Elidel Creme 1 % 60 G

Elidel Creme 1 % 60 G

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pimecrolimus.

Hilfsstoffe: Propylenglycolum, Conserv.: Alcohol benzylicus; Excip ad ung.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Creme zu 10 mg/g.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kurzzeit- und intermittierende Langzeitbehandlung der leichten bis mittelschweren atopischen Dermatitis ab einem Alter von 2 Jahren als «second-line»-Therapie in Situationen, in denen eine konventionelle Therapie mit Emollientien und topischen Kortikosteroiden nicht angewendet werden kann.

Dosierung/Anwendung

Anwendung bei Erwachsenen

Elidel sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der topischen Behandlung der atopischen Dermatitis eingesetzt werden.

Eine ununterbrochene Langzeitbehandlung sollte vermieden, und die Anwendung sollte nur auf die wirklich betroffenen Hautareale beschränkt werden (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine dünne Schicht Elidel zweimal täglich auf die betroffene Haut auftragen und leicht und vollständig einreiben. Betroffene Regionen sollten bis zur vollständigen Abheilung behandelt werden. Im schubfreien Intervall sollte Elidel durch eine wirkstofffreie Fettcreme oder -salbe ersetzt werden.

Falls innerhalb von 6 Wochen keine Besserung zu erkennen ist oder falls unter der Behandlung Exazerbationen auftreten, sollte die Behandlung mit Elidel abgebrochen und eine andere Therapieoption in Erwägung gezogen werden.

Der behandelnde Arzt sollte die Patienten auf angemessene Sonnenschutzmassnahmen hinweisen, wie eine Minimierung der Aufenthaltszeit in der Sonne, Benutzung von Sonnenschutzprodukten und Bedeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Interaktionen»).

Elidel kann auf allen Hautstellen benutzt werden, einschliesslich Kopf, Gesicht, Hals (jedoch nicht auf Schleimhäuten). Elidel sollte nicht unter Okklusion verwendet werden.

Emollientien können unmittelbar nach Benutzung von Elidel 1% Creme aufgetragen werden. Nach dem Baden/Duschen sollten Emollientien jedoch vor Anwendung der Elidel 1% Creme benutzt werden.

Anwendung in der Pädiatrie

Für Kinder (2–11 Jahre) und Jugendliche (12–17 Jahre) wird dasselbe Anwendungsschema empfohlen wie für Erwachsene.

Der Gebrauch von Elidel bei Kindern unter 2 Jahren wird infolge ungenügender Daten zur Wirkung von Elidel auf das sich entwickelnde Immunsystem nicht empfohlen.

Anwendung bei älteren Menschen

Atopische Dermatitis (Ekzem) wird selten bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber beobachtet. Bei klinischen Studien mit Elidel 1% Creme wurde keine genügende Anzahl von Patienten in diesem Altersbereich aufgenommen, um bestimmen zu können, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Pimecrolimus, Tacrolimus oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Sicherheit von Elidel bei der Langzeitanwendung ist nicht nachgewiesen.

Elidel wirkt als Calcineurinhemmer. Bei systemischer Langzeitanwendung von Präparaten dieser Stoffklasse, die bei Transplantationen zugelassen sind, wurde eine Häufung gutartiger und bösartiger Neoplasien einschliesslich lymphoproliferativer Störungen beobachtet. Bei der topischen kutanen Behandlung ist die systemische Verfügbarkeit wesentlich kleiner. Aber auch bei dieser Anwendung ist die Langzeit-Sicherheit von Calcineurinhemmern nicht belegt.

Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit der topischen Behandlung nicht nachgewiesen werden konnte, liegen seltene Fallberichte über das Auftreten von Malignomen (z.B. der Haut und Lymphome) auch unter topischer Behandlung mit Calcineurinhemmern (inkl. Elidel) vor (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Da der Langzeiteffekt auf die lokale Immunantwort der Haut und auf die Inzidenz von malignen Hautveränderungen nicht bekannt ist, sollte Elidel nicht auf mögliche maligne oder prä-maligne Hautläsionen aufgetragen werden.

Eine ununterbrochene Langzeitbehandlung mit topischen Calcineurinhemmern sollte vermieden, und die Anwendung nur auf die wirklich betroffenen Hautareale beschränkt werden.

Aus Sicherheitsgründen sollte im Falle von frischen EBV-Infektionen eine Therapie mit Elidel bis zum Abklingen des Infekts unterbrochen und die Patienten hinsichtlich einer lokalen Lymphoproliferation kontrolliert werden.

Elidel darf nicht auf Bereiche aufgetragen werden, die von akuten viralen Hautinfektionen betroffen sind (Herpes simplex, Windpocken).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung des klinisch infizierten atopischen Ekzems mit Elidel wurde nicht evaluiert. Bevor die Behandlung mit Elidel begonnen wird, sollten klinische Infektionen der betroffenen Stellen abgeklungen sein.

Infolge fehlender Langzeitdaten zur Wirkung von Elidel auf das sich entwickelnde Immunsystem, sollte Elidel nicht bei Kindern unter 2 Jahren eingesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elidel bei immungeschwächten Patienten wurde nicht untersucht. Elidel wird deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen.

In klinischen Studien wurde über 14/1’544 (0,9%) Fälle von Lymphadenopathie (Lymphknotenerkrankung) unter der Anwendung von Elidel berichtet. Diese Fälle von Lymphadenopathie traten gewöhnlich im Zusammenhang mit Infektionen auf, und die Lymphknotenerkrankung heilte meistens nach angemessener Behandlung mit Antibiotika wieder ab. Von diesen 14 Fällen wies die Mehrheit entweder eine klare Ätiologie auf oder waren bereits in Abheilung. In 4 Fällen ist der genaue Ausgang nicht bekannt, da die Lymphadenopathie bis zum Studienende nicht abheilte. Bei Patienten, die Elidel erhalten und die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollte die Ursache ihrer Lymphadenopathie abgeklärt werden. Bei Fehlen einer klaren Ätiologie der Lymphadenopathie oder bei akuter infektiöser Mononukleose sollte die Behandlung mit Elidel abgesetzt werden. Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollten überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Lymphadenopathie abheilt.

Wie jedes Arzneimittel, sollte Elidel in der kleinst möglichen Menge angewendet werden, welche es erlaubt, die Symptomatik zu kontrollieren.

Elidel sollte nicht ununterbrochen gebraucht werden, die Langzeitbehandlung sollte intermittierend sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung bei Verschwinden der Symptome zu beenden und erst wieder beim Auftreten neuer Symptome damit zu beginnen. Falls nach 6 Wochen keine Besserung der Symptome eintritt, oder sich der Zustand verschlechtert, sollte die Behandlung mit Elidel abgebrochen und der Patient neu beurteilt werden.

Patienten mit atopischem Ekzem sind anfällig gegenüber oberflächlichen Hautinfektionen wie Eczema herpeticum (Kaposi-varizellen-ähnliche Eruption). Eine Behandlung mit Elidel kann deshalb mit einem erhöhten Risiko für eine Herpes-simplex-Infektion oder ein Eczema herpeticum (erkennbar an einer schnellen Ausbreitung von bläschenartigen und erosiven Läsionen) einhergehen. Bei Vorhandensein einer Herpes-simplex-Infektion sollte an der betroffenen Stelle die Behandlung mit Elidel nicht fortgesetzt werden, bis die virale Infektion abgeklungen ist.

Obwohl bei Patienten, die mit Elidel behandelt wurden, bakterielle Hautinfektionen seltener waren als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, kann bei Patienten mit schwerem atopischem Ekzem das Risiko für bakterielle Hautinfektionen (Impetigo) während der Behandlung mit Elidel erhöht sein.

Die Anwendung von Elidel kann zu leichten und vorübergehenden Reaktionen am Anwendungsort, wie Wärmegefühl und/oder Brennen führen. Falls ausgeprägte Hautreaktionen an der Anwendungsstelle auftreten, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung neu abgeschätzt werden.

Der Kontakt mit Augen und Schleimhäuten sollte vermieden werden. Bei versehentlicher Anwendung an diesen Bereichen sollte die Creme sorgfältig abgewischt und/oder mit Wasser abgewaschen werden.

Die Anwendung von Elidel unter Okklusion wurde an Patienten nicht untersucht. Okklusionsverbände werden nicht empfohlen.

Die Sicherheit von Elidel wurde nicht bei Patienten mit Netherton-Syndrom und generalisierter Erythrodermie untersucht. Wegen einer möglicherweise verstärkten systemischen Resorption des Wirkstoffs wird Elidel bei Patienten mit Netherton-Syndrom oder stark entzündeter oder geschädigter Haut (z.B. Erythrodermie) nicht empfohlen.

Die möglichen Veränderungen der Hautreaktion durch Elidel auf eine Schädigung durch UV-Strahlung sind nicht bekannt. Deshalb sollte der behandelnde Arzt die Patienten auf angemessene Sonnenschutzmassnahmen (die Benutzung von Sonnenschutzprodukten und Bedeckung der Haut mit entsprechender Kleidung) während der Dauer der Behandlung hinweisen. Patienten sollten natürliche oder künstliche Sonnenlichtexposition minimieren oder vermeiden, (s. «Interaktionen» «Präklinische Daten»), auch wenn kein Elidel auf der Haut aufgetragen ist.

Elidel enthält Cetylalkohol und Stearylalkohol, die örtliche Hautreaktionen hervorrufen können. Elidel enthält weiterhin Propylenglykol, das Hautirritationen hervorrufen kann.

Interaktionen

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Elidel und anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht. Pimecrolimus wird ausschliesslich durch CYP450 3A4 metabolisiert. Unter Berücksichtigung des minimalen Ausmasses der Resorption sind Wechselwirkungen von Elidel mit systemisch angewandten Arzneimitteln unwahrscheinlich.

Die gegenwärtig vorliegenden Daten zeigen, dass Elidel gleichzeitig mit Antibiotika, Antihistaminika und Kortikosteroiden (oral/nasal/inhalativ) angewendet werden kann.

Aufgrund der minimalen Resorption ist bei einer Impfung eine mögliche systemische Interaktion unwahrscheinlich. Diese Interaktion wurde jedoch nicht untersucht. Daher wird bei Patienten mit ausgedehnter atopischer Dermatitis empfohlen, Impfungen während behandlungsfreier Intervalle durchzuführen.

Die gleichzeitige Applikation von anderen topischen anti-inflammatorischen Präparaten, einschliesslich Kortikosteroiden, wurde nicht untersucht. Deshalb sollte Elidel nicht gleichzeitig mit topischen Kortikosteroiden oder anderen topischen anti-inflammatorischen Produkten appliziert werden.

Es gibt keine Erfahrungen zur begleitenden Anwendung von anderen immunsuppressiven Therapien bei atopischer Dermatitis wie UVA, PUVA, UVB, Azathioprin und Ciclosporin.

Elidel zeigt bei Tieren kein photokarzinogenes Potenzial. Da die Relevanz dieser Daten für den Menschen nicht bekannt ist, sollten während der Behandlung mit Elidel ausgedehnte Bestrahlungen der Haut durch ultraviolettes Licht – wie z.B. in Solarien, oder die Therapie mit PUVA, UVA oder UVB vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien, bei denen eine Anwendung auf der Haut erfolgte, zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/foetale Entwicklung, Geburtsvorgang oder postnatale Entwicklung. Tierversuche haben eine toxische Wirkung von Pimecrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nach systemischer Verabreichung bei eindeutig toxischen Dosen nachgewiesen, insbesondere traten verzögerte oder unvollständige Verknöcherungen auf.

Die Anwendung von Elidel während der Schwangerschaft ist nicht untersucht worden. Das potentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Elidel 1% Creme während der Schwangerschaft nicht verschrieben werden.

Stillzeit

Tierstudien der Exkretion über die Milch nach topischer Anwendung wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Pimecrolimus nach topischer Anwendung in die Muttermilch ausgeschieden wird. Das Präparat sollte deshalb bei stillenden Frauen nur in Ausnahmefällen verschrieben werden. Eine Anwendung an der Brust sollte vermieden werden, um eine versehentliche orale Aufnahme durch den Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Elidel 1% Creme auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Anwendungsstelle, die von ca. 19% der mit Elidel 1% Creme behandelten Patienten und 16% der Patienten aus der Kontrollgruppe gemeldet wurden. Diese Reaktionen traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung auf, hatten einen schwachen/mässigen Schweregrad und waren von kurzer Dauer.

Häufigkeitsangaben (CIOMS): «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10’000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10’000) einschliesslich Einzelfälle.

Sehr häufig: Brennen an der Anwendungsstelle.

Häufig: Reaktionen an der Anwendungsstelle (Irritation, Pruritus und Erythem), Hautinfektionen (Folliculitis).

Gelegentlich: Impetigo, Verschlechterung des Zustandes, Herpes simplex, Herpes simplex dermatitis (Eczema herpeticum), Herpes Zoster, Molluscum contagiosum, Reaktionen an der Anwendungsstelle wie Hautausschlag, Schmerzen, Hautkribbeln, Abschuppung, Trockenheit, Ödeme, Hautpapillome, Furunkel.

Selten: Alkoholintoleranz (In den meisten Fällen kam es kurz nach dem Konsum von Alkohol zu Rötung, Ausschlag, Brennen, Jucken oder Schwellung der Haut.), allergische Reaktionen (z.B. Rash, Urtikaria, Angioödem), Hautverfärbung (z.B. Hypopigmentation, Hyperpigmentation).

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Selten: Über seltene Fälle von malignen Erkrankungen, einschliesslich kutane und andere Typen von Lymphomen, und von Hautkarzinomen wurde bei Patienten unter Pimecrolimus-Crème berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es wurden keine Erfahrungen bezüglich der Überdosierung mit Elidel 1% Creme gemacht.

Es wurden keine Fälle von versehentlicher Einnahme gemeldet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: D11AH02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Pimecrolimus ist ein lipophiles Macrolactam-Derivat von Ascomycin mit anti-inflammatorischen Eigenschaften. Es ist ein zellselektiver Inhibitor der Produktion und Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen.

Pimecrolimus bindet mit hoher Affinität an Macrophilin-12 und inhibiert die Kalzium-abhängige Phosphatase Calcineurin. Als Folge wird die Synthese von inflammatorischen Zytokinen in T-Zellen blockiert.

Pimecrolimus zeigt im Tiermodell an entzündeter Haut hohe anti-inflammatorische Aktivität nach topischer und systemischer Anwendung. Im Gegensatz zu Kortikosteroiden verursacht Pimecrolimus keine Hautatrophie bei Schweinen.

Bei topischer Verabreichung wurde eine bis 50%-ige Reduktion der Oxazolon-induzierten Hyperplasie in den lokalen drainierenden Lymphknoten in Mäusen beobachtet. Topisch angewendet penetriert Pimecrolimus ähnlich in die menschliche Haut wie Kortikosteroide, permeiert diese aber in geringerem Masse, was auf ein geringes Potenzial zur systemischen Resorption hinweist.

Eine Studie mit Einmalverabreichungen von Pimecrolimus auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die Konzentration von Pimecrolimus in den primär drainierenden Lymphknoten höher liegen kann als im Blut (s. «Pharmakokinetik», «Ergebnisse aus Tierstudien»).

Angaben zur Wirkung nach oraler Applikation s. «Präklinische Daten».

Zusammenfassend besitzt Pimecrolimus ein hautselektives Profil, das sich von dem der Kortikosteroide unterscheidet.

Klinische Daten

Kurzzeit – (akute) Behandlung bei pädiatrischen Patienten

Kinder und Jugendliche: Zwei 6-wöchige, vehikelkontrollierte Studien wurden durchgeführt, in die insgesamt 403 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren einbezogen waren. Die Patienten wurden zweimal täglich mit Elidel 1% Creme behandelt. Die Daten beider Studien wurden zusammengefasst.

Kleinkinder: Eine analoge 6-wöchige Studie erfolgte an 186 Patienten im Alter von 3–23 Monaten.

Bei diesen drei 6-wöchigen Studien wurden im Hinblick auf den Endpunkt folgende Wirksamkeitsergebnisse erzielt:

                        Kinder und Jugendliche      
Endpunkt  Kriterien     Elidel    Vehikel  p-Wert   
                        1%                          
                        (N= 267)  (N= 136)          
IGA*      Keine oder    34,8%     18,4%    <0,001   
          fast keine                                
          Symptome¹                                 
IGA*#     Verbesse-     59,9%     33,0%    Nicht    
          rung²                            ermittelt
Pruri-    Nicht vor-    56,6%     33,8%    <0,001   
tus#      handen oder                               
          schwach                                   
EASI°#    Insgesamt     –43,6     –0,7     <0,001   
          (mittlere                                 
          prozentuale                               
          Veränderung)³                             
EASI°#    Kopf/Nacken   –61,1     +0,6     <0,001   
          (mittlere                                 
          prozentuale                               
          Veränderung)³                             
                        Kleinkinder                 
Endpunkt  Kriterien     Elidel    Vehikel  p-Wert   
                        1%                          
                        (N= 123)  (N= 63)           
IGA*      Keine oder    54,5%     23,8%    <0,001   
          fast keine                                
          Symptome¹                                 
IGA*#     Verbesse-     68,0%     40,0%    Nicht    
          rung²                            ermittelt
Pruri-    Nicht vor-    72,4%     33,3%    <0,001   
tus#      handen oder                               
          schwach                                   
EASI°#    Insgesamt     –61,8     +7,35    <0,001   
          (mittlere                                 
          prozentuale                               
          Veränderung)³                             
EASI°#    Kopf/Nacken   –74,0     +31,48   <0,001   
          (mittlere                                 
          prozentuale                               
          Veränderung)³                             

* Investigators Global Assessment (Gesamteinschätzung der Prüfärzte).

° Eczema Area Severity Index (EASI): mittlere prozentuale Veränderung der klinischen Anzeichen (Erythem, Infiltration, Abschürfung, Lichenifikation) und betroffenes Areal der Körperoberfläche.

# Sekundärer Endpunkt.

¹ p-Wert auf der Basis des CMH-Tests, gegliedert nach Zentrum.

² Verbesserung = niedrigeres IGA als zu Beginn (Baseline).

³ p-Wert auf der Basis von EASI am Endpunkt «Tag 43» nach dem ANCOVA-Modell, mit Zentrum und Behandlung als Faktoren und EASI-Baseline (Tag 1) als Kovariable.

Eine signifikante Verbesserung des Pruritus wurde innerhalb der ersten Behandlungswoche bei 44% der Kinder und Jugendlichen und bei 70% der Kleinkinder beobachtet.

Langzeitbehandlung bei pädiatrischen Patienten 

Zwei doppelblinde Studien zum Langzeitmanagement der atopischen Dermatitis wurden an 713 Kindern und Jugendlichen (2–17 Jahre) und 251 Kleinkindern (3–23 Monate) durchgeführt. Der Einsatz von Elidel 1% Creme als pharmakologisch wirksame Basistherapie wurde untersucht.

Die Studienmedikation (Elidel 1% Creme oder Vehikel) wurde bei den ersten Anzeichen von Juckreiz und Rötung angewendet, um die mit der atopischen Dermatits verbundenen akuten Ekzemschübe zu verhindern. Nur bei starken Ekzemschüben, die mit der Studienmedikation nicht ausreichend unter Kontrolle zu halten waren, wurde eine Behandlung mit einem mässig potenten Kortikosteroid eingeleitet. Sobald die Kortikosteroid-Therapie begonnen wurde, wurde die Therapie mit der Studienmedikation unterbrochen.

Beide Studien zeigten eine signifikante Reduktion der Krankheitsschübe (p <0,001) bei Behandlung mit Elidel 1% Creme; die Behandlung mit Elidel zeigte zudem eine bessere Wirksamkeit bei allen sekundären Zielparametern (Index für Intensität und Ausmass des Ekzems, Gesamtbewertung durch Prüfarzt, Bewertung durch Patienten); der Juckreiz war durch Elidel innerhalb einer Woche unter Kontrolle. Eine grössere Zahl von Patienten, die mit Elidel behandelt wurden, war über 6 Monate (Kinder [61% mit Elidel gegenüber 34% in der Kontrollgruppe], Kleinkinder [70% mit Elidel gegenüber 33% in der Kontrollgruppe]) bzw. über 12 Monate (Kinder [51% mit Elidel gegenüber 28% in der Kontrollgruppe], Kleinkinder [57% mit Elidel gegenüber 28% in der Kontrollgruppe]) frei von akuten Ekzemschüben.

Elidel reduzierte den Gebrauch von topischen Kortikosteroiden: Eine grössere Zahl von Patienten, die mit Elidel behandelt wurden, benutzten in den 12 Monaten keine Kortikosteroide (Kinder [57% mit Elidel gegenüber 32% in der Kontrollgruppe], Kleinkinder [64% mit Elidel gegenüber 35% in der Kontrollgruppe]). Die Wirksamkeit von Elidel blieb über die gesamte Behandlungszeit unverändert.

Im Weiteren zeigten Verträglichkeitsstudien, dass Elidel 1% Creme frei von Photoirritation, Kontaktallergisierung, phototoxischem oder photosensibilisierendem Potenzial jeglicher Art ist.

Das atrophogene Potenzial von Elidel 1% Creme beim Menschen wurde im Vergleich zu topischen Kortikosteroiden mittlerer und hoher Potenz (Betamethason-17-valerat 0,1% Creme, Triamcinolonacetonid 0,1% Creme) und im Vergleich zu Vehikel bei 16 gesunden Probanden im Verlauf einer vierwöchigen Behandlung getestet. Beide topisch verabreichten Kortikosteroide verursachten eine signifikante Verringerung der über Echografie gemessenen Hautdicke im Vergleich zu Elidel 1% Creme und Vehikel, welche nicht zu einer Verringerung der Hautdicke führten.

Pharmakokinetik

Ergebnisse aus Tierstudien

Die Bioverfügbarkeit von Pimecrolimus bei Zwergschweinen nach einer Einmal-Applikation auf die Haut betrug 0,03% (bei Anwendung über 22 Stunden unter Semiokklusion). Die Menge an aktivem, wirkstoffverwandtem Material in der Haut (fast ausschliesslich nicht metabolisiertes Pimecrolimus) blieb am Anwendungsort über 10 Tage praktisch konstant.

Eine Studie mit Einmalverabreichungen von Pimecrolimus auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die Konzentration von Pimecrolimus 24 h nach Applikation in den primär drainierenden Lymphknoten (148 ng/g) höher liegen kann als im Blut (18 ng/ml). Resultate von Kinetikstudien mit wiederholter Applikation liegen nicht vor.

Ergebnisse aus Humanstudien

Resorption bei Erwachsenen

Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde an zwölf erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis untersucht, die 3 Wochen lang zweimal täglich mit Elidel behandelt wurden. Die von der Krankheit betroffene Körperoberfläche (BSA: body surface area) dieser Patienten schwankte zwischen 15–59%. 77,5% der gemessenen Blutkonzentrationen an Pimecrolimus lagen unter 0,5 ng/ml und 99,8% der gesamten Proben lagen unter 1 ng/ml. Die höchste Konzentration an Pimecrolimus im Blut lag bei 1,4 ng/ml bei einem Patienten.

In lokal involvierten Lymphknoten erreichte Konzentrationen wurden bei Patienten nie gemessen.

Bei 40 erwachsenen Patienten, deren betroffene Körperoberfläche anfangs bei 14–62% lag und die über 1 Jahr mit Elidel behandelt wurden, waren 98% der Blutspiegel von Pimecrolimus niedriger als 0,5 ng/ml. Nur bei 2 Patienten wurde in der 6. Behandlungswoche ein maximaler Blutspiegel von 0,8 ng/ml gemessen. Während der 12-monatigen Behandlung wurde bei keinem Patienten ein Anstieg der Blutspiegel über die Zeit beobachtet. Bei 8 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, bei denen die AUC quantifizierbar war, lag die AUC(0–12 h) im Bereich von 2,5 bis 11,4 ng × h/ml.

Resorption bei Kindern

Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde an 58 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 14 Jahren untersucht. Die betroffene Körperoberfläche variierte zwischen 10–92%. Diese Kinder wurden über 3 Wochen zweimal täglich mit Elidel behandelt und 5 von ihnen wurden ein Jahr lang nach Bedarf weiterbehandelt.

Die Blutspiegel waren durchweg niedrig – unabhängig vom Ausmass der Hautläsionen oder der Therapiedauer. Sie lagen in der gleichen Grössenordnung wie bei erwachsenen Patienten. Ca. 60% der Pimecrolimus-Blutspiegel waren niedriger als 0,5 ng/ml und 97% aller Proben lagen unter 2 ng/ml. Die höchsten Blutspiegel, die an 2 pädiatrischen Patienten im Alter von 8 Monaten bzw. 14 Jahren gemessen wurden, lagen bei 2 ng/ml.

In lokal involvierten Lymphknoten erreichte Konzentrationen wurden bei Kindern nie gemessen.

Bei Kleinkindern (3 bis 23 Monate) lag der höchste gemessene Blutspiegel bei einem Patienten bei 2,6 ng/ml. Bei den 5 Kindern, die über ein Jahr behandelt worden waren, waren die Blutspiegel durchwegs niedrig (maximale gemessene Konzentration im Blut war 1,94 ng/ml bei 1 Patient). Bei keinem der Patienten stieg der Blutspiegel im Lauf der 12-monatigen Behandlungsdauer an.

Bei 8 pädiatrischen Patienten im Alter von 2–14 Jahren lagen die Werte der AUC(0–12 h) im Bereich von 5,4 bis 18,8 ng × h/ml. Die Grössenordnung der AUC zwischen Patienten mit ursprünglich <40% betroffener Körperoberfläche (BSA) und Patienten mit ursprünglich ≥40% betroffener Körperoberfläche war vergleichbar.

Die maximal behandelte Körperoberfläche lag bei 92% in klinisch-pharmakologischen Studien und bei 100% in klinischen Studien der Phase III.

Distribution, Metabolismus und Exkretion

Die Blutspiegel von Pimecrolimus nach topischer Anwendung sind sehr niedrig. Der Metabolismus von Pimecrolimus nach topischer Anwendung konnte daher nicht untersucht werden.

Nach oraler Gabe einer Einzel-Dosis von radioaktiv markiertem Pimecrolimus an gesunde Probanden war nicht-verstoffwechseltes Pimecrolimus, die hauptsächlich im Blut vorkommende und vom Wirkstoff herrührende Substanz, und es fanden sich zahlreiche unbedeutende Metaboliten mit mässiger Polarität, die O-Demethylierungs- und Oxygenierungsprodukten zugeordnet wurden. Die Metabolisierung findet ausschliesslich unter Beteiligung von Cytochrom P450 3A4 statt.

Die durch den Wirkstoff eingebrachte Radioaktivität wurde in erster Linie über die Fäzes (78,4%) ausgeschieden und nur ein kleiner Teil (2,5%) wurde im Urin wiedergefunden. Die Wiederfindungsrate der Radioaktivität lag bei 80,9%. Nicht-verstoffwechselter Wirkstoff wurde im Urin nicht nachgewiesen und weniger als 1% der Radioaktivität in den Fäzes wurde durch nicht-verstoffwechseltes Pimecrolimus hervorgerufen.

In der menschlichen Haut wurde in vitro kein Metabolismus von Elidel festgestellt.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien nach dermaler Applikation

Mit Pimecrolimus als Creme-Zubereitung wurden diverse präklinische Sicherheitsstudien an mehreren Tierspezies durchgeführt. Es zeigte sich weder eine Reizung, Photosensibilisierung oder Sensibilisierung der Haut, noch lokale oder systemische Toxizität.

In einer 2 Jahre dauernden dermalen Karzinogenitätsstudie bei der Ratte mit Elidel 1% Creme beobachtete man auch mit der höchsten realisierbaren Dosis von 10 mg/kg/d oder 110 mg/m²/d keine kutanen oder systemischen karzinogenen Wirkungen. Die Höchstdosis entspricht einer mittleren AUC0–24 h von 125 ng × h/ml, was der 3,3-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.

In einer 104-Wochenstudie an der Maus zur dermalen Karzinogenität mit Pimecrolimus in ethanolischer Lösung beobachtete man bis zur Höchstdosis von 200 µg/Maus oder 12 mg/m²/d keine Zunahme der Inzidenz von Neoplasien der Haut oder anderer Organe.

In einer ähnlichen 52-Wochenstudie an der Maus zur dermalen Karzinogenität mit Pimecrolimus in ethanolischer Lösung beobachtete man keine Zunahme der Inzidenz von Neoplasien. In mesenterialen Lymphknoten lag die Pimecrolimus-Konzentration um den Faktor 2–6 höher als im Blut. Die Konzentration in den primär drainierenden Lymphknoten wurde in dieser Studie nicht untersucht.

Bei Mäusen wurden bei topischer Langzeitanwendung von Pimecrolimus in ethanolischer Lösung, welche zu hoher systemischer Exposition führte, vermehrt lymphoproliferative Erkrankungen beobachtet, wie sie auch unter anderen Calcineurinhemmern sowohl im Tierversuch als auch beim Menschen nach systemischer Langzeitanwendung aufgetreten sind.

In einer dermalen Photokarzinogenitätsstudie an haarlosen Mäusen mit Elidel 1% Creme trat im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren bis zur Höchstdosis von 10 mg/kg/d oder 30 mg/m²/d kein photokarzinogener Effekt auf. Die Behandlung der Tiere mit dem Vehikel führte im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen zu einer Verkürzung der Latenzzeit bis zum Auftreten von Hauttumoren um 30%.

In dermalen Reproduktionsstudien zeigte sich keine maternale oder foetale Toxizität bis zu den höchsten realisierbaren Dosierungen, nämlich 10 mg/kg/d oder 110 mg/m²/d bei Ratten und 10 mg/kg/d oder 36 mg/m²/d bei Kaninchen. Bei den Kaninchen betrug die entsprechende mittlere AUC0–24 h 24,8 ng × h/ml; bei den Ratten konnte die AUC nicht berechnet werden.

Toxizitätsstudien nach oraler Applikation

Bestimmte unerwünschte Wirkungen wurden nicht in klinischen Prüfungen, aber im Tierversuch bei Wirkstoffexpositionen beobachtet, die deutlich über der maximal üblichen Exposition beim Menschen lagen; sie dürften daher für die klinische Anwendung kaum relevant sein. Es handelte sich um folgende Effekte: geringe maternale Toxizität, Störungen des Brunstzyklus, Fruchtverlust nach der Implantation und Abnahme der Wurfgrösse in Reproduktionsstudien an der Ratte mit einer oralen Dosis bis 45 mg/kg/d oder 490 mg/m²/d, was einer extrapolierten mittleren AUC0–24 h von 1448 ng × h/ml oder der mindestens 63-fachen maximalen beobachteten Exposition bei erwachsenen Patienten entspricht.

Kein Einfluss auf die reproduktiven Funktionen zeigte sich bei 10 mg/kg/d oder 110 mg/m²/d, was einer extrapolierten mittleren AUC0–24 h von 465 ng × h/ml oder der mindestens 20-fachen maximalen beobachteten Exposition bei erwachsenen Patienten entspricht. In einer oralen Reproduktionsstudie an Kaninchen beobachtete man aufgrund maternaler Toxizität embryotoxische Effekte wie verzögerte oder unvollständige Ossifikation, bei Pimecrolimus in Blutkonzentrationen, die 40-mal höher resp. bei einer AUC0–24 h, die 21-mal höher waren als die höchsten Werte in klinischen Studien bei atopischen Patienten nach topischer Applikation.

In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Maus mit 45 mg/kg/d oder 135 mg/m²/d, was einer mittleren AUC0–24 h von 9821 ng × h/ml oder der mindestens 258-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht, war im Vergleich zu Kontrolltieren die Inzidenz von Lymphomen mit Zeichen der Immunsuppression um 13% erhöht. Keine erhöhte Lymphom-Inzidenz oder erkennbare Wirkungen auf das Immunsystem zeigte sich mit 15 mg/kg/d oder 45 mg/m²/d, was einer mittleren AUC0–24 h von 5059 ng × h/ml oder der 133-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht. In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Ratte sah man kein karzinogenes Potential bei einer Dosierung bis 10 mg/kg/d oder 110 mg/m²/d, was über der maximal tolerierten Dosis liegt, und einer AUC0–24 h von 1550 ng × h/ml oder der 41-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.

In einer oralen Toxizitätsstudie bei Affen über 39 Wochen wurde eine dosisabhängige, immunsuppressionsbedingte lymphoproliferative Störung in Verbindung mit dem Lymphocryptovirus und anderen opportunistischen Infektionen bei Dosen von 15–120 mg/kg/d beobachtet. Die Dosis von 15 mg/kg/d entspricht einer mittleren AUC(0–24) von 1193 ng × h/ml (entspricht der 31-fachen maximalen Exposition, welche bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien beobachtet wurde). Bei 45 mg/kg/d war diese lymphoproliferative Störung verbunden mit Mortalität, verminderter Nahrungsaufnahme, Gewichtsreduktion und pathologischen Veränderungen infolge substanzbedingter Immunsuppression.

In der Dosisgruppe 120 mg/kg/d kam es nach Absetzen der Behandlung zum teilweisen bis vollständigen Rückgang der Befunde.

Die begrenzten Daten dieser Studie zeigen höhere Pimecrolimuskonzentrationen in gewissen Geweben als im Blut. Dies entspricht den Beobachtungen bei Nagetieren und den bekannten physikalisch-chemischen Eigenschaften von Pimecrolimus.

Eine Serie von Genotoxizität-Tests in vitro- und in vivo, einschliesslich Ames-Test, Mauslymphom L5178Y-Test, Chromosomenaberrationstest an V79-Zellen des chinesischen Hamsters sowie dem Mikronukleus-Test an der Maus ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes oder klastogenes Potential des untersuchten Wirkstoffs.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nach Anbruch ist der Inhalt der Tube innerhalb von 12 Monaten zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Elidel 1% Creme soll nicht über 25 °C aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.

Zulassungsnummer

55965 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharma GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

November 2006.

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