Duphaston Tabl 10 Mg 40 Stk

Duphaston Tabl 10 Mg 40 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dydrogesteron.

Hilfsstoffe: Laktosemonohydrat, Methylhydroxypropylcellulose, Maisstärke, wasserfreies, kolloidales Silica, Magnesiumstearat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 10 mg Dydrogesteron.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung aller gynäkologischer Störungen, bei denen eine Gestagentherapie angezeigt ist:

Hormonsubstitutionstherapie in Kombination mit Oestrogenen: physiologische Menopause oder Status nach Ovarektomie.

Zyklusstörungen: Menstruationsunregelmässigkeiten infolge Hormonungleichgewichts, in Kombination mit einem Oestrogen in Fällen von sekundären Amenorrhöen bei fehlender Schwangerschaft, in Kombination mit Oestrogen bei Menometrorrhagien ohne organische Ursache.

Prämenstruelles Syndrom, Dysmenorrhoe.

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn einer Behandlung ist eine gründliche medizinische Untersuchung unerlässlich, und ein Tumor des Genitaltrakts oder der Brust muss zweifelsfrei ausgeschlossen werden. Dosierung, Behandlungsschema und –dauer sollten individuell an den Schweregrad der Dysfunktion und das klinische Ansprechen angepasst werden.

Die übliche Dosierung beträgt 2 Filmtabletten (20 mg) pro Tag. Das Behandlungsschema während des Zyklus variiert je nach Indikationen wie folgt:

Hormonsubstitutionstherapie in Kombination mit einem Oestrogen:

Zyklische Therapie:

Vom 1. bis 22. Tag: Oestrogen, vom 11. bis 22. Tag: 1 bis 2 Filmtabletten Duphaston pro Tag, vom 23. bis 28. Tag therapiefreies Intervall.

Sequentielle Therapie:

Oestrogen während des ganzen Zyklus; 1 bis 2 Filmtabletten Duphaston pro Tag während 12 bis 14 Tagen.

Zyklusstörungen:

2 Filmtabletten/Tag vom 11. bis 25. Tag des Zyklus.

Sekundäre Amenorrhoe, gleichzeitig mit einem Oestrogen:

2 Filmtabletten/Tag vom 11. bis 25. Tag des Zyklus zur Induktion einer optimierten sekretorischen Transformation des Endometriums.

Menometrorrhagien, gleichzeitig mit einem Oestrogen:

Akutbehandlung: 2-3 Filmtabletten/Tag über bis zu 10 Tage zur Beendigung einer Blutungsperiode.

Dauertherapie: 2 Filmtabletten/Tag vom 15. bis 25. Tag des Zyklus. Bei entsprechendem Aufbau des Endometriums kommt es danach zur Entzugsblutung.

Prämenstruelles Syndrom:

2 Filmtabletten/Tag vom 11. bis 25. Tag des Zyklus.

Dysmenorrhoe:

2 Filmtabletten/Tag vom 5. bis 25. Tag des Zyklus.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Bei Anwendung höherer Dosierungen (2 oder 3 Tabletten pro Tag) sollten die Tabletten gleichmässig über den Tag verteilt werden.

Kinder und Jugendliche:

Duphaston hat bei Kindern vor der Menarche keine Indikation.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dydrogesteron bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren liegen nur limitierte Daten vor. Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen.

Kontraindikationen

Vermutete oder nachgewiesene Tumoren des Endometriums oder der Brust;

Sexualhormon-abhängige Neoplasien;

Uterine oder vaginale Hämorrhagien ungeklärter Ursache;

schwere Leberinsuffizienz;

cholestatischer Ikterus;

Lebertumor (auch in der Anamnese);

akute venöse oder arterielle thrombo-embolische und thrombo-phlebitische Störungen;

Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»);

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormontherapie soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten dabei ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Insbesondere bei der Hormonersatztherapie sollte dabei immer die niedrigst wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Vor Beginn einer Dydrogesterone-Therapie zur Behandlung abnormer Blutungen soll deren Ursache geklärt werden.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Behandlungsmonate vorkommen. Wenn solche Blutungen erst einige Zeit nach Therapiebeginn auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt werden. Gegebenenfalls sollte eine Endometriumbiopsie zum Ausschluss maligner Veränderungen durchgeführt werden.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

  • Erste Anzeichen eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses (z.B. Schmerzen und/oder Schwellung einer Extremität; Schmerzen im Brustkorb; erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; akute Seh- oder Hörstörungen).
  • Ikterus
  • Klinisch relevanter Blutdruckanstieg.

Umstände, welche eine besondere medizinische Überwachung erfordern:

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert hat. Diese Situationen oder Erkrankungen können während einer Therapie mit Duphaston erneut auftreten oder sich verschlechtern, und ein Abbruch der Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden:

Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren,

Hypertonie,

Migräne,

Porphyrie,

Depression.

Die Behandlung mit Dydrogesteron ist in seltenen Fällen mit Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht worden, bisweilen begleitet von klinischen Symptomen. Aus diesem Grund ist Dydrogesteron bei Patienten mit akuter Lebererkrankung oder mit Lebererkrankung in der Vorgeschichte nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden, bis die betroffenen Leberwerte sich wieder normalisiert haben. Bei Auftreten einer schweren Lebererkrankung ist die Behandlung abzubrechen.

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

In Fällen einer fibrozystischen Mastopathie ist eine strenge Überwachung unerlässlich.

Eine vaginale Infektion (z.B. Candidose) erfordert eine gleichzeitige spezifische Behandlung.

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten bei Anwendung von Dydrogesteron in Kombination mit einem Oestrogen im Rahmen einer Hormonersatztherapie (HRT):

Falls Dydrogesteron in Kombination mit einem Oestrogen gegeben wird (z.B. bei Hormonersatztherapie [HRT]), gelten auch die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen für die Oestrogentherapie. Hierzu wird auf die Fachinformationen des betreffenden Oestrogenpräparates verwiesen.

Zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte mit der HRT nur bei Symptomen begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. In allen Fällen sollte zumindest einmal jährlich eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen und die HRT nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko überwiegt

Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren sollte das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.

Tumorerkrankungen

Endometriumhyperplasie und -karzinom

Bei Frauen mit intaktem Uterus erhöht die länger dauernde Einnahme von Oestrogen das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie bzw. eines Endometriumkarzinoms.

Die zusätzliche zyklische Anwendung eines Gestagens wie Dydrogesteron über mindestens 12 Tage pro Monat bzw. 28-tägigen Zyklus kann das mit der alleinigen Oestrogen-HRT verbundene zusätzliche Risiko reduzieren.

Mammakarzinom

Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich während der Therapie Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Patientinnen sind anzuweisen, welche Brustveränderungen sie ihrem Arzt bzw. ihrer Pflegefachperson mitteilen sollen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren können zusätzlich bildgebende Untersuchungen (z.B. Mammographie) indiziert sein.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.

Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).

Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).

Eine HRT erhöht die Dichte mammographischer Aufnahmen, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.

Ovarialkarzinom

Die Langzeitanwendung (mindestens 5-10 Jahre) von Östrogen-Monopräparaten zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder nur wenig geringer ist.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).

Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Dydrogesteron) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden.

In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.

Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter HRT mit zunehmendem Alter.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlich auftretender Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe) oder Verdacht auf eine VTE muss die HRT sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofaktoren für venöse Thromboembolien gehören eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Adipositas (BMI >30 kg/m2), Rauchen, systemischer Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer Hormonersatztherapie kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Andere Erkrankungen

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Duphaston nicht einnehmen.

Interaktionen

Klinische Interaktionsstudien mit Duphaston wurden nicht durchgeführt. In vitro-Daten deuten darauf hin, dass Dydrogesteron und dessen Hauptmetabolit 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD) durch die Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 und 2C19 metabolisiert werden.

Daher kann die Metabolisierung von Dydrogesteron durch gleichzeitige Anwendung von Substanzen beschleunigt werden, für die eine Induktion dieser Isoenzyme bekannt ist, wie beispielsweise Antiepileptika (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz) und pflanzliche Präparate, die z.B. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Baldrianwurzel, Salbei oder Ginkgo biloba enthalten.

Ritonavir und Nelfinavir sind zwar als starke Cytochrom-Enzym-Inhibitoren bekannt, weisen jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften auf.

Klinisch kann eine verstärkte Metabolisierung von Dydrogesteron zu einer Wirkungsabschwächung führen.

Gewisse Antibiotika wie z.B. Ampicillin und Tetracycline können zu einer Schädigung der Darmflora und bei gleichzeitiger Anwendung zu einer Wirksamkeitsverminderung von Duphaston führen.

Durch Enzyminhibitoren (z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide) kann die Wirkung von Dydrogesteron verstärkt werden.

In vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Dydrogesteron und DHD in klinisch relevanten Konzentrationen arzneistoffmetabolisierende CYP-Enzyme weder hemmen noch induzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Eine Fall-Kontroll-Studie an 502 Neugeborenen mit mittel- bis schwergradiger Hypospadie sowie 1286 gesunden männlichen Neugeborenen weist auf ein 2-4fach erhöhtes Risiko einer Hypospadie Grad 2 und 3 bei Knaben hin, deren Mutter kurz vor der Schwangerschaft oder in den ersten 14 Schwangerschaftswochen Gestagene eingenommen hat (OR=3,7; 95% KI: 2,3-6,0). Dieses Risiko fand sich insbesondere für Schwangerschaften, bei denen die Gestagene im Rahmen einer Infertilitätsbehandlung oder während der ersten Schwangerschaftswochen zur Therapie einer Lutealinsuffizienz eingesetzt worden waren. Die Kausalität ist unklar, insbesondere ist nicht geklärt, ob das häufigere Auftreten einer Hypospadie nach IVF auf die damit verbundene Gestagentherapie oder aber auf eventuelle endokrine Anomalien der Mutter zurückzuführen ist, welche die Ursache der Infertilität darstellen. Ein Risiko besteht vor allem in den ersten 14 Schwangerschaftswochen, da in dieser Zeit die Entwicklung der männlichen Harnröhre erfolgt.

Darüber hinaus liegen keine ausreichenden Daten vor, um mögliche unerwünschte Wirkungen von Gestagenen auf den Foeten abschätzen zu können.

Die Einnahme von Duphaston während der Schwangerschaft ist daher kontraindiziert. Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Stillzeit:

Gestagene und ihre Metaboliten gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Ob ein Risiko für das Kind besteht, ist nicht bekannt. Daher sollte Dydrogesteron während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Gelegentlich kann Dydrogesteron leichte Schläfrigkeit und/oder Schwindel hervorrufen, insbesondere innerhalb der ersten Stunden nach der Einnahme. Daher ist bei der aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Sexualhormonen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen, die im Rahmen klinischer Studien in Indikationen ohne gleichzeitige Oestrogen-Therapie mit Dydrogesteron behandelt wurden, waren Migräne/Kopfschmerzen, Übelkeit, Menstruationsstörungen und Brustschmerzen/Brustspannen.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden mit den unten angegebenen Häufigkeiten in klinischen Studien mit Dydrogesteron (n=3'483) in Indikationen ohne Oestrogen-Therapie sowie in Spontanmeldungen nach der Marktzulassung beobachtet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: häufig: 1%-<10%; gelegentlich: 0.1%-<1%; selten: 0.01%-<0.1%; sehr selten: <0.01%; nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden.

Neoplasmen:

Nicht bekannt: Vergrösserung gestagenabhängiger Neoplasien (z.B. Meningeom)

Blut- und Lymphsystem:

Nicht bekannt: hämolytische Anämie

Immunsystem:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie anaphylaktischer Schock, Dyspnoe, Rhinitis)

Nicht bekannt: Angioödem

Stoffwechsel und Ernährung:

Gelegentlich: Gewichtszunahme

Psychiatrische Störungen:

Gelegentlich: Depressive Verstimmung

Nervensystem:

Häufig: Kopfschmerzen, Migräne

Gelegentlich: Schwindel

Selten: Schläfrigkeit

Gastrointestinaltrakt:

Häufig: Übelkeit

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Erbrechen

Selten: Diarrhöe

Leber und Galle:

Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen, Ikterus

Haut:

Gelegentlich: allergische Dermatitis  (z.B. Hautausschlag, Pruritus, Urticaria)

Reproduktionssystem und Brust:

Häufig: Menstruationsstörungen (wie Metrorrhagie, Menorrhagie, Oligo-/Amenorrhoe und Menstruationsunregelmässigkeiten), Brustschmerzen/Brustspannen, Dysmenorrhoe.

Selten: Brustschwellung

Allgemeine Störungen:

Gelegentlich: Asthenie

Selten: Ödeme

Unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie wurde darüber hinaus über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet:

Mammakarzinom, Endometriumhyperplasie, Endometriumkarzinom, Ovarialkarzinom, venöse Thromboembolien, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall.

Überdosierung

Die verfügbaren Daten im Hinblick auf Überdosierung beim Menschen sind limitiert, Berichte über Krankheitssymptome infolge Überdosierung liegen nicht vor (bei maximal angewendeten täglichen Dosen von 360 mg).

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung empfiehlt sich eine symptomatische Therapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03DB01

Dydrogesteron, der Wirkstoff in Duphaston, verfügt im allgemeinen über die gleichen Eigenschaften wie Progesteron mit Bezug auf das Endometrium und die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft.

Es führt zu einer vollständigen sekretorischen Transformation des unter Oestrogeneinfluss aufgebauten Endometriums und reduziert dadurch das Risiko einer durch Östrogene induzierten Endometriumhyperplasie.

Dydrogesteron weist keine androgenen oder oestrogenen Wirkungen auf, noch besitzt es virilisierende oder maskulinisierende Wirkungen.

Es hat keinen Einfluss auf die Temperaturkurve und die Ovulation. Ebenso fehlt eine hemmende Wirkung auf die Ausschüttung der Gelbkörperhormone.

Fertilität

Es gibt keine Anhaltspunkte, dass Dydrogesteron in therapeutischen Dosen die Fertilität reduziert.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Dydrogesteron rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Maximale Plasmaspiegel von ca. 2.1 ng/ml werden nach 0.5-2.5 Stunden erreicht, die Spitzenkonzentration des aktiven Hauptmetaboliten 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD) liegt bei 53.0 ng/ml. Maximale Konzentrationen des aktiven Hauptmetaboliten DHD werden nach ungefähr 1,5 Stunden erreicht. Eine Korrelation zwischen Plasmaspiegel und therapeutischen Wirkungen konnte nicht nachgewiesen werden.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dydrogesteron (orale 20 mg Dosis versus 7,8 mg als intravenöse Infusion) beträgt 28%.

Das Steady State wird nach etwa 3-tägiger Behandlung erreicht. Eine Akkumulation von Dydrogesteron oder DHD wurde nicht beobachtet.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung von Dydrogesteron beträgt das Verteilungsvolumen unter Steady-state-Bedingungen etwa 1'400 Liter.

Dydrogesteron und DHD werden zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Oral verabreichtes Dydrogesteron wird in der Leber zu ungefähr 40 Metaboliten in glucuronisierter Form umgebaut. Der Hauptmetabolit, 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD), ist pharmakologisch aktiv und macht ungefähr 52% aller mit dem Urin ausgeschiedenen Metaboliten aus. Nach oraler Gabe von Dydrogesteron sind die Plasmakonzentrationen von DHD wesentlich höher als jene der Ausgangssubstanz. Für die AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) beträgt das Verhältnis von DHD zu Dydrogesteron ungefähr 40.

Als gemeinsames Merkmal weisen alle beschriebenen Metaboliten die 4,6-dien-3-on-Konfiguration der Ausgangssubstanz auf, wohingegen eine 17α-Hydroxylierung nicht auftritt. Dies erklärt das Nichtvorhandensein estrogener und androgener Aktivität von Dydrogesteron.

Elimination

Die mittlere terminale Halbwertszeiten von Dydrogesteron und DHD variieren zwischen 5 bis 7 bzw. 14 bis 17 Stunden.

Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 63% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden, davon 85% innerhalb von 24 Stunden. Die Plasma-Gesamtclearance beträgt 6,4 l/min. Nach 72 Stunden ist die Exkretion praktisch abgeschlossen. DHD liegt im Urin vorwiegend als Glucuronsäurekonjugat vor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es ist nicht bekannt, ob die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dydrogesteron bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen verändert werden; es ist jedoch nachgewiesen, dass der Metabolismus anderer Sexualhormone bei Leberinsuffizienz verlangsamt wird (siehe auch «Kontraindikationen»).

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Dydrogesteron zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigten ein vermehrtes Auftreten von hervortretenden Brustwarzen (zwischen dem 11. und 19. Lebenstag) und von Hypospadien bei männlichen Nachkommen in hohen Dosierungen (100 mg/kg zweimal täglich).

Das tatsächliche Hypospadierisiko beim Menschen lässt sich in tierexperimentellen Studien wegen der erheblichen speziesbedingten Unterschiede bei der Metabolisierung zwischen Ratte und Mensch nicht bestimmen (Für Risiken beim Menschen siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».)

Gestagenartige Substanzen zeigten im Tierexperiment einen embryoletalen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten.

Begrenzte tierexperimentelle Daten weisen auf einen verlängernden Effekt von Dydrogesteron auf den Geburtsvorgang hin, was in Übereinstimmung mit seiner Progesteron-artigen Aktivität steht.

Sonstige Hinweise

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Der Metabolismus von Dydrogesteron führt weder zur Freisetzung von Progesteron noch zur Produktion von Pregnandiol. Die Bestimmungen des Plasma-Progesterons oder des Pregnandiols im Urin werden nicht beeinflusst und behalten ihren vollen Wert.

Die Anwendung von Sexualsteroiden kann die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Carrier-)Proteinen (z.B. des kortiko­steroidbindenden Globulins) und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normalbereichs. Inwiefern diese Veränderungen auch bei Gestagen-Mono-Präparaten auftreten, ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Aufbewahrung bei Raumtemperatur (15-25 °C)

Medikament ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

28079 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

BGP Products GmbH, 6341 Baar.

Stand der Information

Mai 2013.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.