Cancidas Trockensub 70 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Caspofungin als Caspofungindiacetat.

Hilfsstoffe: Saccharose, D-Mannitol, Eisessig und Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

50 mg oder 70 mg pro Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

  • Empirische Therapie bei Verdacht auf Pilzinfektionen bei Patienten mit Fieber und Neutropenie.
  • Behandlung von invasiver Candidiasis einschliesslich Candidämie bei neutropenischen und nicht neutropenischen Patienten.
  • Behandlung von ösophagealer Candidiasis bei Patienten, die auf andere Therapien (Fluconazol) nicht ansprechen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • Behandlung von oropharyngealer Candidiasis bei Patienten, die auf andere Therapien (Fluconazol) nicht ansprechen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • Behandlung invasiver Aspergillosen bei Patienten, die auf andere Therapien (Amphotericin B, Lipidformulierungen von Amphotericin B und/oder Itraconazol) nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Die Wirkung von Caspofungin wurde in einer kleinen, nicht vergleichenden Studie überwiegend bei Patienten mit malignen hämatologischen Systemerkrankungen oder Knochenmarktransplantationen untersucht. Untersuchungen zur Primärbehandlung bei invasiver Aspergillose und klinische Erfahrungen einer Kombination mit anderen antifungalen Therapien liegen nicht vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Generelle Empfehlungen für Erwachsene

Cancidas wird langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert.

Dosierung Erwachsene

Empirische Therapie

Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg i.v. am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg i.v. pro Tag fortgesetzt werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem klinischen Ansprechen. Die empirische Therapie sollte bis zum Rückgang der Neutropenie fortgesetzt werden. Patienten mit gesicherter Diagnose einer Pilzinfektion sollten mindestens 14 Tage behandelt werden. Nach Rückgang der Neutropenie und Abklingen der klinischen Symptome sollte die Behandlung noch für mindestens 7 Tage fortgesetzt werden.

Wenn die Dosis von 50 mg gut vertragen wird, aber keine ausreichende klinische Antwort eintritt, so kann die tägliche Dosis auf 70 mg erhöht werden. Obwohl eine verbesserte Wirksamkeit unter einer Tagesdosis von 70 mg in Studien nicht gezeigt wurde, war die Dosissteigerung gut verträglich.

Invasive Candidiasis

Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg i.v. am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg i.v. pro Tag fortgesetzt werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem klinischen und mikrobiologischen Ansprechen auf die Therapie. Im Allgemeinen sollte die antifungale Therapie mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kulturnachweis fortgesetzt werden. Anhaltende Neutropenie kann eine längere Therapiedauer bis zur Erholung von der Neutrophilenzahl rechtfertigen.

Bei unzureichendem Ansprechen kann eine Dosiserhöhung erwogen werden. Die Sicherheit und Verträglichkeit von Mehrfachdosen bis 150 mg/Tag wurde gezeigt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ösophageale und oropharyngeale Candidiasis

50 mg pro Tag.

Invasive Aspergillose

Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg i.v. am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg i.v. pro Tag fortgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche (3 Monate bis 17 Jahre)

Die Dosierung wird anhand der Körperoberfläche des Patienten berechnet (siehe Hinweise für den Gebrauch bei Kindern und Jugendlichen, Mosteller1 Formel). Für alle Indikationen sollte die Therapie mit einer Initialdosis von 70 mg/m2 am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg/m2 pro Tag fortgesetzt werden. Eine Tagesdosis von 70 mg darf weder bei der Initialdosis noch bei der Erhaltungstherapie überschritten werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich individuell nach der Indikation.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cancidas wurde in prospektiven klinischen Studien bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten nicht ausreichend untersucht.

Die Wirkung von Cancidas bei Kindern und Jugendlichen mit durch Candida induzierter Endokarditis, Osteomyelitis und Meningitis wurde nicht untersucht. Die initiale Therapie der invasiven Aspergillose wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098 (letter).

Leberinsuffizienz

Bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung notwendig. Für erwachsene Patienten mit ösophagealer und/oder oropharyngealer Candidainfektion und mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) wird eine Dosierung von 35 mg Cancidas täglich empfohlen.

Für Patienten mit invasiver Candidiasis, invasiver Aspergillose oder bei empirischer Therapie im Rahmen der febrilen Neutropenie und mässiger Leberinsuffizienz wird jedoch eine initiale Dosis von 70 mg empfohlen, gefolgt von einer Dosierung von 35 mg Cancidas täglich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score über 9) liegen keine klinischen Erfahrungen vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Co-Medikation mit Induktoren

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cancidas mit Rifampicin sollte bei Erwachsenen die Anwendung einer Dosis von 70 mg Cancidas täglich in Betracht gezogen werden. Für andere Enzyminduktoren können keine Dosierungsempfehlungen abgegeben werden (siehe «Interaktionen»).

Bei Kindern und Jugendlichen sollte bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Cancidas mit Enzyminduktoren wie Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin, Phenytoin, Dexamethason oder Carbamazepin eine tägliche Dosis von 70 mg/m2 in Betracht gezogen werden, wobei eine Tagesdosis von 70 mg nicht überschritten werden darf.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Caspofungindiacetat oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter Anwendung von Caspofungin wurde über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Falls eine solche auftritt, sollte Cancidas abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Darüber hinaus wurde nach Infusion von Caspofungin über mögliche histaminvermittelte Reaktionen, wie Hautausschlag, Pruritus, Wärmegefühl, Schwellung des Gesichts, Angioödem oder Bronchospasmus berichtet, die allenfalls das Absetzen und/oder die Einleitung einer geeigneten Behandlung erforderlich machen.

Nach der Marktzulassung von Cancidas wurde darüber hinaus (sowohl bei Erwachsenen als auch bei Jugendlichen) über Einzelfälle eines Stevens-Johnson-Syndroms bzw. einer toxischen epidermalen Nekrolyse berichtet, einschliesslich Fällen mit letalem Ausgang. Da es sich in den meisten Fällen um Patienten mit schweren Grunderkrankungen und zahlreichen Komedikationen handelte, kann die Frage eines möglichen Kausalzusammenhanges nicht abschliessend beurteilt werden.

Die Daten zur Sicherheit über eine Therapiedauer von mehr als 4 Wochen sind limitiert. Bei längerer Therapiedauer (bis 162 Tage Therapie bei Erwachsenen und bis 87 Tage Therapie bei Kindern und Jugendlichen) wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen beobachtet.

Unter Behandlung mit Caspofungin wurden sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten (unabhängig vom Alter) abnormale Leberfunktionswerte beobachtet. Bei einigen Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, die nebst Cancidas mehrere Begleitmedikationen erhielten, wurde über Einzelfälle von klinisch relevanten Leberfunktionsstörungen, Hepatitis und/oder Leberversagen berichtet. Die vorliegenden Daten lassen keine abschliessende Beurteilung bezüglich eines möglichen Kausalzusammenhanges zu. Patienten, bei denen unter Anwendung von Cancidas abnormale Leberfunktionswerte auftreten, sollten bezüglich Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion überwacht werden, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Weiterführung der Therapie mit Cancidas sollte überprüft werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Caspofungin mit Ciclosporin wurde bei gesunden Probanden und bei erwachsenen Patienten untersucht (siehe auch «Interaktionen»). Bei einigen gesunden Probanden, die 2 Dosen von 3 mg/kg Ciclosporin gleichzeitig mit Caspofungin erhielten, wurden vorübergehend erhöhte Werte der Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) bis zum 3-fachen des oberen Normwertes beobachtet, die nach Absetzen der Behandlung reversibel waren. In einer retrospektiven Post-Marketing-Studie wurden bei 40 Patienten, die Caspofungin und Ciclosporin 1 bis 290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen an der Leber beobachtet. Diese Daten deuten darauf hin, dass Caspofungin bei Patienten, die Ciclosporin erhalten, eingesetzt werden kann, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt, wobei in diesem Fall eine engmaschige Überwachung der Leberenzymwerte empfohlen wird.

Interaktionen

In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Enzyme im Cytochrom P450(CYP)-System hemmt. Caspofungin bewirkte in klinischen Studien keine Induktion des CYP3A4-Metabolismus anderer Arzneimittel. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom P450 Enzyme.

Ciclosporin (in einer Dosis von 4 mg/kg oder zwei Dosen à 3 mg/kg) vergrösserte in 2 klinischen Studien mit Erwachsenen die AUC von Caspofungin um ca. 35%. Diese Vergrösserung der AUC beruht vermutlich auf einer Reduktion der Aufnahme von Caspofungin durch die Leber. Caspofungin erhöhte die Plasmakonzentration von Ciclosporin nicht. In einer klinischen Studie kam es bei 3 von 4 erwachsenen Probanden, die 70 mg Caspofungin täglich von Tag 1 bis 10 und zwei Dosen à 3 mg/kg Ciclosporin alle 12 Stunden am Tag 10 erhielten, zu vorübergehenden Anstiegen der Alaninaminotransferase (ALT) am Tag 11, die 2 bis 3 mal über dem Normwert lagen. In derselben Studie in einer separaten Gruppe hatten 2 von 8 erwachsenen Probanden, die 35 mg Caspofungin täglich während 3 Tagen und Ciclosporin (2 Dosen à 3 mg/kg alle 12 Stunden) am Tag 1 erhielten, leichte Erhöhungen der ALT (leicht über dem Normwert) am Tag 2. In beiden Gruppen verliefen die Erhöhungen der Aspartataminotransferase (AST) parallel zur ALT-Erhöhung, waren aber von geringerem Ausmass.

Mit Rifampicin wurden 2 Interaktionsstudien durchgeführt, es fand sich keine Beeinflussung der AUC oder Cmax, in einer Studie fand sich eine 30%ige Reduktion des trough level von Caspofungin. Zusätzlich ergab die populationspharmakokinetische Analyse der vorhandenen Daten, dass die Co-Medikation von anderen Induktoren des Metabolismus (Efavirenz, Nevirapin, Phenytoin, Dexamethason oder Carbamazepin) mit Cancidas eine klinisch signifikante Reduktion der Konzentration von Caspofungin bei Erwachsenen verursachen kann. Für die Kombination von Cancidas mit Rifampicin wird eine Erhöhung der Erhaltungsdosis auf 70 mg Caspofungin bei Erwachsenen empfohlen. In Abwesenheit weiterer klinischer Daten können jedoch keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für andere Induktoren gegeben werden.

Resultate von Regressionsanalysen von pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen deuten darauf hin, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Dexamethason und Cancidas zu klinisch signifikanten Reduktionen von Caspofungin-trough-Konzentrationen führen kann. Das kann darauf hindeuten, dass Kinder und Jugendliche ähnliche Reduktionen mit Enzyminduktoren aufweisen wie Erwachsene. Bei Kindern und Jugendlichen sollte bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Cancidas mit Enzyminduktoren wie Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin, Phenytoin, Dexamethason oder Carbamazepin eine tägliche Dosis von 70 mg/m2 in Betracht gezogen werden, wobei eine Maximaldosis von 70 mg/Tag nicht überschritten werden darf.

Bei gesunden Erwachsenen verringerte Caspofungin die 12-Stunden-Konzentration von Tacrolimus (FK-506) im Blut (C12h) um 26%. Bei Patienten, die beide Therapien gleichzeitig erhalten, sind regelmässige Kontrollen der Konzentration von Tacrolimus im Blut und ggf. eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis angezeigt.

Klinische Studien bei erwachsenen Probanden zeigten, dass die Pharmakokinetik von Caspofungin durch Itraconazol, Amphotericin B, Mycophenolat, Nelfinavir oder Tacrolimus nicht verändert wird. Caspofungin hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Rifampicin, Itraconazol, Amphotericin B oder Mycophenolat.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. Cancidas sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unabdingbar ist.

Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Jedoch wurden im maternaltoxischen Bereich auch embryotoxische Effekte beobachtet (siehe auch «Präklinische Daten»).

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Caspofungin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Frauen, die mit Cancidas behandelt werden, dürfen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Cancidas auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In klinischen Studien wurden 1865 Erwachsene mit Einzel- oder Mehrfachdosen von Cancidas behandelt: 564 Patienten mit Fieber und Neutropenie (Studie zur empirischen Therapie), 382 Patienten mit invasiver Candidiasis, 228 Patienten mit invasiver Aspergillose, 297 Patienten mit lokalisierten Candida-Infektionen und 394 Personen in klinischen Phase-I-Studien. In der Studie zur empirischen Therapie erhielten die Patienten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren oder hatten sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (einschliesslich 39 allogener Transplantationen) unterzogen.

In den Studien an Patienten mit nachgewiesenen invasiven Candida-Infektionen wies die Mehrzahl der Patienten schwerwiegende Grunderkrankungen (z.B. hämatologische oder andere Krebserkrankungen, kurz zurückliegende grössere chirurgische Eingriffe, HIV-Infektionen) auf, die mehrere Begleitmedikationen erforderten. Die Patienten der nicht vergleichenden Aspergillose-Studie litten ebenfalls oft an schwerwiegenden, für Aspergillose prädisponierenden Grunderkrankungen (z.B. Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, hämatologische Krebserkrankungen, solide Tumoren oder Organtransplantation), die multiple Begleitmedikationen erforderten.

Als häufige lokale unerwünschte Wirkung an der Applikationsstelle trat bei allen Patientengruppen eine Phlebitis auf. Als weitere lokale unerwünschte Wirkungen wurden Erythem, Schmerzen/Empfindlichkeit, Juckreiz, Sekretion sowie ein brennendes Gefühl beobachtet.

Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien oder während der Marktüberwachung berichtet:

[Sehr häufig (1/10), häufig (1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden)]

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: erniedrigtes Hämoglobin, erniedrigter Hämatokrit, erniedrigte Leukozytenzahl.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Gerinnungsstörung, Leukopenie, erhöhte Eosinophilenzahl, erniedrigte Thrombozytenzahl, erhöhte Thrombozytenzahl, erniedrigte Lymphozytenzahl, erhöhte Leukozytenzahl, erniedrigte Neutrophilenzahl.

Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Hypokaliämie.

Gelegentlich: Überwässerung, Hypomagnesiämie, Anorexie, Elektrolytstörungen, Hyperglykämie, Hypokalzämie, metabolische Azidose.

Nicht bekannt: Hyperkalziämie.

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Angst, Verwirrung.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Geschmacksstörung, Parästhesie, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Tremor, Hypoästhesie.

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Sklerenikterus, Verschwommensehen, Augenlidödem, vermehrte Tränenproduktion.

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Arrhythmie, Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen:

Gelegentlich: Thrombophlebitis, Flush, Hypertonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: verstopfte Nase, Schmerzen in Rachen und Kehlkopf, Tachypnoe, Bronchospasmus, Husten, paroxysmale nächtliche Dyspnoe, Hypoxie, Rasseln, Giemen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, trockener Mund, Dyspepsie, Blähungen, Aszites, Obstipation, Dysphagie, Flatulenz.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: erhöhte Leberwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase, direktes und Gesamt-Bilirubin).

Gelegentlich: Cholestase, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie, Ikterus, Leberfunktionsstörungen.

Nicht bekannt: erhöhte γ-Glutamyltransferase, klinisch relevante Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und Leberversagen (insbesondere bei Patienten mit multiplen Komedikationen).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag, Pruritus, Erythem, Hyperhidrose.

Gelegentlich: Erythema multiforme, lokalisierte und generalisierte Exantheme (makulös, makulo-papulös, erythematös, morbilliform) mit oder ohne Pruritus, Urtikaria, allergische Dermatitis, generalisierter Pruritus, Hautläsionen.

Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Arthralgie.

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: erhöhtes Serumkreatinin, Nierenversagen, akutes Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz an der Infusionsstelle.

Gelegentlich: Erschöpfung, Frösteln, Hitzegefühl, peripheres Ödem, Thoraxbeschwerden, Thoraxschmerzen, Gesichtsödem, Gefühl einer veränderten Körpertemperatur, Unwohlsein, Reaktionen an der Injektions- bzw. Infusionsstelle (Erythem, Exanthem, Irritation, Schwellung, Ödem, Induration, Extravasation; Schmerzen, Phlebitis).

Bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde auch über Lungenödem, akutes Lungenversagen (ARDS) und Infiltrate im Röntgenbild berichtet.

Pädiatrische Patienten

In klinischen Studien wurden 171 Kinder und Jugendliche mit Einzel- oder Mehrfachdosen von Cancidas behandelt: 104 Patienten mit Fieber und Neutropenie, 56 Patienten mit invasiver Candidiasis, 1 Patient mit ösophagealer Candidiasis und 10 Patienten mit invasiver Aspergillose. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Cancidas bei pädiatrischen Patienten im Allgemeinen jenem bei erwachsenen Patienten vergleichbar. Einzelne unerwünschte Wirkungen wurden bei Kindern/Jugendlichen mit höherer Inzidenz beobachtet als bei Erwachsenen (insbesondere Fieber [sehr häufig (1/10)], erhöhte Eosinophilenzahl, Hypomagnesiämie, erhöhte Glucosewerte, Tachykardie, Hypotonie, Schmerzen an der Einstichstelle und Flush [häufig (1/100, <1/10)]). Bei Kindern wurde zusätzlich auch über Fälle eines erhöhten oder erniedrigten Phosphatspiegels [häufig (≥1/100, <1/10)] berichtet.

Überdosierung

In klinischen Phase-I-Studien wurde als höchste Einzeldosis 210 mg an 6 erwachsene Personen verabreicht und im Allgemeinen gut vertragen. Weiterhin wurden Dosierungen bis zu 150 mg/Tag über bis zu 21 Tage bei 100 erwachsenen Patienten verabreicht und im Allgemeinen gut vertragen.

Es existiert keine spezifische Therapie einer Überdosierung mit Caspofungin. Gegebenenfalls werden supportive Massnahmen empfohlen.

Caspofungin ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AX04

Wirkungsmechanismus

Caspofungindiacetat ist eine halbsynthetische Lipopeptid-Verbindung (Echinocandin), synthetisiert aus einem Fermentationsprodukt aus Glarea lozoyensis. Caspofungindiacetat hemmt die Synthese von Beta-(1,3)-D-Glukan, einem Hauptbestandteil der Zellwand vieler Fadenpilze und Hefen, das in Säugetierzellen nicht vorhanden ist.

Mikrobiologie

Pharmakologische Studien zeigen eine In-vitro-Aktivität von Caspofungin gegen Aspergillus-Species (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. candidus) sowie gegenüber Candida- Species (C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. rugosa, C. tropicalis).

Die Empfindlichkeitsprüfung wurde entsprechend einer Modifikation der beiden Methoden M38-A2 (für Aspergillus-Species) und M27-A3 (für Candida-Species) des Clinical and Laboratory Standards Institutes (CLSI, vormalig the National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) durchgeführt.

Standardisierte Techniken zur Empfindlichkeitsprüfung für Hefen wurden von EUCAST etabliert.

Etablierte Breakpoints für Caspofungin gegenüber Candida-Species nach der European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-) Methode sind nicht vorhanden.

Während der Therapie wurden bei einigen Patienten Candida-Isolate mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Caspofungin identifiziert. Der bisher gefundene Resistenzmechanismus betraf Mutationen am FKS1/2 Gen. Infektionen durch Candida-Stämme mit dieser Mutation waren mit ungenügenden klinischen Ergebnissen korreliert.

Es wurde bisher keine Interpretation der Breakpoints für Aspergillus-Species oder andere filamentöse Pilze etabliert, bei welchen die CLSI oder EUCAST Methode angewandt wird.

In vitro wurde für Aspergillus spp. eine Resistenzentwicklung gegen Caspofungin identifiziert. Im Rahmen klinischer Erfahrung bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurden Resistenzen gegenüber Caspofungin beobachtet. Der Resistenzmechanismus ist noch nicht ermittelt.

Die Inzidenz der Resistenzentwicklung bei verschiedenen klinischen Isolaten von Candida und Aspergillus spp. ist selten.

Klinische Studien

Die Studienresultate bei Erwachsenen werden nach Indikation aufgelistet. Anschliessend folgen die Resultate der Kinder- resp. Jugendlichenstudien.

Empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie:

In einer klinischen Studie wurden insgesamt 1111 Patienten mit anhaltendem Fieber und Neutropenie eingeschlossen und entweder mit 50 mg Cancidas pro Tag im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg oder mit liposomalem Amphotericin 3,0 mg/kg/Tag behandelt. Die eingeschlossenen Patienten hatten eine Chemotherapie aufgrund maligner Tumoren erhalten oder sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen und wiesen eine Neutropenie (<500 Zellen/mm3 seit 96 Stunden) und Fieber (>38,0 °C) auf, das nicht auf eine antibakterielle Therapie ansprach. Patienten mit gleichzeitiger Ciclosporin Therapie waren von diesen Studien ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die Patienten mussten bis zum Rückgang der Neutropenie behandelt werden, maximal 28 Tage. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion konnten jedoch länger behandelt werden. Wenn das Arzneimittel gut vertragen wurde, das Fieber eines Patienten jedoch bestehen blieb und sich der klinische Zustand nach 5 Tagen Therapie verschlechterte, konnte die Dosis auf 70 mg Cancidas pro Tag (13,3% der behandelten Patienten) oder 5,0 mg/kg/Tag liposomales Amphotericin (14,3% der behandelten Patienten) erhöht werden.

Eine Klassifikation als Responder erforderte, dass alle folgenden 5 Kriterien kumulativ erfüllt waren: (1) die erfolgreiche Behandlung jeglicher bei Einschluss in die Studie vorliegender, aber erst nachträglich nachgewiesener Pilzinfektion (Baseline-Infektion), (2) kein Ausbruch von Pilzinfektionen während der Verabreichung der Studienmedikation oder innerhalb von 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung, (3) ein Überleben 7 Tage nach Abschluss der Studientherapie, (4) kein Abbruch der Studienmedikation infolge arzneimittelinduzierter Toxizität oder fehlender Wirksamkeit, (5) das Abklingen des Fiebers während der Dauer der Neutropenie. 1095 Patienten wurden in die primäre «Modified Intention-To-Treat (MITT)» Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen: Cancidas (33,9%) war ebenso wirksam wie liposomales Amphotericin (33,7%) [0,2% Differenz (95,2% Konfidenzintervall [CI] -5,6; 6,0)], und schnitt signifikant besser ab als liposomales Amphotericin bezüglich der Anzahl der Patienten mit erfolgreich behandelter Baseline-Infektion (Cancidas 51,9% [14/27], liposomales Amphotericin 25,9% [7/27]) und bezüglich des Anteils an Patienten, bei welchen die Studientherapie nicht wegen Toxizität oder fehlender Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen wurde (Cancidas 89,7% [499/556], liposomales Amphotericin 85,5% [461/539]). Die Ansprechraten auf Caspofungin und liposomales Amphotericin bei durch Aspergillus-Spezies verursachten Baseline-Infektionen betrugen 41,7% (5/12) bzw. 8,3% (1/12), bei den durch Candida-Spezies verursachten 66,7% (8/12) bzw. 41,7% (5/12).

Invasive Candidiasis

239 Patienten wurden in einer pivotalen Studie zum Vergleich von Amphotericin B und Caspofungin bei der Behandlung der invasiven Candidiasis eingeschlossen. 24 Patienten (11%) wiesen eine Neutropenie auf. Am häufigsten wurden Candidämie (83%, N=186) und Candida Peritonitis (8%; N=19) diagnostiziert, Patienten mit Candida Endocarditis, Osteomyelitis oder Meningitis waren von der Studie ausgeschlossen, Endophthalmitis mit positivem Kulturnachweis kam bei 1 Patienten bei Studienbeginn vor. Die Patienten erhielten nach einer 70-mg-Initialdosis 50-mg-Tagesdosen Caspofungin, während Amphotericin B in Dosierungen von 0,6-0,7 mg/kg/Tag bei nicht neutropenischen Patienten bzw. von 0,7-1,0 mg/kg/Tag bei neutropenischen Patienten verabreicht wurde. Ein Therapieerfolg erforderte sowohl ein Verschwinden der klinischen Symptome der Candida-Infektion als auch die Eradikation von Candida in den mikrobiologischen Proben. In die primäre Wirksamkeitsanalyse für das Ansprechen nach Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation wurden 224 Patienten eingeschlossen. Die Ansprechraten in der Behandlung der invasiven Candidiasis waren für Caspofungin (73% [80/109]) und Amphotericin B (62% [71/115]) vergleichbar. 185 Patienten, die mindestens 5 Tage lang die intravenöse Therapie mit der Studienmedikation erhielten, wurden für eine vordefinierte Wirksamkeitsanalyse zur Unterstützung der primären Analyse herangezogen. In dieser Analyse war Caspofungin (Ansprechrate von 81% [71/88]) am Ende der intravenösen Therapie Amphotericin B (65% [63/97]) statistisch überlegen. Bei den Patienten mit Candidämie betrugen die Ansprechraten in der primären Wirksamkeitsanalyse bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation 72% (66/92) in der Caspofungin-Gruppe und 63% (59/94) in der Amphotericin-B-Gruppe. In der vordefinierten Wirksamkeitsanalyse zur Unterstützung der primären Analyse betrugen die Ansprechraten 80% (57/71) in der Caspofungin- Gruppe und 65% (51/79) in der Amphotericin-B-Gruppe. In beiden Analysen war Caspofungin in der Behandlung der Candidämie am Ende der intravenösen Therapie mit Amphotericin B vergleichbar.

In einer zweiten, randomisierten, doppelblinden Phase III Studie erhielten 204 Patienten mit nachgewiesener invasiver Candidiasis täglich entweder 50 mg (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1) oder 150 mg Cancidas pro Tag. Nicht aufgenommen wurden Patienten mit vermuteter Candida Endokarditis, Meningitis oder Osteomyelitis sowie Patienten, welche gegenüber anderen Substanzen zur Behandlung von Pilzinfektionen refraktär waren. Die diagnostischen Kriterien, Wirksamkeitsendpunkte und Auswertungszeitpunkte in dieser Studie waren jenen der vorhergehend beschriebenen Studie vergleichbar. Es handelte sich primär um eine Sicherheitsstudie, die Wirksamkeit wurde nur als sekundärer Endpunkt untersucht. Die Ansprechrate am Ende der Behandlung mit Cancidas wies zwischen den beiden Behandlungsgruppen keinen signifikanten Unterschied auf:

72% (73/102) für die Cancidas 50-mg und 78% (74/95) für die Cancidas 150-mg Behandlungsgruppe (Differenz 6,3% [95% CI -5,9; 18,4]). Sicherheit und Verträglichkeit waren zwischen den beiden Dosierungen vergleichbar. Die Mortalität betrug im Hochdosis-Arm 33,0% und im Standarddosis-Arm 28,8%; diese Differenz war statistisch nicht signifikant.

Ösophageale Candidiasis

Es wurden drei Vergleichsstudien mit insgesamt 393 Patienten zur Untersuchung der Wirksamkeit von Caspofungin bei der Behandlung der ösophagealen Candidiasis durchgeführt. Bei allen in den Studien eingeschlossenen Patienten war eine ösophageale Candidiasis mikrobiologisch nachgewiesen, welche mit entsprechenden klinischen Symptomen einherging. Die meisten Patienten litten an AIDS im fortgeschrittenen Stadium (CD4-Zellzahl unter 50/mm3). In allen Studien erforderte ein positives Ansprechen die vollständige Symptomfreiheit und signifikante endoskopische Verbesserung innerhalb von 5 bis 7 Tagen nach Therapieende. Im Rahmen einer randomisierten doppelblinden Studie wurden Patienten mit ösophagealer Candidiasis 7 bis 21 Tage lang mit 50 mg Caspofungin pro Tag oder mit 200 mg Fluconazol i.v. pro Tag behandelt. Der Anteil der Patienten mit einem Therapieerfolg war statistisch vergleichbar: 81,5% (66/81) unter Caspofungin vs. 85,1% (80/94) unter Fluconazol Therapiedifferenz -3,6% (95% Cl -14,7; 7,5). Der Anteil der Patienten mit einer Besserung der Symptome (Cancidas 90% vs. Fluconazol 89%) oder einer Besserung der endoskopischen Befunde (Cancidas 85% vs. Fluconazol 90%) waren ebenfalls statistisch vergleichbar.

In zwei zusätzlichen Phase-II-Doppelblind-Studien zur Dosisfindung wurden 3 verschiedene Dosierungen von Caspofungin (35 mg, 50 mg, 70 mg pro Tag) und Amphotericin B (0,5 mg/kg pro Tag) untersucht. In der ersten Studie betrug die Ansprechrate von Caspofungin (50 mg pro Tag) 74% (34/46), die von Amphotericin B 63% (34/54). In der zweiten Studie betrug die Ansprechrate von 50 mg Caspofungin pro Tag 90% (18/20), die von Amphotericin B 61% (14/23). Höhere Dosierungen als 50 mg Cancidas ergaben keinen zusätzlichen Nutzen für die Behandlung der ösophagealen Candidiasis.

Für die Wirksamkeit von Cancidas bei ösophagealen Candida-Infektionen, die gegen Fluconazol refraktär sind, ist die Datenlage limitiert. Cancidas wurde bei 7 von 10 C. albicans-Infektionen, die nach 7 Tagen nicht auf mindestens 200 mg Fluconazol angesprochen hatten, mit einem Therapieerfolg in Verbindung gebracht.

Oropharyngeale Candidiasis (OPC)

Randomisierte, kontrollierte Studien zum Nachweis der Wirksamkeit bei OPC liegen nicht vor. Hinweise auf die Wirksamkeit ergeben sich aus den Daten von 2 Patientengruppen. Die erste Gruppe hatte nur OPC (N=52), die zweite Gruppe hatte sowohl OPC als auch ösophageale Candidiasis (N=122). In beiden Gruppen wurde ein Therapieerfolg definiert als eine vollständige Rückbildung aller Symptome der oropharyngealen Erkrankung und aller sichtbaren Läsionen.

Patienten, welche ausschliesslich eine OPC hatten, wurden 7 bis 10 Tage lang entweder mit Cancidas (N=40) oder Amphotericin B (N=12) behandelt. 14 der 40 Patienten, die Cancidas erhielten, wurden mit der empfohlenen Dosis von 50 mg täglich behandelt. Die Erfolgsrate am Tag 3 bis 4 nach der Behandlung war 93% (13/14) für Cancidas (50 mg/Tag) und 67% (8/12) für Amphotericin B (0,5 mg/kg/Tag). Höhere Dosierungen als 50 mg Cancidas (70 mg täglich) ergaben keinen zusätzlichen klinischen Nutzen für die Behandlung der OPC.

In der Studie, welche die Non-inferiority von Cancidas im Vergleich zu Fluconazol in der Behandlung der ösophagealen Candidiasis untersuchte, wies eine Untergruppe von Patienten (n=122) sowohl einen oropharyngealen als auch einen ösophagealen Candida-Befall auf. Die Responderrate für die oropharyngealen Candidiasis lag 5 - 7 Tage nach Behandlungsende in der Cancidas-Gruppe bei 71,4% (40/56), in der Fluconazol-Gruppe bei 83,3% (55/66). Die Rückfallrate wurde 14 und 28 Tage nach Behandlungsende bei Patienten mit Therapieerfolg ermittelt, und betrug nach 14 Tagen 42,5% (17/40) für Cancidas und 13,2% (7/53) für Fluconazol, nach 28 Tagen 59% (23/39) für Cancidas und 35,3% (18/51) für Fluconazol.

Invasive Aspergillose

Bei 69 Patienten zwischen 18 und 80 Jahren mit invasiver Aspergillose (Lunge, disseminiert, Nasennebenhöhlen oder Zentralnervensystem) wurde in einer offenen, nicht vergleichenden Studie die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Cancidas untersucht. Es wurden Patienten eingeschlossen, die entweder auf andere antimykotische Behandlung(en) – Amphotericin B, Lipidformulierungen von Amphotericin B, Itraconazol – nicht ansprachen (Fortschreiten der Krankheit oder keine Verbesserung unter anderen Therapien) oder diese nicht vertrugen (Nephrotoxizität, infusionsbedingte Reaktionen oder andere akute Reaktionen). Die Diagnose der invasiven Aspergillose wurde nach den Kriterien der Mycoses Study Group gestellt. Bei Patienten mit einer Lungenerkrankung musste die invasive Aspergillose entweder durch positiven histopathologischen Gewebebefund oder positive Kultur aus einem mittels invasiver Methode gewonnenen Gewebe gesichert sein, oder bei positivem radiologischem Nachweis durch eine positive Kultur aus einer bronchoalveolären Lavage oder aus Sputum, einem Nachweis des Antigens im ELISA (Galactomannan enzyme-linked immunoabsorbent assay), und/oder einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) gestützt sein. Bei Patienten mit extra-pulmonalem Befall musste die invasive Aspergillose histologisch nachgewiesen sein. 84% der Patienten hatten auf vorausgegangene antimykotische Therapien nicht angesprochen, die meisten Patienten litten an hämatologischen Malignomen oder hatten eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten.

Die Patienten erhielten eine Initialdosis von 70 mg Cancidas gefolgt von 50 mg/Tag. Die mittlere Therapiedauer betrug 33,7 Tage mit einer Spanne von 1 bis 162 Tagen.

Ein Therapieerfolg wurde definiert als komplette Rückbildung (vollständiges Ansprechen) oder als klinisch relevante Verbesserung (teilweises Ansprechen) aller subjektiven und objektiven Symptome und der zugehörigen Röntgenbefunde. Eine stabile, nicht fortschreitende Krankheit wurde als Therapieversagen bewertet.

Alle Patienten wurden durch ein unabhängiges Expertengremium ausgewertet, und 63 wurden in der Wirksamkeitsanalyse berücksichtigt.

Die Responderrate lag bei Patienten, welche mindestens eine Dosis Caspofungin erhalten hatten, bei 41% (26/63), bei jenen Patienten, welche länger als 7 Tage mit Caspofungin behandelt wurden, bei 50% (26/52). Bei Patienten, welche auf andere Therapien nicht angesprochen hatten, betrug die Erfolgsrate 36% (19/53), bei solchen, welche andere Therapien nicht vertragen hatten, 70% (7/10).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cancidas wurde in zwei prospektiven Multizenter-Studien an Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren untersucht.

Die erste Studie war eine randomisierte Doppelblind-Studie, bei welcher Cancidas (50 mg/m2 i.v. einmal täglich, mit einer Initialdosis von 70 mg/m2 an Tag 1 [70 mg täglich durften nicht überschritten werden]) mit AmBisome® (3 mg/kg i.v. täglich) als empirische Therapie bei 82 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit persistierendem Fieber und Neutropenie verglichen wurde [in einer 2:1- Randomisierung (56 Patienten erhielten Caspofungin, 26 erhielten AmBisome®)]. Das Studiendesign und die Kriterien für die Wirksamkeit waren ähnlich jenen in der Studie bei erwachsenen Patienten (siehe Klinische Studien, empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie). Die Patienten wurden in Risikokategorien eingeteilt; high-risk Patienten hatten sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen oder hatten einen Rückfall einer akuten Leukämie gehabt. 27% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen waren high-risk Patienten. Die gesamten Erfolgsraten in der MITT-Population, adjustiert für die Risikokategorien, waren wie folgt: 46% (26/56) für Cancidas und 32% (8/25) für AmBisome®. Für Patienten der high-risk Kategorie, war die Ansprechrate 60% (9/15) in der Cancidas-Gruppe und 0% (0/7) in der AmBisome®-Gruppe.

Die zweite Studie war eine prospektive open-label non-comparative Studie, in welcher die Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis und invasiver Aspergillosis (als Salvage-Therapie) untersucht wurde. In der Studie wurden diagnostische Kriterien, basierend auf etablierten EORTC/MSG-Kriterien, für bewiesene oder wahrscheinliche Infektionen angewandt. Diese Kriterien waren ähnlich jenen Kriterien, welche in Erwachsenenstudien für diese Indikationen verwendet wurden. Entsprechend waren die Wirksamkeitsendpunkte und Auswertungszeitpunkte dieser Studie ähnlich jenen, welche in der entsprechenden Erwachsenenstudie angewandt worden waren. Alle Patienten erhielten Cancidas 50 mg/m2 i.v. einmal täglich mit einer Initialdosis von 70 mg/m2 an Tag 1 (wobei 70 mg täglich nicht überschritten werden durften). Von den 49 Patienten, welche Cancidas erhielten, wurden 48 in die MITT-Analyse eingeschlossen. Von diesen 48 Patienten hatten 37 eine invasive Candidiasis, 10 eine invasive Aspergillose und 1 Patient eine ösophageale Candidiasis. Die Ansprechraten am Ende der Caspofungintherapie in den MITT-Analysen waren wie folgt: 81% (30/37) bei invasiver Candidiasis, 50% (5/10) bei invasiver Aspergillose und 100% (1/1) bei ösophagealer Candidiasis.

Pharmakokinetik

Distribution

Caspofungin bindet weitgehend an Albumin (ca. 97%). Die Gewebsverteilung spielt die herausragende Rolle in der Pharmakokinetik von Caspofungin und bestimmt die Clearance mehr als Ausscheidung oder Metabolismus. Die Verteilung in die Gewebe erreichte 1,5 bis 2 Tage nach Verabreichung Spitzenwerte. Eine Penetration ins Gehirn ist nicht nachgewiesen.

Metabolismus

Caspofungin wird langsam durch Hydrolyse und N-Acetylierung metabolisiert. Caspofungin wird auch spontan durch Ringöffnung zersetzt. Nach einer Einmaldosis von [3H]-markiertem Caspofungin ist ≥5 Tage nach der Applikation in geringem Ausmass (≤7 picomol/mg Protein oder ≤1,3% der Dosis) eine kovalente Bindung an Plasmaproteine nachweisbar, was auf zwei reaktive Zwischenprodukte während des Abbaus von Caspofungin zurückzuführen ist. Der weitere Metabolismus führt durch Hydrolyse zu konstitutiven Aminosäuren und ihren Derivaten, einschliesslich Dihydroxyhomotyrosin und N-Acteyl-Dihydroxyhomotyrosin. Diese beiden Tyrosinderivate finden sich nur im Urin, was auf eine schnelle Clearance durch die Nieren schliessen lässt.

In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 im Cytochrom-P450-System hemmt. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom-P450-Enzyme.

Elimination und Ausscheidung

Die Elimination von Caspofungin aus dem Plasma verläuft langsam mit einer Clearance von 10 bis 12 ml/min.

Die Eliminationskurve von Caspofungin ist mehrphasig. Direkt nach der Infusion tritt eine kurze Alpha-Phase auf, gefolgt von einer Beta-Phase mit einer Halbwertszeit von 9 bis 11 Stunden. Zusätzlich wird noch eine Gamma-Phase mit einer Halbwertszeit von 40 bis 50 Stunden durchlaufen. Von einer radioaktiv markierten Dosis wurden ca. 75% wiedergefunden; dabei fanden sich 41% im Urin und 34% in den Fäzes. Während der ersten 30 Stunden nach Verabreichung von Caspofungin sind Biotransformation und Ausscheidung sehr gering. Die Ausscheidung verläuft langsam und die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität betrug 12 Tage. Eine geringe Menge Caspofungin wird unverändert im Urin ausgeschieden (ca. 1,4% einer Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit ist nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Nach einer Einzeldosis von 70 mg Caspofungin waren bei gesunden älteren Frauen und Männern (≥65 Jahre) die Plasmakonzentrationen von Caspofungin nur leicht erhöht (Erhöhung der AUC um ca. 28%) verglichen mit jungen männlichen Probanden. Bei Patienten unter empirischer Therapie oder mit invasiver Candidiasis wurde ein ähnlich geringer Einfluss des Alters im Vergleich von älteren zu jüngeren Patienten beobachtet.

Niereninsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Leberinsuffizienz

Bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) war die AUC von Caspofungin nach einer Einzeldosis von 70 mg um ca. 55% erhöht im Vergleich zu gesunden Probanden. In einer 2-wöchigen Mehrfachdosisstudie (70 mg am 1. Tag gefolgt von 50 mg täglich) war die Plasmakonzentration bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz leicht erhöht (19 bis 25% erhöhte AUC) am Tag 7 und 14 im Vergleich zur Kontrollgruppe. Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) hatten nach einer Einzeldosis von 70 mg eine durchschnittliche Erhöhung der AUC um 76% im Vergleich zur Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score über 9) liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

Cancidas wurde in fünf prospektiven Studien bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren untersucht. Darin eingeschlossen sind drei pädiatrische pharmakokinetische Studien (Initialstudie bei Jugendlichen [12-17 Jahre] und Kindern [2-11 Jahre], gefolgt von einer Studie bei jüngeren Patienten [3-23 Monate] und anschliessend einer Studie bei Neugeborenen und Säuglingen [<3 Monate]).

  • Bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre), welche täglich 50 mg/m2 Caspofungin erhielten (maximal 70 mg täglich), war die Caspofungin-Plasma AUC0-24h im Allgemeinen vergleichbar jener bei Erwachsenen, welche 50 mg täglich erhielten. Alle Jugendlichen erhielten Dosierungen von >50 mg täglich, wobei 6 der 8 Jugendlichen die Maximaldosis von 70 mg/Tag erhielten. Die Caspofungin-Plasmakonzentrationen waren bei diesen Jugendlichen tiefer als bei den Erwachsenen, welche 70 mg täglich erhielten, also der Dosierung, welche am häufigsten bei den Jugendlichen eingesetzt wurde.
  • Bei Kindern (2 bis 11 Jahre), welche täglich 50 mg/m2 Caspofungin erhielten (maximal 70 mg täglich), war die Caspofungin-Plasma AUC0-24h nach multiplen Dosen vergleichbar jener bei Erwachsenen, welche 50 mg Caspofungin pro Tag erhielten. Am ersten Tag der Einnahme war die AUC0-24h bei Kindern etwas höher als diejenige bei Erwachsenen (37%ige Erhöhung für 50 mg/m2/Tag im Vergleich zu 50 mg/Tag). Die AUC-Werte am Tag 1 waren bei diesen Kindern jedoch tiefer als jene bei Erwachsenen unter steady-state-Bedingungen.
  • Bei jungen Kindern und Kleinkindern (3 bis 23 Monate), welche täglich Caspofungin 50 mg/m2 erhielten (maximal 70 mg täglich), war die Caspofungin-Plasma AUC0-24h nach Einnahme multipler Dosen vergleichbar jener bei Erwachsenen, welche 50 mg Caspofungin täglich erhielten. Wie die älteren Kindern wiesen auch diese Kleinkinder, welche 50 mg/m2 Caspofungin täglich erhielten, am Tag 1 etwas höhere AUC0-24h-Werte auf als Erwachsene, welche die Standarddosis von 50 mg täglich erhielten. Die Pharmakokinetikresultate von Caspofungin bei Kleinkindern (3 bis 23 Monate), welche 50 mg/m2 Caspofungin täglich erhielten, waren ähnlich wie die Pharmakokinetikresultate von älteren Kindern (2 bis 11 Jahre), bei welchen dasselbe Behandlungsschema angewendet wurde.
  • Bei Neugeborenen und Säuglingen (<3 Monate), welche 25 mg/m2 Caspofungin täglich erhielten, waren die Caspofungin-Peakkonzentration (C1h) und die Caspofungin-trough-Konzentration (C24h) nach multiplen Dosen vergleichbar jenen bei Erwachsenen, welche 50 mg Caspofungin täglich erhielten. Am Tag 1 war bei diesen Neugeborenen und Säuglingen die C1h vergleichbar mit Erwachsenen und die C24h etwas erhöht (36%). Weil nur wenige Plasmaproben vorhanden waren, wurden in dieser Studie keine AUC0-24h-Messungen durchgeführt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cancidas bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten wurde bisher nicht ausreichend in prospektiven klinischen Studien untersucht.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität:

Bei Ratten verursachte Caspofungin in der für das Muttertier toxischen Dosis von 5 mg/kg/Tag eine Gewichtsabnahme bei den Feten und es kam vermehrt zu unvollständiger Ossifikation an Kopf und Rumpf. Ausserdem kam es unter dieser für das Muttertier toxischen Dosis bei Ratten vermehrt zum Auftreten zusätzlicher Halsrippen. In Tierstudien wurde gezeigt, dass Caspofungin die Plazentaschranke passiert.

Mutagenität:

Caspofungin wurde in einer Reihe von In-vitro-Assays untersucht und zeigte weder mutagene noch genotoxische Wirkungen. Weiterhin ergab sich kein Hinweis auf Genotoxizität in dem in-vivo durchgeführten Chromosomentest an Knochenmarkzellen von Mäusen, wobei Caspofungin intravenös in Dosierungen bis zu 12,5 mg/kg verabreicht wurde.

Das immunotoxikologische Potential von Caspofungin bzw. das der entstehenden Proteinaddukte von Caspofungin ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Lyophilisiertes Pulver in der Durchstechflasche: bei 2–8 °C lagern.

Stammlösung Cancidas: Kann bis zu 24 Stunden vor Zubereitung der Infusionslösung für den Patienten bei maximal 25 °C gelagert werden.

Verdünnte Infusionslösung für den Patienten: Die verdünnte Infusionslösung für den Patienten kann in einem Infusionsbeutel oder –flasche bis zu 24 Stunden lang bei maximal 25 °C und bis zu 48 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) gelagert werden.

Cancidas enthält keine Konservierungsstoffe. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, sollten die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor dem Gebrauch die oben genannten Bedingungen nicht überschreiten.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung von Cancidas

Glucosehaltige Lösungen dürfen nicht verwendet werden, da Cancidas in glucosehaltigen Lösungen nicht stabil ist. Cancidas darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit diesen infundiert werden, da keine Daten zur Kompatibilität von Cancidas mit anderen intravenös applizierten Substanzen, Hilfsstoffen oder Arzneimitteln vorliegen. Die Infusionslösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen.

Cancidas wird in zwei Schritten zubereitet. Im ersten Schritt wird aus dem lyophilisierten Pulver die Stammlösung zubereitet, aus welcher in einem zweiten Schritt die Infusionslösung hergestellt wird.

Hinweise für erwachsene Patienten

1. Schritt: Zubereitung der Stammlösung:

Um das pulverisierte Arzneimittel aufzulösen, wird Cancidas in der gekühlten Durchstechflasche an die Raumtemperatur angeglichen. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser oder 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml (70-mg-Durchstechflasche) bzw. 5,2 mg/ml (50-mg-Durchstechflasche).

Die weissliche Substanz löst sich völlig auf. Sie wird so lange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sie sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort weiterverwendet werden, da Cancidas keine Konservierungsmittel enthält. Chemisch und physikalisch ist die Lösung bei ≤25 °C bis zu 24 Stunden stabil. Nicht über 25 °C lagern.

2. Schritt: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus der Stammlösung:

Folgende Lösungen können für die gebrauchsfertige Infusionslösung, die dem Patienten verabreicht wird, verwendet werden: sterile physiologische Kochsalzlösung für Injektionszwecke oder Ringer-Laktat-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird die entsprechende Menge der Cancidas-Stammlösung (siehe Tabelle 1) in eine(n) Infusionsbeutel oder –flasche mit 250 ml Inhalt gegeben. Wenn es medizinisch notwendig ist, können Tagesdosen von 50 mg oder 35 mg auch in einem geringeren Infusionsvolumen von 100 ml verabreicht werden. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden. Die Infusionslösung sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort verwendet werden, da Cancidas keine Konservierungsmittel enthält. Chemisch und physikalisch ist die Lösung bei ≤25 °C bis zu 24 Stunden und im Kühlschrank (2–8 °C) bis zu 48 Stunden stabil. Nicht über 25 °C lagern. Cancidas sollte langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert werden.

Werden Tagesdosen >70 mg verabreicht, sollte die Infusion langsamer erfolgen (2 Stunden).

Tabelle 1:

Herstellung der Infusionslösungen für den erwachsenen Patienten

Dosis*

Volumen der Cancidas-Stammlösung für die Zugabe in eine(n) Infusionsbeutel oder -flasche

Übliche Herstellung (Zugabe der Cancidas-Stammlösung zu 250 ml) Endkonzentration

Volumenreduzierte Infusion (Zugabe der Cancidas-Stammlösung zu 100 ml) Endkonzentration

70 mg

10 ml

0,28 mg/ml

Nicht empfohlen

70 mg(aus zwei 50-mg-Durchstechflaschen)**

14 ml

0,28 mg/ml

Nicht empfohlen

50 mg

10 ml

0,20 mg/ml

0,47 mg/ml

35 mgfür Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (aus einer 70-mg-Durchstechflasche)

5 ml

0,14 mg/ml

0,34 mg/ml

35 mgfür Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (aus einer 50-mg-Durchstechflasche)

7 ml

0,14 mg/ml

0,34 mg/ml

* 10,5 ml sollten zur Auflösung des Pulvers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

** Sollte keine 70-mg-Durchstechflasche zur Verfügung stehen, kann die 70-mg-Dosis aus zwei 50-mg-Durchstechflaschen hergestellt werden.

Hinweise für den Gebrauch bei Kindern und Jugendlichen

Berechnung der Körperoberfläche (BSA) für pädiatrische Dosierungen

Berechnen Sie vor der Zubereitung der Infusion die Körperoberfläche (BSA) des Patienten, indem Sie folgende Formel verwenden (Mosteller Formel):

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Zubereitung der 70 mg/m2-Infusion für Kinder ≥3 Monate aus einer 70 mg-Durchstechflasche:

  1. Bestimmen Sie die Initialdosis, welche beim Kind angewendet werden soll, indem Sie die BSA des Patienten (wie oben berechnet) in folgender Gleichung einsetzen:BSA (m2) × 70 mg/m2 = InitialdosisDie maximale Initialdosis am Tag 1 sollte nicht höher sein als 70 mg, unabhängig von der berechneten Dosis für den Patienten.
  2. Um das pulverisierte Arzneimittel aufzulösen, wird Cancidas in der gekühlten Durchstechflasche an die Raumtemperatur angeglichen.
  3. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser oder 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.
  4. Folgende Lösungen können für die gebrauchsfertige Infusionslösung, die dem Patienten verabreicht wird, verwendet werden: sterile physiologische Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder Ringer-Laktat-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird das der berechneten Initialdosis entsprechende Volumen (siehe Punkt 1) aus der Durchstechflasche entnommen und in eine(n) Infusionsbeutel oder –flasche mit 250 ml Inhalt gegeben. Die Infusionslösung sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort verwendet werden, da Cancidas keine Konservierungsmittel enthält. Chemisch und physikalisch ist die Lösung bei ≤25 °C bis zu 24 Stunden und im Kühlschrank (2–8 °C) bis zu 48 Stunden stabil. Nicht über 25 °C lagern. Cancidas sollte langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert werden.
  5. Wenn die berechnete Initialdosis <50 mg ist, kann die Dosis mit einer 50 mg-Durchstechflasche zubereitet werden. Folgen Sie dabei den Schritten 2 bis 4 von «Zubereitung der 50 mg/m2-Infusion für Kinder ≥3 Monate aus einer 50 mg-Durchstechflasche». Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

Zubereitung der 50 mg/m2-Infusion für Kinder ≥3 Monate aus einer 50 mg-Durchstechflasche:

  1. Bestimmen Sie die tägliche Erhaltungsdosis, welche beim Kind angewendet werden soll, indem Sie die BSA des Patienten (wie oben berechnet) in folgender Gleichung einsetzen:BSA (m2) × 50 mg/m2 = tägliche ErhaltungsdosisDie maximale tägliche Erhaltungsdosis sollte nicht höher sein als 70 mg, unabhängig von der berechneten Dosis für den Patienten.
  2. Um das pulverisierte Arzneimittel aufzulösen, wird Cancidas in der gekühlten Durchstechflasche an die Raumtemperatur angeglichen.
  3. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.
  4. Folgende Lösungen können für die gebrauchsfertige Infusionslösung, die dem Patienten verabreicht wird, verwendet werden: sterile physiologische Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder Ringer-Laktat-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird das der berechneten Initialdosis entsprechende Volumen (siehe Punkt 1) aus der Durchstechflasche entnommen und in eine(n) Infusionsbeutel oder –flasche mit 250 ml Inhalt gegeben. Die Infusionslösung sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort verwendet werden, da Cancidas keine Konservierungsmittel enthält. Chemisch und physikalisch ist die Lösung bei ≤25 °C bis zu 24 Stunden und im Kühlschrank (2–8 °C) bis zu 48 Stunden stabil. Nicht über 25 °C lagern. Cancidas sollte langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert werden.
  5. Wenn die berechnete tägliche Erhaltungsdosis >50 mg ist, kann die Dosis mit einer 70 mg-Durchstechflasche zubereitet werden. Folgen Sie dabei den Schritten 2 bis 4 von «Zubereitung der 70 mg/m2-Infusion für Kinder ≥3 Monate aus einer 70 mg-Durchstechflasche». Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

Die zubereitete Lösung ist fast so klar wie dieselbe Menge des Lösungsmittels oder gereinigten Wassers bei entsprechender Prüfung in einem ähnlichen Gefäss. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

Stabilität der rekonstituierten Lösung

Cancidas-Stammlösung: Die Lösung sollte sofort verwendet werden. Stabilitätsdaten haben gezeigt, dass die Infusionslösung für den Patienten 24 Stunden im Voraus zubereitet werden kann, wenn die Durchstechflasche nicht über 25 °C aufbewahrt wird und die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke erfolgt.

Verdünnte Infusionslösung für den Patienten: Die Lösung muss sofort verwendet werden. Stabilitätsdaten haben gezeigt, dass das Produkt innerhalb von 24 Stunden verwendet werden kann, wenn es nicht über 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn der (die) Infusionsbeutel (‑flasche) gekühlt (2-8 °C) aufbewahrt wird und die Verdünnung mit 0,9%iger, 0,45%iger oder 0,225%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder mit Ringer-Laktat-Lösung erfolgt.

Zulassungsnummer

55584 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

März 2016.

S-WPC-MK0991-IV-102015/MK0991-CHE-2016-013296

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