten

Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13% der Patienten unter einer Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 11% der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein Rückgang der Thrombozyten unter 50’000 Zellen/mm3 wurde bei 10% der Patienten unter der Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 8% der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet. Eine Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) wurde bei 7% der Patienten unter Pegasys allein bzw. bei 14% der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.

Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.

Überdosierung

Von Überdosierungen mit Pegasys nach mindestens 2 Injektionen an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (anstatt eines wöchentlichen Intervalls) bis zur täglichen Injektion über eine Woche (d.h. 1260 µg/Woche) ist berichtet worden. Bei keinem dieser Patienten traten ungewöhnliche oder schwerwiegende Ereignisse auf, die eine Beendigung der Behandlung notwendig machten. Bei Nierenzellkarzinom und chronischer myeloischer Leukämie wurden in klinischen Studien wöchentliche Dosen von bis zu 540 bzw. 630 µg verabreicht. Die dosisbegrenzenden toxischen Reaktionen Müdigkeit, erhöhte Leberenzyme, Neutropenie und Thrombozytopenie sind typische Effekte einer Interferontherapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB11

Wirkungsmechanismus

Interferone binden an spezifische Interferon alfa-Rezepto­ren der Zelloberfläche, wodurch eine komplexe intrazelluläre Signaltransduktion initiiert und eine Aktivierung der Gentranskription induziert wird. Dadurch werden verschiedene biologische Prozesse, wie die Hemmung der Virusreplikation in infizierten Zellen, die Hemmung der Zellproliferation und die Immunmodulation beeinflusst.

Wie das nicht-PEG-konjugierte alfa-Interferon zeigt Pegasys in vitro antivirale und antiproliferative Aktivität.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Pegasys sind ähnlich wie die von natürlichen oder nicht-PEG-konjugierten Human-alfa-Interferonen, die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pegasys sind jedoch grundlegend verschieden. Die Struktur der 40’000 Dalton PEG-Fraktion hat einen direkten Einfluss auf die klinische Pharmakologie, da Grösse und Verzweigung der PEG-Komponente Resorptions-, Verteilungs- und Eliminationsverhalten bestimmen.

Bei gesunden Probanden stieg ca. 3 bis 6 Stunden nach subkutaner Einmalinjektion von Pegasys im Serum die Aktivität der 2’,5’-Oligoadenylatsynthetase (2’,5’-OAS), einem Marker für antivirale Aktivität an. Die durch Peginterferon alfa-2a induzierte Serumaktivität der 2’,5’-OAS blieb während mehr als einer Woche aufrechterhalten und war höher als die Werte nach subkutanen Einmalinjektion von 3 Mio. IU und 18 Mio. IU Interferon. Grössenordnung und Dauer der 2’,5’-OAS-Aktivität nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys waren bei Patienten über 62 Jahren um ca. 25% geringer als bei jungen gesunden Probanden.

Nach subkutaner Einmalinjektion von 90 µg Pegasys war bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 20 bis 40 ml/min) gegenüber Patienten mit Clearance (40 ml/min bis über 100 ml/min) eine schwächere Reaktion der 2’,5’-OAS trotz gleicher Wirk­stoffexposition in beiden Gruppen (AUC und Cmax) zu verzeichnen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Nach Behandlung mit 180 µg Pegasys kommt es bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zu einem Abfall der HCV-RNA-Titer in zwei Phasen. Die erste Phase setzt 24 bis 36 Stunden nach der Initialdosis bei Patienten ein, die anhaltend ansprechen und ebenso bei einigen Patienten, bei denen keine anhaltende virologische Antwort erreicht wird. Zu einer zweiten Phase kommt es innerhalb der folgenden 4 bis 16 Wochen. Die Behandlung mit Pegasys 180 µg verstärkt die Viruselimination und verbessert das virologische Therapieergebnis gegenüber den konventionellen alfa-Interferonen.

Klinische Wirksamkeit

Chronische Hepatitis B

Mit Pegasys in der Dosierung von einmal wöchentlich 180 µg wurden sowohl in Studien über HBeAg-positive (WV16240) als auch HBeAg-negative Hepatitis B (WV16241) gegenüber Lamivudin signifikant bessere anhaltende virologische Ansprechraten erzielt.

Resultate aus klinischen Studien

Für beide klinischen Studien wurden Patienten mit chronischer Hepatitis B rekrutiert, bei denen sich das Virus gemäss HBV-DNA-Bestimmung aktiv vermehrte, die erhöhte ALT-Spiegel aufwiesen und deren chronische Hepatitis durch Leberbiopsie bestätigt worden war. In die Studie WV16240 wurden HBeAg-positive Patienten aufgenommen, während an der Studie WV16241 HBeAg-negative und Anti-HBe-positive Patienten teilnahmen. Die Behandlung dauerte in beiden Studien 48 Wochen, an die sich eine 24-wöchige therapiefreie Nachbeobachtungsphase anschloss. In beiden Studien wurden Pegasys plus Placebo mit Pegasys plus Lamivudin bzw. Lamivudin allein verglichen. An diesen Studien nahmen keine HBV-HIV-koinfizierten Patienten teil.

Die Ansprechraten am Ende der Nachbeobachtungsperiode in den zwei Studien sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Die HBV-DNA-Konzentration wurde mit dem COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR Test (Nachweisgrenze: 200 Kopien/ml) bestimmt.

Tabelle 5. Serologische, virologische und biochemische Ansprechraten bei chronischer Hepatitis B

HBeAg-positive PatientenStudie WV16240HBeAg-negative/Anti-HBe-positivePatienten Studie WV16241
Pegasys180 μg+Placebo(N = 271)Pegasys180 μg+Lamivudin 100 mg(N = 271)Lamivudin100 mg(N = 272)Pegasys180 μg+Placebo(N = 177)Pegasys180 μg+Lamivudin100 mg(N = 179)Lamivudin100 mg(N = 181)
HBeAg-Serokonversion32%127%19%nicht zutreffendnichtzutreffendnichtzutreffend
HBV-DNA* (nicht mehr nachweisbar)32%234%22%43%544%29%
Normalisierung der ALT-Spiegel41%339%28%59%660%44%
HBsAg-Serokonversion3%43%0%3%2%0%

* Für HBeAg-positive Patienten: HBV-DNA <105 Kopien/ml.

Für HBeAg-negative/Anti-HBe-positive Patienten: HBV-DNA <2× 104 Kopien/ml.

¹ Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 2,00 (1,34–2,97), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) <0,001.

² Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,64 (1,12–2,42), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,012.

³ Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,77 (1,23–2,54), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,002.

4 Wahrscheinlichkeitsquotient nicht definierbar, p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.

5 Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,84 (1,17–2,89), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,007.

6 Wahrscheinlichkeitsquotient (95%-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,86 (1,22–2,85), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.

Alle Patienten, welche die Phase-III-Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (WV16866) teilnehmen. Unter den Patienten aus Studie WV16240, die eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten und an der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie teilnahmen, betrug die Rate der 12 Monate nach Therapieende noch vorhandenen HBeAg-Serokonversion 48% (73/153). Was die Patienten anbelangte, die in Studie WV16241 eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten, konnte 12 Monate nach Behandlungsende bei 42% (41/97) ein HBV-DNA-Ansprechen und bei 59% (58/99) eine Normalisierung des ALT-Werts festgestellt werden.

In einer weiteren Studie (NEPTUNE, WV19432) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Pegasys, welches während 24 oder 48 Wochen in Dosen von 90 µg oder 180 µg einmal wöchentlich verabreicht wurde, bei HBeAg-positiven Patienten beurteilt. Es handelte sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie mit faktoriellem Design. 551 Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugewiesen: 90 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n= 141); 180 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n= 136); 90 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n= 138); 180 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n= 136).

Die 24 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung bestimmen Ansprechraten in den einzelnen Behandlungsgruppen sind in nachstehender Tabelle 6 für die Per-Protokoll-Population zusammengefasst:

Tabelle 6. Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit – Per-Protokoll-Population, Ansprechraten 24 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung

Behandlungsgruppe
90 µg einmalwöchentlich24 Wochen180 µg einmalwöchentlich24 Wochen90 µg einmalwöchentlich48 Wochen180 µg einmalwöchentlich48 Wochen
N=142N=140N=132N=130

Primärer Endpunkt - Ansprechraten, N (%)

HBeAg-Serokonversion (24 Wochen nach Ende der Behandlung)20 (14,08%)32 (22,86%)34 (25,76%)47 (36,15%)

Sekundäre Endpunkte - Ansprechraten, N (%)

HBeAg-Verlust21 (14,79%)32 (22,86%)35 (26,52%)47 (36,15%)
HBsAg-Serokonversion0 (0,00%)0 (0,00%)2 (1,52%)3 (2,31%)
HBsAg-Verlust1 (0,70%)0 (0,00%)3 (2,27%)3 (2,31%)
ALT-Normalisierung43 (30,28%)43 (30,71%)57 (43,18%)68 (52,31%)
HBV DNA Suppression (<20'000 IU/ml)31 (21,83%)30 (21,43%)43 (32,58%)55 (42,31%)
HBV DNA Suppression (<2'000 IU/ml)16 (11,27%)16 (11,43%)30 (22,73%)39 (30,00%)

Zusammenfassend war hinsichtlich des primären Endpunktes, der HBeAg-Serokonversion 24 Wochen nach Ende der Behandlung, eine Behandlungsdauer von 24 Wochen einer Behandlungsdauer von 48 Wochen unterlegen (OR 48/24 Wochen = 2,17, 95%-KI = 1,43–3,31, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,749) und eine Dosis von 90 µg einer Dosis von 180 µg unterlegen (OR 180 µg/90 µg = 1,79, 95%-KI = 1,18–2,72, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,410). Hinsichtlich der untersuchten sekundären Endpunkte stimmten die allgemeinen Trends mit dem primären Endpunkt überein; die höchsten Ansprechraten wurden stets in der Behandlungsgruppe mit 180 µg während 48 Wochen erreicht. Patienten, die 180 µg Pegasys während 48 Wochen erhielten, wiesen eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf. Diese waren aber nicht schwerwiegend.

Die Wirkungen einer verlängerten Behandlung (d.h. über 48 Wochen hinaus) wurden bei HBeAg-negativen Patienten in Studie ML18253 beurteilt. Bei einem geplanten Stichprobenumfang von 250 Patienten wurden insgesamt 131 Patienten, überwiegend mit Genotyp D, randomisiert einer Behandlung mit 180 µg Pegasys während 48 Wochen (n=52), 180 µg Pegasys während 48 Wochen + 135 µg über weitere 48 Wochen (n= 53) oder 180 µg Pegasys + 100 mg/Tag Lamivudin während 48 Wochen gefolgt von 135 µg Pegasys über weitere 48 Wochen (n= 26) zugewiesen.

Die 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung bestimmen Ansprechraten in den einzelnen Behandlungsgruppen sind in nachstehender Tabelle 7 für die ITT-Population zusammengefasst:

Tabelle 7. Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit – Intent-to-Treat-Population, Studie ML18253, Ansprechraten 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung

Gruppe A:PEG-IFN180 µg/Woche48 Wochen(N=51)Gruppe B:PEG-IFN180 µg/Woche48 Wochen+PEG-IFN135 µg/Wochefür weitere 48 Wochen(N=52)Gruppe C:PEG-IFN180 µg/Woche+LAM 100 mg/einmal täglich 48 Wochen+PEG-IFN 135 µg/Woche für weitere 48 Wochen(N=25)Vergleich Gruppe A gegenGruppe B

Primärer Endpunkt – Ansprechraten, N (%)

Kombiniertes Ansprechen: ALT-Normalisierung und HBV-DNA <3'400 IU/ml6 (11,8%)13 (25,0%)5 (20,0%)P = 0,08

Sekundäre Endpunkte - Ansprechraten, N (%)

ALT-Normalisierung18 (35,3%)18 (34,6%)9 (36,0%)P = 0,94
Virologisches Ansprechen
HBV-DNA <3'400 IU/ml:6 (11,8%)16 (30,8%)5 (20,0%)P = 0,02
HBV-DNA <2'000 IU/ml:6 (11,8%)15 (28,8%)5 (20,0%)P = 0,03
HBV-DNA <Nachweisgrenze:1 (2,0%)4 (7,7%)2 (8,0%)P = 0,18
HBsAg-Verlust und anti-HBs-Serokonversion0 (0,0%)4 (7,7%)0 (0,0%)P = 0,04
Histologisches Ansprechen7 (13,7%)3 (5,8%)2 (8,0%)P = 0,17

† = Chi-Quadrat-Unabhängigkeitstest.

Die Schlussfolgerungen aus dieser Studie waren aufgrund des geringen Stichprobenumfangs begrenzt. Hinsichtlich der vergleichenden Sicherheit zeigte die Verlängerung der Behandlung mit Pegasys auf 96 Wochen (mit einer Dosisreduktion nach 48 Wochen) gegenüber einer Behandlungsdauer von 48 Wochen keine Beeinträchtigung der Verträglichkeit und äusserte sich nicht in einer Zunahme von schwerwiegenden klinischen Ereignissen.

Chronische Hepatitis C

Resultate aus klinischen Studien bei voher unbehandelten Patienten

Pegasys Kombinationstherapie bei Patienten mit erhöhten Transaminasen

In zwei Studien (NV15801 + NV15942) wurden insgesamt 2405 Patienten behandelt.

In der Studie NV 15801 wurden 1149 Patienten randomisiert und 1121 Patienten behandelt. Die Anzahl Patienten, die nicht behandelt wurden, war vergleichbar in beiden Kombinationsarmen (12 von 465 bei Pegasys plus Ribavirin, 13 von 457 bei Interferon alfa-2b plus Ribavirin). Insgesamt wurden 1121 Patienten während eines Jahres mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:

  • Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Placebo, N= 224.
  • Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag), N= 453.
  • Interferon alfa-2b (3 Mio. IU dreimal wöchentlich) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag), N= 444.

In dieser Studie war die Kombination von Pegasys und Ribavirin signifikant wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin oder eine Pegasys Monotherapie (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen in der Studie NV15801). Eine signifikant erhöhte Wirksamkeit gegenüber Interferon alfa-2b und Ribavirin wurde bei Patienten mit Infektionen vom Genotyp 1 oder vom Genotyp 2/3 beobachtet sowie bei Patienten mit Zirrhose (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen). Das anhaltende virologische Ansprechen betrug bei Patienten mit Zirrhose, die mit der Kombination Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, 43%. Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung festgestellt.

Tabelle 8. Anhaltendes Virologisches Ansprechen in Studie NV15801 bei Hepatitis C Patienten, (N=) entspricht behandelte Patienten

PEG-IFN alfa-2aPEG-IFN alfa-2aRibavirinIFN alfa-2bRibavirin
N = 224N = 453N = 444
Insgesamt Anhaltendes Ansprechen29%54%45%
Genotyp 1 Anhaltendes Ansprechen20%45%36%
Genotyp Non-1 Anhaltendes Ansprechen46%72%60%

Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, bestimmt mit dem COBAS AMPLICOR™ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml).

In der Studie NV15942 wurden insgesamt 1284 Patienten über 24 Wochen oder 48 Wochen mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:

  • Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 24 Wochen, N= 207.
  • Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 24 Wochen, N= 280.
  • Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 48 Wochen, N= 361.
  • Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 48 Wochen, N= 436.

Eine Übersicht der virologischen Ansprechsraten aus der Studie NV15942 ist in der Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV15942 bei Hepatitis C Patienten

Pegasys Kombinationstherapie
Nicht-zirrhotische und zirrhotische Patienten*
Studie NV15942
Pegasys 180 µg + Ribavirin 1’000/1’200 mg(N = 436)48 Wochen
Anhaltendes Ansprechen bei allen Genotypen63%**59%***

* 75% der behandelten Patienten waren nicht-zirrhotisch, 18% zeigten einen Übergang zur Zirrhose und 7% waren zirrhotisch.

** Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICOR™ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.

*** Virologisches Ansprechen wurde definiert als zwei aufeinanderfolgende HCV-RNA Bestimmungen unter der Nachweisgrenze. Diese beiden Messungen wurden nach Behandlungsende erhoben und erfolgten im Abstand von 21 Tagen. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICOR™ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.

Das virologische Ansprechen bei Patienten, die mit Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, ist bezüglich Genotyp und Viruslast in Tabelle 10 zusammengefasst. Die Ergebnisse aus der Studie NV15942 bilden die Grundlage für eine Dosierungsempfehlung aufgrund der Genotypen (siehe Tabelle 10).

Diese Reaktionsmuster sind durch Viruslast und der An- oder Abwesenheit einer Zirrhose nicht beeinflusst worden. Daher sind die Behandlungsempfehlungen unabhängig von diesen Ausgangsbedingungen.

Tabelle 10. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und Viruslast - Pegasys in Kombinationstherapie mit Ribavirin

Studie NV15942*
Pegasys180 µg &Ribavirin800 mg24 WochenPegasys180 µg &Ribavirin1’000/1’200 mg24 WochenPegasys180 µg &Ribavirin800 mg48 WochenPegasys 180 µg &Ribavirin1’000/1’200 mg48 Wochen
Genotyp 129% (29/101)42% (49/118)41% (102/250)52% (142/271)
Niedrige Viruslast41% (21/51)52% (37/71)55% (33/60)65% (55/85)
Hohe Viruslast16% (8/50)26% (12/47)36% (69/190)47% (87/186)
Genotyp 2/384% (81/96)81% (117/144)79% (78/99)80% (123/153)
Niedrige Viruslast85% (29/34)83% (39/47)88% (29/33)77% (37/48)
Hohe Viruslast84% (52/62)80% (78/97)74% (49/66)82% (86/105)
Genotyp 40% (0/5)67% (8/12)63% (5/8)82% (9/11)

* Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICOR™ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml) eingesetzt.

Bei allen Studien (einschliesslich Pegasys Monotherapie, siehe unten) zeigten die meisten Patienten, die mit Pegasys behandelt wurden, eine Normalisierung oder Reduktion der Serum-ALT während der Therapie. Es ist jedoch möglich, dass sich der ALT-Wert nicht normalisiert, bevor die Behandlung mit Pegasys abgeschlossen ist, selbst bei Patienten, bei denen die HCV-RNA unter die Nachweisgrenze abgesunken ist. Ungeachtet der Normalisierung der ALT-Werte ist die virologische Untersuchung ein verlässlicheres Instrument zur Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung mit Pegasys.

Pegasys Kombinationstherapie bei Patienten mit normalen Transaminasen

HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln (siehe Tabelle 11)

In der Studie NR16071 wurden HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Werten nach einem Randomisierungsschema einer 24- oder 48-wöchigen Behandlung mit Pegasys (180 µg/Woche) und Ribavirin (800 mg/Tag) zugeordnet, auf die eine behandlungsfreie Nachbeobachtung bzw. keinerlei Behandlung während 72 Wochen folgte. Die in den Behandlungsgruppen dieser Studie gemeldeten SVR-Werte waren den in den entsprechenden Behandlungsgruppen der Studie NV15942 beobachteten ähnlich.

In der Studie NR16071 fiel die anhaltende virologische Ansprechrate bei Patienten, die während 48 Wochen behandelt worden waren, signifikant höher aus (52%) als bei Patienten, deren Behandlung 24 Wochen gedauert hatte (30%) (p <0,001). Ausserdem war das anhaltende virologische Ansprechen in beiden Gruppen mit aktiver Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne Therapie (p <0,001). Bei keinem Patienten der Kontrollgruppe ohne Therapie stellte sich ein anhaltendes virologisches Ansprechen ein.

Patienten mit einer Infektion durch HCV vom Genotyp 1 hatten nach einer 48-wöchigen Therapie signifikant höhere SVR-Quoten (40%) als nach 24 Behandlungswochen (13%) (Wahrscheinlichkeitsquotient = 4,47, 95%-Vertrauensbereich: 2,47–8,08, p <0,001). Bei Patienten, die mit Viren vom Genotyp 2/3 infiziert waren, wies die anhaltende virologische Ansprechrate zwischen der 24-wöchigen (72%) und der 48-wöchigen Behandlung (78%) keinen signifikanten Unterschied auf (Wahrscheinlichkeitsquotient = 1,40, 95%-Vertrauensbereich: 0,59–3,30, p= 0,452).

Tabelle 11. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp

Studie NR 16071
Pegasys 180 µg &Ribavirin 800 mg24 WochenPegasys 180 µg &Ribavirin 800 mg48 WochenKeine Behandlung
Genotyp 1*13% (19/144)40% (57/141)0%
Genotyp 2/372% (42/58)78% (46/59)0%

* Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Studie NR16071 eine Ribavirindosis von 1000/1200 mg/Tag empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Voraussagbarkeit der Therapieantwort

Patienten, die in der Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, im Verlaufe der vollständigen Behandlung ein anhaltendes virologisches Ansprechen zu erreichen. Ein frühes virologisches Ansprechen ist definiert als HCV-RNA-Level unter der Nachweisgrenze oder als Reduktion des Viren-Titers um mindestens 99% des Ausgangswertes in der Woche 12 der Therapie.

Die Zusammenfassung der Daten aus den gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 ergibt eine negative prognostische Beurteilung von 95% für die Kombinationstherapie mit Pegasys. Der aufgrund der zusammengefassten Daten aus den zwei gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 berechnete Wert für die positive prognostische Beurteilung eines virologischen Ansprechens nach 12 Wochen betrug 66%. Von den 776 Patienten, die nach 12 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, erzielten 514 ein anhaltendes virologisches Ansprechen.

Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe Tabelle 12) beobachtet worden war.

Tabelle 12. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin

Studie NV15942
Pegasys 180 µg &Ribavirin 1’000/1’200 mg24 WochenPegasys 180 µg &Ribavirin 1’000/1’200 mg48 Wochen
Genotyp 1 RVR90% (28/31)92% (47/51)
Niedrige Viruslast93% (25/27)96% (26/27)
Hohe Viruslast75% (3/4)88% (21/24)
Genotyp 1 nicht RVR24% (21/87)43% (95/220)
Niedrige Viruslast27% (12/44)50% (31/62)
Hohe Viruslast21% (9/43)41% (64/158)
Genotyp 4 RVR(5/6)(5/5)
Genotyp 4 nicht RVR(3/6)(4/6)

Niedrige Viruslast= ≤800’000 IU/ml; hohe Viruslast= >800’000 IU/ml.

RVR= schnelles virologisches Ansprechen HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24.

Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Infektion mit Genotyp 2 oder 3 wurde in der Studie NV17317 untersucht. Kriterium war das anhaltende virologische Ansprechen nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb 4 von Wochen (siehe Tabelle 13).

In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Ribavirin und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 13), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65%) als diejenige während 24 Wochen (76%). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89% bzw. 94% – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin

Studie NV17317
Pegasys 180 µg &Ribavirin 800 mg16 WochenPegasys 180 µg &Ribavirin 800 mg24 Wochen
Genotyp 2 oder 365% (443/679)76% (478/630)
Genotyp 2 oder 3 mit RVR82% (378/461)90% (370/410)
Niedrige Viruslast89% (147/166)94% (141/150)
Hohe Viruslast78% (231/295)88% (229/260)
Genotyp 2 oder 3 ohne RVR30% (65/218)49% (108/220)
Niedrige Viruslast44% (22/50)50% (25/50)
Hohe Viruslast26% (43/168)49% (83/170)

Niedrige Viruslast: ≤800’000 IU/ml zu Beginn; hohe Viruslast: >800’000 IU/ml zu Beginn.

RVR (rapid viral response) = schnelles virologisches Ansprechen, innerhalb 4 Wochen HCV-RNA-negativ.

Man nimmt mit der 16-wöchigen Therapie eine erhöhte Rezidiv-Quote in Kauf, weshalb im Einzelfall, je nach klinischer Situation und unter Berücksichtigung relevanter Risikofaktoren, die Behandlungsdauer festgelegt werden sollte. Bei guter Verträglichkeit sollte die 24-Wochen-Therapie bevorzugt werden (siehe Tabelle 14).

Tabelle 14. Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen

Studie NV17317
Peginterferonalfa-2a180 µg &Ribavirin800 mg16 WochenPeginterferonalfa-2a180 µg & Ribavirin800 mg24 WochenBehandlungsunterschied95% Konfidenzintervall
Genotyp 2 oder 3 rasches virologisches Ansprechen15% (67/439)6% (23/386)9,3% (5,2%; 13,6%)
Niedrige Viruslast6% (10/155)1% (2/141)5% (0,6%; 10,3%)
Hohe Viruslast20% (57/284)9% (21/245)11,5% (5,6%; 17,4%)

Chronische Hepatitis C-Non-Responder-Patienten nach vorheriger Behandlung

In der Studie MV17150 wurden Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa–2b nicht angesprochen hatten (Non-Responder; d.h. kein Erreichen von nicht nachweisbaren HCV-RNA-Spiegeln) randomisiert vier verschiedenen Behandlungen zugeordnet:

  • Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 60 Wochen.
  • Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 36 Wochen.
  • Pegasys 180 µg/Woche für 72 Wochen.
  • Pegasys 180 µg/Woche für 48 Wochen.

Alle Patienten erhielten Ribavirin (1000 oder 1200 mg/Tag) in Kombination mit Pegasys. Alle Behandlungsarme beinhalteten eine 24 wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.

Das mittlere Intervall zwischen früherer und erneuter Behandlung lag in den vier Behandlungsgruppen zwischen 504 und 592 Tagen.

Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72-wöchige Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15. Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Pegasys-Ribavirin-Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin

Pegasys 360/180oder 180 µg &Ribavirin 1000/1200 mg72 oder 48 Wochen(N = 942)Patienten mit VR inWoche 12a(N = 876)Pegasys 360/180oder 180 µg & Ribavirin 1000/1200 mg72 Wochen(N = 473)SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b(N = 100)Pegasys 360/180oder 180 µg & Ribavirin 1000/1200 mg48 Wochen(N = 469)SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b(N = 57)
Gesamt18% (157/876)57% (57/100)35% (20/57)
Niedrige Viruslast35% (56/159)63% (22/35)38% (8/21)
Hohe Viruslast14% (97/686)54% (34/63)32% (11/34)
Genotyp 1/417% (140/846)55% (52/94)35% (16/46)
Niedrige Viruslast35% (54/154)63% (22/35)37% (7/19)
Hohe Viruslast13% (84/663)52% (30/58)35% (9/26)
Genotyp 2/358% (15/26)(4/5)(3/10)
Niedrige Viruslast(2/5)-(1/2)
Hohe Viruslast(11/19)(3/4)(1/7)

Zirrhosestatus

Zirrhose8% (19/239)(6/13)(3/6)
Keine Zirrhose22% (137/633)59% (51/87)34% (17/50)

Bestes Ansprechen während vorheriger Behandlung

Rückgang der HCV-RNA ≥2log1028% (34/121)68% (15/22)(6/12)
Rückgang der HCV-RNA <2log1012% (39/323)64% (16/25)(5/14)
Kein bestes vorheriges Ansprechen19% (84/432)49% (26/53)29% (9/31)

Hohe Viruslast= >800’000 IU/ml, niedrige Viruslast= ≤800’000 IU/ml.

a Patienten, die in eine Virussuppression (nicht-nachweisbare HCV-RNA, <50 IU/ml) in Woche 12 erreichten, wurden als Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 betrachtet. Patienten ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12 wurden von der Analyse ausgeschlossen.

b Patienten, die eine Virussuppression in Woche 12 erreichten, aber keine HCV-RNA-Ergebnisse am Ende der Nachbeobachtungsphase zeigten, wurden als Non-Responder betrachtet.

In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Pegasys 180 µg/Woche und Ribavirin 1000/1200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Pegasys plus Ribavirin und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).

Tabelle 16. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population

BehandlungsdauerInterferonPegyliertesInterferonInterferon plusRibavirinPegyliertes Interferonplus Ribavirin
48 Wochen27%(70/255)*34%(13/38)*13%(90/692)*11% (7/61)*8%(38/469)**
72 Wochen----16% (74/473)**

* Daten aus HALT-C.

** Daten aus MV17150.

Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.

Pegasys Monotherapie

Im Rahmen von drei doppelblinden, randomisierten klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Pegasys belegt. Insgesamt wurden 1130 nicht vorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C während 48 Wochen behandelt. 24 Wochen nach Behandlungsende wurde der Virustiter bestimmt und eine Leberbiopsie durchgeführt.

Bei 34% (28–39%) der Patienten welche mit Pegasys 180 µg behandelt wurden, kam es zu einer anhaltenden Hemmung der Virusreplikation. Im Vergleich dazu kam es nur bei 15% (11–19%) der mit Interferon alfa-2a 3 Mio IU/6 Mio. IU (Roferon A) behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung. Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose kam es bei 29% der Patienten, welche mit Pegasys behandelt wurden, zu einer anhaltenden Virushemmung. Im Vergleich kam es bei diesen Patienten nur bei 6% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung.

Vergleicht man die Veränderungen der Leberhistologie bei Patienten ohne Zirrhose, kam es bei 58–63% (je nach Studie) der mit Pegasys therapierten Patienten zu einer Verbesserung der Leberhistologie, gemessen an einer Abnahme von mehr als 2 Punkten im «Knodell Histology Activity Index». Dies trat beim Interferon alfa-2a nur bei 45% der Patienten auf. Bei den Patienten mit Zirrhose zeigten 54% der mit Pegasys therapierten Patienten eine Verbesserung der Leberhistologie während dem nur 31% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten diesen Effekt zeigten.

Die verbesserte Wirksamkeit von Pegasys gegenüber Interferon alfa-2a wurde auch im Hinblick auf das histologische Ansprechen nachgewiesen, einschliesslich bei Patienten ohne anhaltendes virologisches Ansprechen und bei Patienten mit Zirrhose und/oder HCV/HIV Koinfektion.

Das unerwünschte Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Pegasys ist bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar mit dem von Roferon A (Interferon alfa-2a). Bei Patienten mit Zirrhose kam es unter Pegasys häufiger zu Thrombopenien, Dosisreduktionen, Therapieabbrüchen und in der Studie CHC mit Zirrhose verstarben vier Patienten unter oder nach Pegasys (4/183): ein Patient nach 90 µg (1/96) am Tag 456 nach Leberversagen, drei Patienten nach 180 µg (3/87 = 3,4%), davon einer am Tag 397 nach Hämatemesis, Meläna, Leberversagen, einer am Tag 549 an einem metastatischen Adenocarcinom und einer am Tag 81 an den Folgen einer cerebralen Blutung wahrscheinlich ausgelöst durch Thrombopenie. Während nur für die cerebrale Blutung ein Zusammenhang mit Pegasys angenommen wurde, kann der Zusammenhang zwischen Pegasys und Leberversagen bei 2 Patienten nicht ausgeschlossen werden.

HCV/HIV-koinfizierte Patienten

In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIV-koinfizierte Patienten nach einem Randomisierungsschema entweder mit 180 µg Pegasys pro Woche plus Placebo, 180 µg Pegasys pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IE Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus 800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40%) als Pegasys allein (20%) (odds-ratio (95% Vertrauensbereich) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p <0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12%) (odds-ratio (95%-Vertrauensbereich) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p <0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 29% (51/176) gegenüber 7% (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 62% (59/95) gegenüber 20% (18/89) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys sind beim gesunden Probanden innerhalb von 3 bis 6 Stunden Serumkonzentrationen von Peginterferon alfa-2a nachweisbar. Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 80% der maximalen Serumkonzentration erreicht. Die Höchstkonzentrationen im Serum sind 72 bis 96 Stunden (AUC= 1743 ± 459 ng × h/ml und Cmax= 14 ± 2,5 ng/ml) nach Verabreichung nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt für Pegasys je nach Studie bei 61–84% und ist damit vergleichbar mit dem für Interferon alfa-2a ermittelten Wert.

Distribution

Nach intravenöser Gabe lag das Verteilungsvolumen zwischen 6 bis 14 Litern im Fliessgleichgewicht (Vd), d.h. Peginterferon alfa-2a wird vorwiegend in der Blutbahn und in der extrazellulären Flüssigkeit gefunden. Aus Studien zur Massenbilanz und Gewebsverteilung sowie autoradiolumino-graphischen Ganzkörperuntersuchungen an Ratten geht hervor, dass Peginterferon alfa-2a, zusätzlich zu einer hohen Konzentration im Blut, in Leber, Niere und Knochenmark verteilt wird.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Pegasys ist nicht geklärt; Untersuchungen an Ratten lassen vermuten, dass Pegasys in der Leber metabolisiert wird, und dass die Metaboliten hauptsächlich über die Niere ausgeschieden werden.

Elimination

Beim gesunden Freiwilligen ist die systemische Elimination von Pegasys etwa um den Faktor 100 geringer als von körpereigenem Interferon alfa-2a. Nach intravenöser Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit von Pegasys bei ca. 60 bis 80 Stunden im Vergleich zu 3 bis 4 Stunden von Interferon alfa. Bei subkutaner Gabe an Patienten verlängert sich die terminale Halbwertszeit im Mittel auf 160 Stunden (84 bis 353 Stunden). Die ermittelten terminalen Halbwertszeiten spiegeln vermutlich nicht nur die Eliminationsphase des Wirkstoffs, sondern auch die anhaltende Resorptionsphase von Pegasys wieder.

Die Pegasys-Konzentration erhöht sich bei wöchentlicher Einmalgabe proportional zur Dosis bei gesunden Probanden ebenso wie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C.

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C erhöht sich die Konzentration von Peginterferon alfa-2a im Serum, bei wöchentlicher Gabe über 6 bis 8 Wochen, auf das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zu einer Einmaldosis. Nach achtwöchiger Behandlung, bei einmal wöchentlicher Verabreichung kommt es zu keinem weiteren Serumkonzentrationsanstieg. Nach 48wöchiger Behandlung liegt das Verhältnis von maximaler zu minimaler Konzentration bei 1,5 bis 2. Die Konzentration von Peginterferon alfa-2a im Serum wird während einer Woche (168 Stunden) aufrechterhalten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Pharmakokinetische Daten, die an 23 Personen mit einer Creatinin-Clearance von über 100 ml/min (normale Nierenfunktion) bis 20 ml/min (schwerwiegende Nierenfunktionsstörung) erhoben wurden, ergaben keinen Hinweis auf einen bedeutsamen Zusammenhang zwischen dem pharmakokinetischen Profil von Peginterferon alfa-2a und der Creatinin-Clearance. Der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Pegasys ist so gering, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bei einer Creatinin-Clearance >20 ml/min nicht erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die hämodialysiert werden, ist die Pegasys-Clearence um 25% bis 45% reduziert, und eine Dosis von 135 µg führt bei Erstapplikation zu einer ähnlichen Exposition wie eine Dosis von 180 µg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Nach subkutanen Einmalinjektionen waren die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pegasys bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden vergleichbar.

Ältere Patienten

Bei Personen über 62 Jahren kam es nach einer subkutanen Einmalinjektion von 180 µg Pegasys gegenüber jungen, gesunden Probanden zu einer verzögerten aber anhaltenden Resorption (Tmax 115 Stunden bei Personen über 62 Jahren gegenüber 82 Stunden bei jüngeren Probanden). Die AUCs waren geringfügig erhöht (1663 gegenüber 1295 ng × h/ml); hingegen waren die Spitzenkonzentrationen (9,1 gegenüber 10,3 ng/ml) bei Personen über 62 Jahren vergleichbar.

Aufgrund der Verfügbarkeit der Wirksubstanz, der pharmakodynamischen Wirkung und der Verträglichkeit ist eine niedrigere Dosierung von Pegasys für ältere Patienten nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nichtzirrhotische und zirrhotische Patienten

Das pharmakokinetische Verhalten von Pegasys war bei gesunden Probanden und Patienten mit Hepatitis B oder C ähnlich. Pharmakokinetisches Profil und Plasma-Konzentrationen von Peginterferon alfa-2a sind bei Hepatitis C Patienten ohne und mit Zirrhose (kompensiert, Child Pugh A) vergleichbar.

Über Patienten mit dekompensierten Lebererkrankungen (siehe «Kontraindikationen») liegen keine Daten vor.

Injektionsstelle

Die subkutane Anwendung von Pegasys sollte auf das Abdomen und den Oberschenkel beschränkt werden. Die Verfügbarkeit von Pegasys war in Studien bei Injektion in den Oberarm eingeschränkt im Vergleich zur Injektion in das Abdomen oder den Oberschenkel (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Wegen der Artspezifität von Humaninterferon wurden mit Pegasys nur begrenzt Toxizitätsprüfungen durchgeführt. Die Toxizitätsstudien von Pegasys stützen sich auf diejenigen des Interferon alfa-2a.

Wie bei anderen alfa-Interferonen wurde nach Verabreichung von Pegasys an weibliche Affen eine Verlängerung des Menstruationszyklus beobachtet. Nach Abbruch der Behandlung normalisierte sich der Menstruationszyklus wieder.

Teratogenese

Pegasys ist nicht auf seine Teratogenität hin untersucht worden. Bei Rhesusaffen führte die Behandlung mit Interferon alfa-2a zu einem statistisch signifikanten Anstieg abortiver Aktivität.

Obwohl bei den Nachkommen, die zum Zeitpunkt der Fruchtreife geboren wurden, keine teratogenen Effekte beobachtet wurden, können Missbildungen bei Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Pegasys plus Ribavirin

Pegasys hat bei der Anwendung in Kombination mit Ribavirin an Affen keine Effekte hervorgerufen, die nicht bereits mit den einzelnen Substanzen beobachtet wurden. Die grösste behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, leichte bis mässige Anämie, deren Schweregrad höher war als mit den jeweiligen Wirkstoffen alleine.

Bei der Kombinationsbehandlung mit Ribavirin ist bezüglich der präklinischen Daten auch die Fachinformation für Ribavirin zu beachten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da generell keine Studien zu Inkompatibilitäten durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Die Fertigspritze und der Fertigpen mit Pegasys Injektionslösung sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sind vor ihrer Applikation auf Partikel und Verfärbung zu überprüfen, wenn die Lösung und der Behälter dies gestatten.

Eine ausführliche Gebrauchsanweisung zur Vorbereitung und Verabreichung von Pegasys in einer Fertigspritze sowie in einem Fertigpen ist in der Packungsbeilage von Pegasys enthalten.

Entsorgen von Spritzen/schneidenden oder spitzen Teilen der Fertigspritze

Die folgenden Punkte sind bezüglich Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen schneidenden und spitzen Teilen für den medizinischen Gebrauch streng zu befolgen:

  • Kanülen und Spritzen dürfen nie wieder verwendet werden.
  • Entsorgen Sie alle gebrauchten Kanülen und Spritzen in einem Behälter für spitze und schneidende Teile (stichsicherer Einwegbehälter).
  • Den Behälter für Kinder unzugänglich aufbewahren.
  • Behälter mit gebrauchten Kanülen, schneidenden und spitzen Teilen sollen nicht in den Haushaltsmüll gegeben werden.
  • Entsorgen Sie den vollen Behälter gemäss den örtlichen Vorschriften oder nach den Angaben Ihrer medizinischen oder pharmazeutischen Ansprechperson.

Entsorgen von Spritzen/schneidenden oder spitzen Teilen des Fertigpens

Die nachfolgenden Anweisungen sollten als allgemeiner Leitfaden zur ordnungsgemässen Entsorgung verwendet werden:

  • Ein Wiederaufsetzen der Kappe ist nicht erforderlich.
  • Entsorgen Sie den gebrauchten Fertigpen und die Kappe in einen durchstichsicheren Einwegbehälter
  • Den Behälter für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Für die Anwendung zuhause soll den Patienten ein stichsicherer Behälter zum Entsorgen gebrauchter Spritzen und Kanülen sowie der gebrauchten Fertigpens zur Verfügung gestellt werden.

Entsorgen nicht gebrauchter oder verfallener Arzneimittel

Die unsachgemässe Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte möglichst vermieden werden. Arzneimittel sollen nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und ihre Entsorgung mit dem Haushaltsmüll ist zu vermeiden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Das Arzneimittel vor Licht geschützt in der verschlossenen Originalverpackung bei einer Temperatur zwischen 2–8 °C (im Kühlschrank) lagern.

Nicht einfrieren.

Zulassungsnummer

55585, 62128 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

November 2015.

Verwendung dieser Informationen

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