Myfortic Filmtabl 180 Mg 12 X 10 Stk

Myfortic Filmtabl 180 Mg 12 X 10 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum mycophenolicum ut Natrii mycophenolas.

Hilfsstoffe:

Myfortic 180 mg: Color.: E 132, Laktose, Excip. pro compresso obducto.

Myfortic 360 mg: Laktose, Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Magensaftresistente Filmtabletten zu 180 mg (hellgrün, rund, mit Prägung «C») und 360 mg (orange, oval, mit Prägung «CT») Mycophenolsäure, entspricht 192.4 mg und 384.4 mg Natrium-Mycophenolat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Myfortic ist in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden zur Prophylaxe der akuten Transplantatabstossung nach allogener Nierentransplantation bei erwachsenen Patienten angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierungsanweisungen

Die Behandlung mit Myfortic muss von Transplantationsspezialisten eingeleitet und durchgeführt werden.

Die Behandlung mit Myfortic sollte innerhalb von 48 h nach der Transplantation begonnen werden. Die empfohlene Dosis beträgt 720 mg zweimal täglich (Tagesdosis 1'440 mg).

Myfortic kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Filmtabletten dürfen nicht zerstossen werden, um die Unversehrtheit des magensaftresistenten Überzuges zu erhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Myfortic wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft. Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen kann daher nicht empfohlen werden.

Ältere Patienten

Dosisanpassungen sind bei dieser Patientenpopulation nicht erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten, bei denen die transplantierte Niere postoperativ erst verzögert ihre Funktion aufnimmt, sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10 ml/min) sollten engmaschig kontrolliert werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei nierentransplantierten Patienten mit schwerer Leberparenchymerkrankung sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Natrium-Mycophenolat, Mycophenolat-Mofetil, Laktose resp. Galaktose oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit seltenem, angeborenem Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-transferase-Mangel (HGPRT)

Myfortic ist ein IMPDH-Hemmer (Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer). Daher sollte dieses Präparat bei Patienten mit einem Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (HGPRT-Mangel), wie er beim seltenen Lesch-Nyhan-Syndrom und Kelley-Seegmiller-Syndrom vorkommt, nicht angewendet werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, während der Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Myfortic ist mit einem erhöhten Risiko für Verlust der Schwangerschaft einschliesslich Spontanabort und kongenitale Missbildungen verbunden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf eine Behandlung mit Myfortic erst bei Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstests begonnen werden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Malignome

Bei Patienten, die mit immunsuppressiven Substanzen (einschliesslich Myfortic) behandelt werden, insbesondere bei langer Dauer und mit hohen Dosen, besteht ein erhöhtes Risiko, dass sich Lymphome oder andere Malignome, insbesondere der Haut, entwickeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Für Myfortic gibt es zusätzlich Hinweise auf eine Genotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Allgemein sollte, um das Risiko von Hautkrebs zu reduzieren, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht durch das Tragen von schützender Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor so gering wie möglich gehalten werden.

Infektionen

Eine starke Suppression des Immunsystems erhöht die Anfälligkeit gegenüber Infektionen einschliesslich opportunistischer Infektionen, tödlich verlaufender Infektionen und Sepsis (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wurde über Reaktivierung einer Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion bei mit Immunsuppressiva behandelten Patienten berichtet, einschliesslich der Mycophenolsäure (MPA)-Derivate Natrium-Mycophenolat (Myfortic) und Mycophenolat-Mofetil (MMF, CellCept®). Es wird empfohlen, infizierte Patienten auf klinische und diagnostische Anzeichen einer aktiven HBV- oder HCV-Infektion zu überwachen.

Fälle progressiver multifokaler Leukenzephalopathie, gelegentlich mit fatalem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit MPA-Derivaten wie MMF und Myfortic behandelt wurden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Progessive multifokale Leukenzephalopathie ist eine durch JC-Virus hervorgerufene opportunistische ZNS-Infektion. Grunderkrankung, Begleitmedikation mit anderen Immunsuppressiva und lange Latenzzeit der Enzephalopathie erschweren die Beurteilung des kausalen Zusammenhangs, aber eine Rolle der Mycophenolsäure in der Pathogenese kann nicht ausgeschlossen werden. Die Ärzte sollten bei immunsupprimierten Patienten mit neurologischen Symptomen in der Differentialdiagnose an eine progressive multifokale Leukenzephalopathie denken.

Eine Polyomavirus assoziierte Nephropathie (PVAN), insbesondere infolge einer BK-Virus Infektion, sollte bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion in die Differentialdiagnose einbezogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Impfungen

Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass Impfungen während einer MPA-Behandlung weniger wirksam sein können und die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe vermieden werden sollte. Influenza-Impfungen können von Vorteil sein. Verordnende Ärzte sollten sich an die nationalen Richtlinien für Grippeimpfungen halten.

Gastrointestinale Störungen

Da MPA in Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen am Verdauungssystem einschliesslich seltener Fälle von Magen-Darm-Ulzera, Blutungen und Perforation gebracht worden ist, sollte Myfortic nur mit Vorsicht an Patienten mit aktiven, schweren Erkrankungen des Verdauungssystems verabreicht werden.

Blutbildveränderungen

Weiterhin ist unter Myfortic auf eine mögliche Neutropenie oder Anämie zu achten, die mit der MPA-(Mycophenolsäure)-Therapie selbst in Zusammenhang stehen kann oder Folge der Begleitmedikation, einer Virusinfektion oder einer Kombination der genannten potentiellen Ursachen sein kann.

Während des ersten Behandlungsmonats sollte wöchentlich, während des zweiten und dritten Monats zweimal im Monat und dann während des ersten Jahres monatlich ein komplettes Blutbild erstellt werden. Bei einer Neutropenie mit absoluter Neutrophilenzahl <1.5x103/µl oder Anämie ist unter Umständen eine Unterbrechung oder ein definitives Absetzen der Myfortic-Therapie erforderlich.

Fälle von Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure red cell aplasia, PRCA) wurden bei Patienten berichtet, die mit Mycophenolsäure in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Es ist weder bekannt, wie Mycophenolsäure PRCA auslöst, noch welchen Einfluss die anderen Immunsuppressiva und deren Kombinationen haben. In einigen Fällen war die PRCA nach Dosisreduktion oder Absetzen reversibel. In transplantierten Patienten bedeutet eine reduzierte Immunsuppression ein erhöhtes Abstossungsrisiko. Änderungen der Myfortictherapie bei transplantierten Patienten sollten daher nur unter strenger Überwachung erfolgen, um das Abstossungsrisiko zu minimieren.

Patienten, die mit Myfortic behandelt werden, sind darüber aufzuklären, dass sie dem Arzt unverzüglich jedes Anzeichen einer Infektion, unerklärliche Blutergüsse, Blutungen oder andere Symptome einer Knochenmarksdepression melden müssen.

Myfortic enthält Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem Laktosemangel oder Glukase-Galaktase-Malabsorption sollten Myfortic nicht einnehmen.

Interaktionen

Einfluss des Arzneimittels auf andere Substanzen

Myfortic wurde in klinischen Prüfungen in Kombination mit folgenden Substanzen verabreicht: Antithymozytenglobulin, Basiliximab, Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroide. Wirksamkeit und Sicherheit einer Anwendung von Myfortic in Kombination mit anderen Immunsuppressiva wie Azathioprin und Tacrolimus wurden nicht geprüft. Es wird empfohlen, Myfortic nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da beide Präparate eine Knochenmarkaplasie hervorrufen können. Für Tacrolimus s. «Interaktionen».

Gastroprotektiva

Magnesium- und Aluminiumhydroxid-haltige Antazida

Die gleichzeitige Verabreichung von Myfortic und Magnesium- und Aluminiumhydroxid-enthaltenden Antazida führte zu einer 37%igen Abnahme der AUC von MPA und einer 25%igen Abnahme der maximalen MPA-Konzentration. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von (Magnesium- und Aluminiumhydroxid-enthaltenden) Antazida vermieden werden.

Protonenpumpenhemmer

Bei gesunden Freiwilligen wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von MPA nach gleichzeitiger Verabreichung von Myfortic mit Pantoprazol (2× täglich 40mg während vier vorhergehenden Tagen) beobachtet.

Colestyramin und andere Arzneimittel mit Auswirkungen auf den enterohepatischen Kreislauf: Aufgrund seiner Fähigkeit, die primäre Resorption und den enterohepatischen Kreislauf von Arzneimitteln zu blockieren, kann Colestyramin die Bioverfügbarkeit von MPA verringern. Eine gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder anderen Arzneimitteln mit Auswirkungen auf den enterohepatischen Kreislauf, wie z.B. Antibiotika, sollte wegen einer möglichen Reduzierung der Wirksamkeit von Myfortic nur unter engmaschiger Kontrolle der MPA-Spiegel erfolgen. Mit Antibiotika wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Tacrolimus: In einer Crossover-Studie bei stabilen Nierentransplantierten wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von MPA resp. MPAG (Mycophenolsäureglucuronid) sowohl unter Behandlung mit Ciclosporin als auch mit Tacrolimus gemessen. Die mittlere AUC von MPA war unter Tacrolimus-Behandlung 19% höher und die Cmax etwa 20% tiefer verglichen mit Ciclosporin-Behandlung. Die mittlere AUC und Cmax von MPAG lagen etwa 30% tiefer unter Tacrolimus-Behandlung als unter Ciclosporin-Behandlung. Bei Umstellung der Kombination Ciclosporin plus Myfortic auf Tacrolimus plus Myfortic sollten die Spiegel von MPA kontrolliert und eventuell die Dosis von Myfortic angepasst werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ciclosporin A: Die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion wird unter einer Steady-state-Dosierung von Myfortic nicht beeinflusst.

Einfluss anderer Substanzen auf das Arzneimittel

Aciclovir und andere Arzneimittel, die aktiv tubulär sezerniert werden, können mit MPAG um die tubuläre Sekretion konkurrieren. Bei Anwendung solcher Kombinationen sind die Patienten engmaschig zu überwachen.

Ganciclovir: Die Pharmakokinetik von MPA und MPAG wird durch gleichzeitige Gabe von Ganciclovir nicht beeinflusst. Eine im therapeutischen Bereich liegende MPA-Plasmakonzentration hat keinen Einfluss auf die Clearance von Ganciclovir. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten die Dosierungsempfehlungen für Ganciclovir bei gleichzeitiger Verabreichung mit Myfortic jedoch beachtet und die Patienten engmaschig überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva: Da die Wirkung einer Myfortic-Therapie auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva nicht bekannt ist, besteht die Möglichkeit, dass die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva negativ beeinflusst wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Myfortic ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Die Anwendung von Myfortic während der Schwangerschaft ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen verbunden. Obwohl es keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Myfortic bei Schwangeren gibt, war gemäss den Daten aus dem US National Transplant Pregnancy Registry (NTPR) die Anwendung von Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva während der Schwangerschaft mit einer erhöhten Häufigkeit kongenitaler Missbildungen von 22% (4 Fälle auf 18 exponierte Lebendgeborene) verbunden, im Vergleich zur Häufigkeit von 4-5% Missbildungen, die bei den transplantierten Patientinnen im NTPR beobachtet wurden. Kongenitale Missbildungen, über die mit Mycophenolat-Mofetil berichtet wurde, betreffen das Aussenohr und andere Fehlbildungen im Gesicht, einschliesslich Lippen- und Gaumenspalte, kongenitale Zwerchfellhernie, Anomalien der distalen Gliedmassen, des Herzens, der Speiseröhre und der Nieren. Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Mycophenolat-Mofetil während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko eines Spontanaborts einhergeht. Da MMF nach oraler oder i.v.-Gabe zu MPA umgewandelt wird, müssen diese Risiken auch bei der Verabreichung von Myfortic berücksichtigt werden.

Das teratogene Potential von MPA wurde in Untersuchungen beim Tier festgestellt (s. «Präklinische Daten»).

Aus diesen Gründen ist das Präparat in der Schwangerschaft kontraindiziert und soll nur bei zuverlässiger Kontrazeption angewendet werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss prinzipiell ein Schwangerschaftstest (Beta-HCG im Serum oder Urin) mit einer Empfindlichkeit von mindestens 50 mIE/ml, innerhalb einer Woche vor Behandlungsbeginn negativ ausfallen. Der Arzt bzw. die Ärztin soll die Therapie mit Myfortic erst dann einleiten, wenn ein negativer Befund des Schwangerschaftstests vorliegt.

Vor Behandlungsbeginn, während der Therapie sowie während sechs Wochen nach der Behandlung mit Myfortic muss eine wirksame Kontrazeption durchgeführt werden, auch bei Infertilität in der Anamnese, sofern diese nicht von einer Hysterektomie oder einer Sterilisation (Tubenligatur beidseits) herrührt. Es müssen gleichzeitig zwei zuverlässige Verhütungsmethoden angewandt werden, wenn nicht Abstinenz als Methode gewählt wird. Patientinnen sollten angewiesen werden, unverzüglich ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin zu konsultieren, wenn eine Schwangerschaft eingetreten ist. Kommt es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft, sollten Arzt und Patientin darüber sprechen, ob eine Fortsetzung der Schwangerschaft gewünscht wird (s. «Interaktionen»).

Sexuell aktiven Männern wird während der Behandlung und bis 13 Wochen nach der letzten Dosis die Benützung eines Kondoms empfohlen. Zusätzlich wird den weiblichen Partnern empfohlen, während der Behandlung und bis 13 Wochen nach der letzten Dosis, eine zuverlässige Verhütungsmethode zu benützen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob MPA in die Muttermilch übertritt.

Myfortic sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Da viele Medikamente in die Muttermilch übertreten und dabei schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen/Kindern hervorrufen können, sollte je nach Notwendigkeit der Therapie eine Entscheidung getroffen werden, ob auf das Stillen (während und bis 6 Monate nach der Behandlung) oder auf die Anwendung des Medikamentes verzichtet werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien über Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Die bisher gemeldeten unerwünschten Wirkungen machen derartige Auswirkungen unwahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in zwei kontrollierten klinischen Studien mit Myfortic vs. Mycophenolat-Mofetil (Randomisierung 1:1) in Kombination mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden bei 423 neu transplantierten Patienten und 322 Maintenance-Patienten beobachtet (Patienten, die vor mehr als 6 Monaten transplantiert wurden). Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war für beide Behandlungen in beiden Kollektiven vergleichbar.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (19.2%) und Diarrhöe (23.5%).

Bei älteren Patienten besteht aufgrund der Immunsuppression generell ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen.

Malignome: Bei Patienten, die im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung Kombinationen von Arzneimitteln einschliesslich MPA erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome wurden bei 2 neu transplantierten Patienten (0.9%) und bei 2 Maintenance-Patienten (1.3%) beobachtet; nicht-melanomartige Hautkarzinome traten bei 0.9% der neu transplantierten Patienten und bei 1.8% der Maintenance-Patienten auf; andere maligne Veränderungen wurden bei 0.5% der neu transplantierten Patienten und bei 0.6% der Maintenance-Patienten beobachtet.

Opportunistische Infektionen: Bei allen transplantierten Patienten besteht ein erhöhtes Risiko opportunistischer Infektionen. Das Risiko erhöht sich mit zunehmender Immunsuppression (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei neu nierentransplantierten Patienten, die in kontrollierten Studien mit Myfortic in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt und ein Jahr lang nachbeobachtet wurden, traten am häufigsten Infektionen mit CMV, Candida und Herpes simplex auf. CMV-Infektionen (Serologie, Virämie oder Erkrankung) wurden bei 21.6% der neu transplantierten Patienten und bei 1.9% Maintenance-Patienten beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen, die mit der Einnahme von Myfortic zusammenhängen können (gemeldet in Phase-III-Studie)

Die unerwünschten Wirkungen, die mutmasslich mit MPA in Zusammenhang stehen und bei ≥10% und 1-<10% der nierentransplantierten Patienten angegeben wurden, die in einer der kontrollierten klinischen Studien Myfortic in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden erhielten, sind nachfolgend aufgelistet.

Häufigkeitsangaben

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen

Sehr häufig: virale, bakterielle und Pilzinfektionen (bis 22.1%) wie Harnwegsinfektion, Herpes zoster-Infektion, orale Candidiasis, Sinusitis, Gastroenteritis, Herpes simplex-Infektion, Nasopharyngitis

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie.

Gelegentlich: Wundinfektionen.

Einzelfälle von Sepsis, Osteomyelitis wurden berichtet.

Benigne und maligne Neoplasmen

Gelegentlich: lymphoproliferative Erkrankungen.

Einzelfälle von Papillom der Haut, Basalzellkarzinom, Kaposi-Sarkom und Plattenepithelkarzinom wurden berichtet.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Leukopenie (19.2%).

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.

Einzelfälle von Lymphozelen, Lymphopenie und Neutropenie wurden berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyperurikämie.

Häufig: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.

Gelegentlich: Anorexie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie.

Einzelfälle von Diabetes mellitus und Hypercholesterinämie wurden berichtet.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angst.

Einzelfälle von Wahnvorstellungen wurden berichtet.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Tremor.

Ein Einzelfall von Schlaflosigkeit wurde berichtet.

Augen

Einzelfälle von Konjunktivitis und verschwommenes Sehen wurden berichtet.

Herz

Gelegentlich: Tachykardie.

Einzelfälle von Lungenödemen und ventrikulären Extrasystolen wurden berichtet.

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie, Hypotonie.

Häufig: Hypertonie verschlimmert.

Atmungsorgane

Häufig: Husten, Dyspnoe, Dyspnoe bei Belastung.

Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich tödlich verlaufende Lungenfibrose.

Einzelfälle von Lungenstauung und Stenoseatmung wurden berichtet.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhöe (23.5%).

Häufig: Abdominale Distension, abdominale Schmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, weiche Stühle, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Schmerzhafte Bauchdeckenspannung, Pankreatitis, Aufstossen, gastrointestinale Blutung.

Einzelfälle von Mundgeruch, Ileus, Ösophagitis, peptischem Ulcus, Subileus, Mundtrockenheit, Ulzeration an den Lippen, Parotisgang-Obstruktion, gastroösophagaler Refluxkrankheit, Gingivahyperplasie und Peritonitis wurden berichtet.

Leber und Galle

Häufig: Abnormale Leberfunktionstests.

Haut

Gelegentlich: Alopezie, Kontusion, Akne.

Selten: Rash

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgie, Asthenie, Myalgie.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Einzelfälle von Arthritis und Rückenschmerzen wurden berichtet.

Nieren und Harnwege

Häufig: Anstieg des Blut-Kreatinins.

Gelegentlich: Urethrastriktur.

Einzelfälle von Hämaturie und renaler tubulärer Nekrose wurden berichtet.

Allgemeine Reaktionen

Häufig: Müdigkeit, Fieber.

Gelegentlich: Influenza-artige Erkrankungen, periphere Ödeme, Schmerzen.

Einzelfälle von Ödemen an den unteren Extremitäten, Rigor und Schwäche wurden berichtet.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen werden mit einem Klassen-Effekt der Mycophenolsäure-Derivate in Zusammenhang gebracht:

Kolitis, Ösophagitis (einschliesslich CMV-Kolitis und –Ösophagitis), CMV-Gastritis, Pankreatitis, Darmperforation, gastrointestinale Blutung, Magenulzera, Duodenalulcera, Ileus, schwere, manchmal lebensbedrohliche Infektionen einschliesslich Meningitis, infektiöse Endokarditis, Tuberkulose und atypische mykobakterielle Infektionen, Polyomavirus assoziierte Nephropathie (PVAN), insbesondere infolge einer BK-Virus Infektion, Fälle progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML), gelegentlich mit fatalem Ausgang, Agranulozytose, Neutropenie, Panzytopenie. Fälle von Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure red cell aplasia, PRCA) wurden bei Patienten, die mit MPA-Derivaten in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es gibt einige Berichte von beabsichtigter oder unbeabsichtigter Überdosierung mit Myfortic, wobei nicht bei allen Patienten die zu erwartenden unerwünschten Wirkungen aufgetreten sind. In den Fällen von Überdosierung, in denen unerwünschte Wirkungen berichtet wurden, fallen diese in das bekannte Sicherheitsprofil dieser Substanzklasse. Demnach kann eine Überdosierung mit Myfortic möglicherweise zu einer übermässigen Unterdrückung des Immunsystems führen, was die Anfälligkeit für Infektionen, u.a. opportunistischen und tödlichen Infektionen, sowie Sepsis, erhöht. Im Falle von Blut-Dyskrasie (z.B. Neutropenie mit einer absoluten Neutrophilen-Zahl von <1.5× 103/μl oder Anämie) kann es angebracht sein, die Behandlung mit Myfortic zu unterbrechen oder abzubrechen.

Obwohl eine Dialyse zur Entfernung des inaktiven Metaboliten MPAG eingesetzt werden könnte, ist nicht zu erwarten, dass klinisch relevante Mengen der aktiven MPA entfernt werden können. Dies liegt v.a. an der sehr hohen Plasmaproteinbindung von MPA von 97%. Gallensäurebindende Substanzen wie Colestyramin können die systemische MPA-Exposition reduzieren, indem sie in den enterohepatischen Kreislauf eingreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA06

Natrium-Mycophenolat ist das Natriumsalz der Mycophenolsäure (MPA). MPA ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), der daher den de novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt, ohne in die DNA eingebaut zu werden.

Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die de novo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zelltypen den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen. Somit ergänzt der Wirkungsmechanismus von MPA denjenigen von Calcineurin-Inhibitoren, die bei der Zytokintranskription und am ruhenden T-Lymphozyten ansetzen.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden zwei multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studien für die Zulassung von Myfortic (MPA) in Erwachsenen durchgeführt. Beide Studien waren Referenz-Therapie-kontrolliert, wobei das kommerziell erhältliche Mycophenolat mofetil (MMF) als Vergleich benutzt wurde.

Die erste Studie wurde bei 423 de novo Nierentransplantationspatienten (ERLB301) durchgeführt. Die zweite Studie wurde bei 322 stabil eingestellten Nierentransplantationsempfängern (ERLB302) durchgeführt.

Erwachsene de novo Nierentransplantationspatienten (Studie ERL B301)

Die doppelblinde, «double dummy» randomisierte de novo Studie (ERL B301) wurde bei 423 Nierentransplantationspatienten (MPA=213, MMF=210), Alter 18-75 Jahre, durchgeführt. Endpunkte waren Therapieversagen, definiert als erstmalige in Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion (BPAR), Transplantatsverlust, Tod oder kein Follow-up) nach 6 Monaten (primärer Endpunkt) und nach 12 Monaten der Behandlung (co-primärer Endpunkt. Diesbezüglich zeigte die Studie für Myfortic ähnliche Resultate wie für MMF.

Den Patienten wurde entweder MPA (1.44 g/Tag) oder MMF (2 g/Tag) in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden während 12 Monaten nach der Transplantation (1. Dosis in den ersten 48 Stunden nach der Transplantation) verabreicht. 41% der Patienten erhielten eine Induktionsbehandlung mit Antikörpern (Anti-Lymphozyten oder Thymozyten Antikörper oder Basiliximab). Patienten beider Gruppen, MPA (39.4%) und MMF (42.9%), wurden eine Antikörpertherapie als Induktionsbehandlung verabreicht.

Betreffend der Inzidenz von Wirksamkeitsverlusten nach 6 Monaten (MPA 25.8% vs. MMF 26.2%; 95% CI: [-8.7, +8.0]) konnte eine therapeutische Gleichwertigkeit gezeigt werden. Die Kriterien für therapeutische Gleichwertigkeit waren erfüllt: das 95% Konfidenzintervall (CI) der Inzidenzdifferenz der primären Endpunkte (BPAR, Transplantatsverlust, Tod oder kein Follow-up nach 6 Monaten) war im Intervall (-12%, 12%) ganz enthalten. Nach 12 Monaten wurde eine Inzidenz von BPAR, Transplantatsverlust oder Tod von 26.3% (MPA) and 28.1% (MMF) beobachtet, von BPAR alleine 22.5% (MPA) und 24.3% (MMF). Unter denjenigen mit BPAR lag die Inzidenz schwerer, akuter Abstossungsreaktion bei 2.1% (MPA) vs 9.8% (MMF) (p=ns).

Tabelle 1 Analyse des primären Wirksamkeits-Endpunktes und seinen Komponenten nach 6 und 12 Monaten (Studie ERL B301)

MPA 1.44 g/Tag(n = 213)n (%)MMF 2 g/Tag(n = 210)n (%)95% CIMPA-MMF

6 Monate

Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion, Transplantatsverlust, Tod oder kein Follow-up55 (25.8)55 (26.2)(-8.7, 8.0)
Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion46 (21.6)48 (22.9)(-9.2, 6.7)
Transplantatsverlust oder Tod8 (3.8)11 (5.2)(-5.4, 2.5)
Transplantatsverlust7 (3.3)9 (4.3)(-4.6, 2.6)
Tod1 (0.5)2 (1.0)
Kein Follow-up*3 (1.4)0

12 Monate

Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion, Transplantatsverlust, Tod oder kein Follow-up60 (28.2)59 (28.1)(-8.5, 8.6)
Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion48 (22.5)51 (24.3)(-9.8, 6.3)
Transplantatsverlust oder Tod10 (4.7)14 (6.7)(-6.4, 2.4)
Transplantatsverlust8 (3.8)9 (4.3)(-4.3, 3.2)
Tod2 (0.9)5 (2.4)
Kein Follow-up*5 (2.3)0

* Kein Follow-up bezeichnet Patienten, die nicht weiterverfolgt werden können, bei denen jedoch keine Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion, kein Transplantatsverlust oder Tod eingetreten ist.

Die Gesamtsicherheit war ähnlich in den beiden Behandlungsgruppen und für die gegebene Indikation klinisch akzeptabel.

Erhaltungstherapie bei erwachsenen Transplantationspatienten (Studie ERL B302)

Die Erhaltungsstudie wurde in 322 Nierentransplantationspatienten (MPA=159, MMF=163), Alter 18-75 Jahre, mindestens 6 Monate nach der Transplantation durchgeführt, die bis mindestens vier Wochen vor Studienbeginn mit 2 g/Tag MMF in Kombination mit Cyclosporin und mit oder ohne Kortikosteroide, behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), der MPA- oder MMF-Gruppe zugeteilt und mit 1.44 g/Tag resp. 2 g/Tag während 12 Monaten behandelt. Ziel der Untersuchungen war die Häufigkeit und Schwere von gastrointestinalen Ereignissen und Neutropenie als Endpunkt die Inzidenz von Wirksamkeitsverlust (d.h. BPAR, Transplantatsverlust oder Tod) nach 6 und 12 Monaten festzulegen.

Nach 3 und 12 Monaten war die Inzidenz von gastrointestinalen Ereignissen unter Myfortic numerisch höher als unter MMF (26% vs. 21% und 32% vs. 26%). Während der Studie wurde nur 1 Fall mit Neutropenie in der MMF Gruppe als «adverse event» erkannt. Betreffend Wirksamkeit schnitten beide Gruppen ähnlich ab.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Myfortic verläuft über einen Dosierungsbereich von 180 bis 2'160 mg dosisproportional und linear.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Natrium-Mycophenolat grösstenteils resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure (MPA) bei stabilen nierentransplantierten Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen, beträgt 71%. Es besteht ein gewisser Firstpass-Effekt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen MPA-Konzentration beträgt ungefähr 1.5-2 h.

Verglichen mit der Nüchterneinnahme zeigte die Verabreichung von Myfortic 720 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (55 g Fett, 1'000 Kalorien) keine Wirkung auf die AUC von MPA. Es wurde jedoch eine 33%ige Abnahme der maximalen MPA-Konzentration beobachtet (Cmax).

Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist ungefähr 6-8 h nach der Verabreichung von Myfortic ein zweiter MPA-Peak nachweisbar.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von MPA beträgt bei Steady-state-Konzentrationen 50 l. Sowohl Mycophenolsäure als auch Mycophenolsäureglucuronid weisen eine starke Plasmaproteinbindung auf (97% bzw. 82%). Die Konzentration an ungebundener MPA kann bei verminderter Plasmaproteinkonzentration erhöht sein (Urämie, Leberversagen, Hypoalbuminämie), ebenso bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung. In diesen Fällen besteht ein erhöhtes Risiko MPA-bedingter unerwünschten Wirkungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metabolismus

MPA wird hauptsächlich durch die Glucuronyltransferase zum inaktiven Mycophenolsäureglucuronid (MPAG) abgebaut.

Elimination

Der überwiegende Teil von MPA wird in Form von MPAG im Urin ausgeschieden. In die Galle sezerniertes MPAG unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Die Halbwertzeit von MPA beträgt 11.7 h, die Clearance 8.6 l/h. Die Halbwertzeit von MPAG ist länger als die von MPA und beträgt ungefähr 15.7 h. Die Clearance beträgt 0.45 l/h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz: Die Plasmaspiegel von MPA waren bei normaler bis hin zu fehlender Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate <5 ml/min) vergleichbar. Die MPAG-Plasmakonzentration nahm bei abnehmender Nierenfunktion zu; sie war unter anurischen Umständen um ungefähr das Achtfache höher als normal. Durch Hämodialyse wurde weder die Clearance von MPA noch die von MPAG beeinflusst.

Die Konzentration an ungebundener MPA kann bei Nierenversagen signifikant ansteigen. Dies ist wahrscheinlich auf die verminderte Plasmaproteinbindung von MPA zurückzuführen.

Leberinsuffizienz: Bei freiwilligen Probanden mit alkoholbedingter Leberzirrhose hatte die Leberparenchymerkrankung relativ wenig Auswirkungen auf die hepatische MPA-Glukuronidierung.

Bei Lebererkrankungen mit vorwiegender Cholestasestörung wie bei primär biliärer Zirrhose kann ein Effekt auf den enterohepatischen Kreislauf nicht ausgeschlossen werden.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit in Kinder und Jugendlichen sind nicht untersucht worden. Limitierte Daten zur Pharmakokinetik von Myfortic in Kindern sind verfügbar. Die Pharmakokinetik nach einmaliger Dosierung von 450 mg/m2 wurde bei 12 Kindern von 5–10 Jahren und bei 13 Kindern von 11–16 Jahren untersucht. Es wurden den Erwachsenen vergleichbare Werte gefunden: Tmax 2.50 h, t½ 8.5 h.

Geschlecht: Es gibt keine klinisch relevanten Geschlechtsunterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Myfortic.

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik bei Älteren wurde nicht gesondert untersucht. Die Bioverfügbarkeit von MPA scheint sich mit zunehmendem Alter nicht klinisch relevant zu verändern.

Ethnische Gruppen/Rassen: Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 720 mg Myfortic an 18 gesunde Japaner und Kaukasier, war die Exposition (AUCinf) für MPA und MPAG 15 bzw. 22% tiefer in den Japanern im Vergleich zu den Kaukasiern. Die maximale Konzentration (Cmax) für MPAG war ähnlich in beiden Populationen, die maximale Konzentration (Cmax) für MPA hingegen war 9.6% höher bei den Japanern.

Präklinische Daten

Tier-Toxizität und Pharmakologie

Das hämatopoetische und das lymphatische System waren in toxikologischen Studien, die mit Natrium-Mycophenolat an Ratten und Mäusen durchgeführt wurden, die hauptsächlich betroffenen Organsysteme. Eine dosisbezogene leichte bis deutliche aplastische, regenerative Anämie wurde in Nagetieren, welche MPA ausgesetzt waren, beobachtet. Die Auswertung von Myelogrammen zeigte eine deutliche Verminderung der erythroiden Zellen (polychromatische Erythroblasten und Normoblasten) (in beiden, Ratten und Mäusen), und eine Dosis-abhängige Vergrösserung der Milz sowie vermehrte extramedulläre Hämatopoese (nur in Mäusen). Ratten scheinen leicht empfindlicher als Mäuse in Bezug auf eine behandlungsbedingte Anämie. Bei der Ratte wurde der Effekt hauptsächlich bei Dosen von 20 mg/kg oder höher beobachtet mit einer systemischen Exposition (AUC) von 216.5 und 396.3 μg.h/ml bei männlichen und weiblichen Tieren. Dies entspricht ungefähr dem 1.9- oder 3.3-fachen der systemischen Konzentrationen (mittlere AUC von 111.4 μg.h/ml), die den Werten nach Verabreichung der empfohlenen Tagesdosis von 1.44 g Myfortic an nierentransplantierte Patienten entsprechen.

Das nichtklinische Toxizitätsprofil von Natrium-Mycophenolat scheint mit den unerwünschten Wirkungen übereinzustimmen, die beim Menschen nach Verabreichung von MPA beobachtet wurden und jetzt für die Patientenpopulation wesentlichere Sicherheitsdaten liefern (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Natrium-Mycophenolat besitzt bei oraler Dosierung von bis zu 40 mg/kg/d keine Wirkung auf die Fertilität männlicher Ratten und bis zu einer Dosis von 20 mg/kg/d keine Wirkung auf die weibliche Fertilität. Diese Dosen sind 5-9fach höher als die klinische Dosis.

In einer Untersuchung des teratogenen Potentials von Natrium-Mycophenolat, die an Ratten mit einer Dosis von 1 mg/kg durchgeführt wurde, konnten Missbildungen der Nachkommen wie Anophthalmie, Exenzephalie und Nabelhernien beobachtet werden. Die systemische Konzentration bei dieser Dosis stellt das 0.05fache der Konzentration bei einer Tagesdosis von 1.44 g Myfortic dar (s. «Schwangerschaft und Stillzeit»). In einer pre- und postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten hat die höchste angewendete Dosis Mycophenolsäure (als Natriumsalz, 3 mg/kg) eine Verzögerung der Entwicklung verursacht (abnormaler Pupillenreflex in den Weibchen und Vorhautablösung in den Männchen).

Karzinogenese, Mutagenese

Das genotoxische Potential von Natrium-Mycophenolat wurde in fünf Tests ermittelt. MPA erwies sich im Mauslymphom/Thymidinkinase-Test, im Mikrokerntest an V79-Zellen des chinesischen Hamsters und im in-vivo-Mikrokerntest bei Mäusen als mutagen. Natrium-Mycophenolat war im bakteriellen Mutationstest und im Chromosomenabberationstest an Human-Lymphozyten nicht genotoxisch. Die niedrigste Dosis, die in einem Mikrokerntest im Knochenmark der Maus genotoxische Wirkungen hatte, führte zu einer ungefähr 3fach höheren systemischen Konzentration (AUC oder Cmax) als sie bei nierentransplantierten Patienten unter der geprüften klinischen Dosis von täglich 1.44 g Myfortic beobachtet wurde.

Wahrscheinlich ist die beobachtete Mutagenität auf eine Veränderung der relativen Menge an Nukleotiden im zellulären Pool zurückzuführen, die für die DNA-Synthese verwendet werden.

In einem 104 Wochen dauernden Karzinogenitätstest an Ratten erwies sich Natrium-Mycophenolat oral in Tagesdosen von bis zu 9 mg/kg als nicht tumorigen. Die höchste geprüfte Dosis führte zu einer ungefähr 0.6-1.2fach höheren systemischen Konzentration als sie bei nierentransplantierten Patienten unter der empfohlenen Tagesdosis von 1.44 g nachgewiesen wurde. Vergleichbare Ergebnisse wurden in einer Parallelstudie an Ratten beobachtet, die Mycophenolatmofetil erhielten. In einem 26wöchigen oralen Karzinogenitätstest, bei dem als Testsystem die transgene (heterozygote) P53±-Maus verwendet wurde, erwies sich Natrium-Mycophenolat in Tagesdosen von bis zu 200 mg/kg als nicht tumorigen.

Da die Erfahrungen mit diesem Modell beschränkt sind, können die Ergebnisse zum jetzigen Zeitpunkt nicht endgültig beurteilt werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung und nicht über 30 °C lagern.

Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

56115 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

März 2014.

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