Alkeran Filmtabl 2 Mg 25 Stk

Alkeran Filmtabl 2 Mg 25 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Melphalanum.

Hilfsstoffe (Filmtabletten): Excipiens pro compresso obducto.

Hilfsstoffe (Injektions-/Infusionspräparat): Praeparatio cryodesiccata: Acidum hydrochloricum und Polyvidonum K 12.

Solvens: Natrii citras, Propylenglycolum, Ethanolum und Aqua ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: 2 mg Melphalan.

Injektions-/Infusionspräparat: Stechampulle mit Lyophilisat zu 50 mg Melphalan. Stechampulle mit 10 ml Lösungsmittel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Multiples Myelom.

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom.

Mammakarzinom.

Alkeran kann in Mono- oder Kombinationstherapie beim fortgeschrittenen Mamma-Karzinom eine therapeutische Wirkung haben.

Regionale arterielle Perfusion bei lokalisiertem, malignem Melanom oder Weichteilsarkom der Extremitäten.

Polycythaemia rubra vera: Alkeran hat sich bei einigen Patienten als wirksam erwiesen.

Hochdosiertes Alkeran i.v. als Vorbereitung zur hämopoetischen Stammzell-Transplantation wird entweder allein oder in Kombination mit Radiotherapie und/oder mit anderen zytostatischen Mitteln angewendet zur Konsolidierung des mit konventioneller Behandlung erreichten Resultates bei Neuroblastom bei Kindern und Jugendlichen und bei Multiplem Myelom.

Dosierung/Anwendung

Alkeran ist ein zytotoxisches Medikament, das zur Klasse der alkylierenden Substanzen gehört. Es sollte daher nur von Spezialisten verwendet werden.

Die Alkeran-Filmtabletten sind nüchtern einzunehmen.

Die Filmtabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Multiples Myelom

Orale Applikation

Ein typisches perorales Dosierungsschema ist 0,15 mg/kg/die in geteilten Dosen über 4 Tage. Diese Behandlung wird alle 6 Wochen wiederholt.

Zahlreiche Dosierungsschemen wurden beschrieben und sollten im Detail in der wissenschaftlichen Literatur nachgelesen werden.

Die gleichzeitige Gabe von Alkeran und Prednison kann wirksamer sein als eine alleinige Alkeran-Therapie. Die Kombinationstherapie wird üblicherweise intermittierend durchgeführt.

Bei Patienten, die auf Alkeran angesprochen haben, scheint eine Fortsetzung der Therapie über ein Jahr hinaus die Resultate nicht zu verbessern.

i.v. Applikation

Alkeran wurde im Intervall von 2–6 Wochen entweder allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika in einer Dosierung zwischen 8 und 30 mg/m² Körperoberfläche resp. 0,2–0,75 mg/kg KG i.v. verabreicht. Zusätzlich wurde in einigen Therapieschemen Prednison mit eingeschlossen – dazu sollte die Literatur konsultiert werden. Wird Alkeran als Monotherapie verwendet, ist die übliche Dosierung 0,4 mg/kg (16 mg/m²) i.v. Die Behandlung wird in entsprechenden Intervallen, z.B. alle 4 Wochen wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.

Bei der hochdosierten i.v. Applikation werden Einzeldosen zwischen 100 und 200 mg/m² Körperoberfläche (ca. 2,5–5,0 mg/kg) verwendet. Wird eine Dosis über 140 mg/m² gewählt, ist die hämopoetische Stammzell-Transplantation unbedingt erforderlich. Ist die Nierenfunktion eingeschränkt, sollte die Dosis um 50% reduziert werden. In Anbetracht der schweren Myelosuppression durch das hochdosierte Alkeran i.v. sollte die Behandlung nur an speziellen Zentren und durch Spezialisten durchgeführt werden. Sie wird in der Regel nur bis zum Alter von 60 Jahren angewendet.

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

Orale Applikation

Ein typisches perorales Dosierungsschema ist 0,2 mg/kg/die über 5 Tage. Dieses Schema wird alle 4 bis 8 Wochen wiederholt, oder sobald sich das periphere Blut erholt hat.

i.v. Applikation

Wird Alkeran in Monotherapie verwendet, ist eine übliche Dosierung 1 mg/kg (ca. 40 mg/m²) i.v., verabreicht im Intervall von 4 Wochen. In einer Kombinationstherapie werden hingegen 0,3 oder 0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) i.v. im Intervall von 4–6 Wochen verwendet.

Mammakarzinom

Die orale Gabe von 0,15 mg/kg oder 6 mg/m² über 5 Tage wird alle 6 Wochen wiederholt. Bei Auftreten einer Knochenmarkstoxizität wird die Dosis reduziert.

Regionale arterielle Perfusion in Hyperthermie bei malignem Melanom und Weichteilsarkom

Dosierungen und Perfusionstechniken sollten der aktuellen wissenschaftlichen Literatur entnommen werden.

Polycythaemia rubra vera

Die übliche perorale Dosis zur Remissionsinduktion ist 6–10 mg/die über 5–7 Tage. Danach werden 2–4 mg/die verabreicht, bis eine zufriedenstellende Kontrolle der Erkrankung erreicht ist. Die Therapie wird dann mit Dosen von 2–6 mg 1× pro Woche aufrechterhalten.

Da es bei einer Langzeittherapie mit Alkeran zu einer schweren Myelosuppression kommen kann, ist eine regelmässige Blutbildkontrolle mit der entsprechenden Dosisanpassung oder einem Therapieunterbruch unbedingt nötig.

Fortgeschrittenes Neuroblastom (Kinder und Jugendliche)

Dosen zwischen 100 und 240 mg/m² Körperoberfläche i.v. (manchmal verteilt auf 3 aufeinanderfolgende Tage) zusammen mit einer hämopoetischen Stammzell-Transplantation wurden in Kombination mit Chirurgie, Radiotherapie oder anderen Zytostatika verabreicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Obwohl Alkeran in der konventionellen Dosierung beim älteren Patienten häufig verwendet wird, gibt es keine speziellen Daten. Erfahrung in der Anwendung von Alkeran hochdosiert i.v. bei älteren Patienten gibt es kaum. Deshalb sollten auch der allgemeine Zustand und die Organfunktion berücksichtigt werden, bevor Alkeran i.v. hochdosiert verwendet wird.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Die Alkeran Clearance kann bei Niereninsuffizienz vermindert sein. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz sollte die Initialdosis von Alkeran in konventioneller Dosierung i.v. (8–40 mg/m²) um 50% reduziert werden. Die folgenden Dosen sollten entsprechend den Ergebnissen der Blutbildkontrollen festgelegt werden.

Bei hochdosiertem Alkeran i.v. (100–240 mg/m²) ist die Notwendigkeit einer Dosisreduktion abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz, ob die hämopoetischen Stammzellen wieder infundiert werden und von der therapeutischen Notwendigkeit.

Im Allgemeinen ist eine 50%-ige Dosisreduktion bei der hochdosierten Alkeran-Behandlung ohne Transplantation hämopoetischer Stammzellen bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) üblich. Bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion ist eine hochdosierte Alkeran-Behandlung ohne hämopoetische Stammzell-Transplantation nicht zu empfehlen. Die hochdosierte Alkeran-Behandlung mit hämopoetischer Stammzell-Transplantation wurde bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Erfolg angewandt. Einzelheiten sind der spezifischen Fachliteratur zu entnehmen.

Anweisung für die parenterale Applikation

Nach erfolgter Auflösung der Alkeran-Trockensubstanz kann die Verabreichung der Lösung als intravenöse Injektion oder Infusion sowie mittels regionalem Perfusionsverfahren erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Alkeran sollte nicht an Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Melphalan oder einem der Hilfsstoffe verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Alkeran sollte nur von einem in der zytostatischen Therapie erfahrenen Arzt angewendet werden.

Bei Extravasaten mit Alkeran i.v. kann lokal eine Weichteilläsion auftreten; daher sollte die Injektion nicht direkt in eine periphere Vene erfolgen. Es wird empfohlen, die Alkeran-Lösung in den Schlauch einer schnell fliessenden Infusion zu injizieren oder verdünnt in NaCl 0,9% zu verabreichen. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden.

Die Applikation von hochdosiertem Alkeran sollte in Anbetracht der möglichen Risiken und der erforderlichen Pflege nur durch Spezialisten und in einem spezialisierten Zentrum verwendet werden. Patienten mit hochdosiertem Alkeran müssen eventuell gegen Infekte prophylaktisch abgeschirmt und mit Blutprodukten substituiert werden.

Bevor hochdosiertes Alkeran i.v. verwendet wird, sollten der Allgemeinzustand und die Organfunktion berücksichtigt werden.

Alkeran ist eine stark myelosuppressive Substanz. Daher muss während und nach der Therapie mit Alkeran eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes erfolgen, um eine exzessive Knochenmarksdepression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden.

Da die Blutbildwerte auch nach Beendigung der Alkeran-Gabe noch weiter absinken können, sollte die Therapie bereits beim ersten Anzeichen eines anormal starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl unterbrochen werden.

Bei Patienten mit vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie darf Alkeran im Hinblick auf die erhöhte Knochenmarkstoxizität nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Bei der peroralen Einnahme ist die Absorption von Alkeran sehr variabel, daher kann es nötig sein, die Dosis vorsichtig anzupassen bis zur Myelosuppression, um sicher zu sein, dass die therapeutische Plasmakonzentration erreicht ist.

Während einer Therapie mit Alkeran durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Karzinogenität

Wie andere alkylierende Substanzen ist Melphalan beim Menschen leukämogen. Nach längerer Alkeran-Behandlung wurden akute Leukämien beschrieben: bei malignem Melanom, multiplem Myelom und Ovarialkarzinom. Ein Vergleich mit oder ohne Alkylanzien-Therapie – einschliesslich Melphalan – beim Ovarialkarzinom zeigte, dass als Folge der Therapie die Inzidenz akuter Leukämien signifikant erhöht ist. Daher sollte vor der Anwendung von Melphalan das leukämogene Risiko dem potentiellen therapeutischen Nutzen gegenübergestellt werden.

Patienten mit Nierenschäden

Die Alkeran-Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, reduziert sein. Eine Dosisreduktion kann daher nötig sein und diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe auch «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Alkeran sollte nur von einem in der zytostatischen Therapie erfahrenen Arzt angewendet werden.

Bei Extravasaten mit Alkeran i.v. kann lokal eine Weichteilläsion auftreten; daher sollte die Injektion nicht direkt in eine periphere Vene erfolgen. Es wird empfohlen, die Alkeran-Lösung in den Schlauch einer schnell fliessenden Infusion zu injizieren oder verdünnt in NaCl 0,9% zu verabreichen. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden.

Die Applikation von hochdosiertem Alkeran sollte in Anbetracht der möglichen Risiken und der erforderlichen Pflege nur durch Spezialisten und in einem spezialisierten Zentrum verwendet werden. Patienten mit hochdosiertem Alkeran müssen eventuell gegen Infekte prophylaktisch abgeschirmt und mit Blutprodukten substituiert werden.

Bevor hochdosiertes Alkeran i.v. verwendet wird, sollten der Allgemeinzustand und die Organfunktion berücksichtigt werden.

Alkeran ist eine stark myelosuppressive Substanz. Daher muss während und nach der Therapie mit Alkeran eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes erfolgen, um eine exzessive Knochenmarksdepression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden.

Da die Blutbildwerte auch nach Beendigung der Alkeran-Gabe noch weiter absinken können, sollte die Therapie bereits beim ersten Anzeichen eines anormal starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl unterbrochen werden.

Bei Patienten mit vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie darf Alkeran im Hinblick auf die erhöhte Knochenmarkstoxizität nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Bei der peroralen Einnahme ist die Absorption von Alkeran sehr variabel, daher kann es nötig sein, die Dosis vorsichtig anzupassen bis zur Myelosuppression, um sicher zu sein, dass die therapeutische Plasmakonzentration erreicht ist.

Während einer Therapie mit Alkeran durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Karzinogenität

Wie andere alkylierende Substanzen ist Melphalan beim Menschen leukämogen. Nach längerer Alkeran-Behandlung wurden akute Leukämien beschrieben: bei malignem Melanom, multiplem Myelom und Ovarialkarzinom. Ein Vergleich mit oder ohne Alkylanzien-Therapie – einschliesslich Melphalan – beim Ovarialkarzinom zeigte, dass als Folge der Therapie die Inzidenz akuter Leukämien signifikant erhöht ist. Daher sollte vor der Anwendung von Melphalan das leukämogene Risiko dem potentiellen therapeutischen Nutzen gegenübergestellt werden.

Patienten mit Nierenschäden

Die Alkeran-Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, reduziert sein. Eine Dosisreduktion kann daher nötig sein und diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe auch «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure mit hochdosiertem, intravenösem Alkeran hat bei Kindern zu hämorrhagischer Enterokolitis mit letalem Ausgang geführt.

Nach Knochenmarkstransplantationen bei Patienten, die mit hochdosiertem Alkeran vorbehandelt wurden, ist Nierenversagen beobachtet worden, wenn Ciclosporin zur Verhütung der «graft versus host» Reaktion gegeben wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Teratogenität: Aufgrund der Ergebnisse einer alten Studie an Ratten sowie der Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential ist das Risiko von Missbildungen nicht auszuschliessen.

Die Anwendung von Melphalan sollte wenn möglich während der Schwangerschaft vermieden werden, besonders während des ersten Trimenon. Bei jedem Fall muss individuell das potentielle Risiko für den Fötus gegenüber dem zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden.

Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie werden kontrazeptive Massnahmen empfohlen, wenn einer der Partner mit Alkeran behandelt wird.

Während der Therapie mit Alkeran sollte nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen hängt von der Indikation, der gewählten Dosierung und der Komedikation ab.

Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeit wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

Selten: Hämolytische Anämie.

Immunsystem

Gelegentlich: Allergische Reaktionen (siehe auch «Haut und Unterhautzellgewebe») mit Symptomen wie Urtikaria, Ödemen, Hautexanthemen und anaphylaktischem Schock nach Verabreichung von Initial- oder Erhaltungsdosis, insbesondere nach intravenöser Applikation.

Selten wurde in diesem Zusammenhang auch von einem Herzstillstand berichtet.

Atmungsorgane

Selten: Interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose (einschliesslich tödlich verlaufende Fälle).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (je 30% bei konventioneller Dosis), Durchfall, Stomatitis bei hoher Dosierung.

Selten: Stomatitis bei konventioneller Dosierung.

Bei Patienten, die hochdosiert Alkeran in Verbindung mit einer autologen Knochenmarkstransplantation erhalten, ist die erhöhte Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis der Dosis limitierende Faktor. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann die gastrointestinalen Störungen bei hochdosiertem Alkeran mildern (Details sind der Literatur zu entnehmen).

Leber und Galle

Selten: Leberfunktionsstörungen verschiedenster Natur von abnormen Werten bei Leberfunktionstests bis zu klinischen Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus; Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) unter hohen parenteralen Dosen.

Haut und Unterhautzellgewebe

Sehr häufig: Alopezie bei hoher Dosierung.

Häufig: Alopezie bei konventioneller Dosierung.

Selten: Makulopapulöses Exanthem, Pruritus (siehe «Immunsystem»).

Muskel- und Skelettsystem

Bei regionaler arterieller Perfusion

Sehr häufig: Muskelatrophie, Muskelfibrose, Myalgie, erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut.

Häufig: Kompartementsyndrom.

Muskelnekrose, Rhabdomyolyse.

Nieren und Harnwege

Häufig: Vorübergehender signifikanter Anstieg der Harnstoff-Werte im Blut zu Beginn einer Melphalan-Therapie bei Myelom-Patienten mit vorbestehendem Nierenschaden.

Reproduktionssystem und Brust

Hemmung der Ovarialfunktion, was bei der Mehrzahl der in der Prämenopause behandelten Patientinnen zu einer Amenorrhö führt.

Vorübergehende oder dauernde Sterilität bei männlichen Patienten.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Subjektives und vorübergehendes Wärmegefühl und/oder leichtes Brennen an der Injektionsstelle (66%).

Überdosierung

Zeichen einer akuten Überdosierung sind

Nach oraler Überdosierung treten gastrointestinale Nebenwirkungen auf, wie Nausea, Erbrechen und Diarrhö. Die unmittelbaren Nebenwirkungen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Nausea und Erbrechen. Es kann auch zu einer gastrointestinalen Mucosa-Schädigung kommen und zu einer manchmal hämorrhagischen Diarrhö. Die Hauptnebenwirkung ist jedoch eine Knochenmark-Suppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.

Behandlung der akuten Überdosierung

Unterstützende Allgemeinmassnahmen und wenn nötig Blut- und Thrombozyten-Transfusionen sind einzuleiten. Es sollen weiter eine Hospitalisation, Antibiotika-Schutz und die Anwendung hämatologischer Wachstumsfaktoren in Erwägung gezogen werden.

Ein spezifisches Antidot gibt es nicht. Bis zur Erholung sollte das Blutbild sorgfältig kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AA03

Melphalan ist ein Stickstoff-Lost Derivat und gehört zu den bifunktionellen Alkylantien. Durch Aktivierung der beiden 2-Chloroäthylgruppen kommt eine kovalente Bindung zwischen N7 des DNS-Guanins zustande. Die Vernetzung zweier DNS-Stränge blockiert die Zellreplikation.

Pharmakokinetik

Absorption

Die orale Absorption von Melphalan ist individuell sehr verschieden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 56 und 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 0,5–2 Stunden erreicht. Wird Alkeran unmittelbar nach einer Mahlzeit verabreicht, verlängert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration und die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) wird um 39–45% reduziert.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State schwankt erheblich je nach Dosierung und beträgt ca. 40 ± 18 l. Der Übertritt in den Liquor ist gering. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 69–78% und erfolgt hauptsächlich an Albumin (55–60%) und weniger an α1-saures Glykoprotein (20%). Ca. 30% der Substanz ist irreversibel an Plasmaproteine gebunden (Alkylierung) bei Standarddosierung ist die Plasmaproteinbindung konzentrationsunabhängig. Bei Hochdosistherapie kann sie konzentrationsabhängigkeit sein. Es ist nicht bekannt, ob Melphalan plazentagängig ist oder ob es in die Muttermilch übertritt.

Metabolismus

Nach Injektion von Melphalan wurden Monohydroxymelphalan und Dihydroxymelphalan im Plasma der Patienten nachgewiesen. Die maximale Plasmakonzentration dieser Metaboliten wurde nach 60 bzw. 105 min erreicht.

Eine ähnliche Halbwertszeit (siehe «Elimination») wurde beobachtet, wenn Melphalan dem Patienten-Serum in vitro (bei 37 °C) zugegeben wurde, was darauf hinweist, dass der wichtigste Faktor der Halbwertszeit beim Menschen eher der spontane Abbau als der enzymatische Metabolismus ist.

Elimination

Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit nach oraler Gabe von 0,6 mg/kg KG Melphalan betrug 90 ± 57 min. 11% der Substanz wurden innerhalb von 24 h unverändert im Urin nachgewiesen. Nach oraler Verabreichung von 0,2–0,25 mg/kg KG betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit 1,12 ± 0,15 h.

Die Pharmakokinetik von Melphalan i.v. nach konventionellen und nach hohen Dosen wird am besten durch ein bi-exponentielles 2-Kompartiment-Modell beschrieben.

Nach einer hyperthermen Perfusion (39 °C) und nach einer Dosierung von 1,75 mg/kg betrug die mittlere initiale Halbwertszeit 3,6 ± 1,5 min bzw. die terminale Halbwertszeit 46,5 ± 17,2 min.

In verschiedenen Studien sind die Werte der Clearance unterschiedlich, entsprechend der Höhe der Dosierung. Bei hochdosierten i.v. Applikationen von 140 mg/m² war die mittlere Clearance 564 ± 159 ml/min. Der Q0-Wert wird mit 0,9 angegeben.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Kinetik bei älteren Patienten und konventioneller Dosierung ist unverändert, bei hohen Alkeran Dosen i.v. liegen bisher keine Daten vor.

Bei Niereninsuffizienz kann die Melphalan-Clearance erniedrigt sein.

Präklinische Daten

Mutagenität

Alkeran ist im Tierversuch mutagen. Bei behandelten Patienten wurden Chromosomen-Aberrationen beobachtet.

Karzinogenität

Melphalan wurde in Karzinogenitätstests an Ratten und Mäusen bei intraperitonealer Injektion geprüft. In Ratten induzierte die Behandlung peritoneale Sarkome und in Mäusen führte sie zu Lymphosarkomen und dosisabhängig erhöhten Inzidenzen von Lungentumoren.

Teratogenität

In einer alten Studie an Ratten führte die Behandlung mit Melphalan zu einer erhöhten Inzidenz von Missbildungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Lyophilisat darf nur mit dem beigepackten Lösungsmittel aufgelöst und die rekonstituierte Lösung nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimittel gemischt werden.

Haltbarkeit / Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten: Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Injektions-/Infusionspräparat (Lyophilisat und Lösungsmittel): Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, sonst kann es bei der Zubereitung der Infusionslösung zur Ausflockung von Melphalan kommen.

Die Lösungen (unverdünnt und verdünnt) haben eine beschränkte Stabilität und sollten daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Zwischen der Zubereitung der verdünnten Infusionslösung und dem Infusionsende sollte eine Zeitspanne von 1½ Stunden nicht überschritten werden. Nicht verwendete Lösungen sollen entsorgt werden.

Die Arzneimittel dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Herstellung der Alkeran-Injektionslösung

Die Herstellung der Alkeran-Injektionslösung erfolgt bei Raumtemperatur. Das Lyophilisat wird mit dem Lösungsmittel aufgelöst. Es werden 10 ml Lösungsmittel in einer Portion zur Trockensubstanz gegeben und sofort kräftig geschüttelt, bis diese vollständig gelöst ist. Die so hergestellte Lösung enthält 5 mg/ml Melphalan und hat einen pH-Wert von ca. 6,5. Die Lösung hat eine beschränkte Stabilität und sollte daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Nicht verwendete Lösung soll entsorgt werden. Die hergestellte Lösung sollte nicht gekühlt werden, da sonst Ausflockungen entstehen.

Intravenöse Anwendung i.v.

Ausgenommen in Fällen, wo eine regionale arterielle Perfusion indiziert ist, wird Alkeran nur intravenös verwendet. Es ist empfehlenswert, Alkeran i.v. langsam in den Schlauch einer rasch fliessenden i.v. Infusion zu injizieren. Ist dies nicht möglich, ist Alkeran in eine i.v. Infusion zu geben. Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer NaCl 0,9%-Infusionslösung verdünnt werden, so dass die Melphalan-Konzentration 0,45 mg/ml nicht übersteigt. Als Infusionslösung sollte nur NaCl 0,9% verwendet werden, keine Glukose-Infusion. Wird Alkeran mit einer Infusionslösung weiter verdünnt, nimmt die Stabilität ab und die Degradation mit zunehmender Temperatur rasch zu. Wird Alkeran bei Raumtemperatur (ca. 25 °C) infundiert, sollte die Zeitspanne zwischen der Vorbereitung bis zum Infusionsende 1½ Stunden nicht überschreiten.

Tritt eine sichtbare Trübung oder Ausflockung nach Auflösen oder Verdünnen von Alkeran i.v. auf, ist die Lösung nicht zu verwenden. Die Lösung sollte streng i.v. appliziert werden, Extravasate sind zu vermeiden. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden. Bei hochdosierter i.v.-Applikation mit oder ohne autologer Knochenmarkstransplantation ist ein Zentral-Venenkatheter empfehlenswert.

Regionale arterielle Perfusion

Zum Verfahren der regionalen arteriellen Perfusion ist die Literatur zu konsultieren.

Sichere Handhabung von Alkeran

Bei der Handhabung von Alkeran, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (für Filmtabletten siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

30897, 52193 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Mai 2007.

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