Tobi Inhal Loes 300 Mg/5ml 56 Amp 5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

1 Ampulle à 5 ml enthält:

Wirkstoff: Tobramycinum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua q.s. ad solutionem (pro 5 ml).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur Inhalation mit einem Vernebler, 300 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Langzeitmanagement von chronischer Infektion der Lunge mit Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit cystischer Fibrose (CF) ab einem Alter von sechs Jahren.

Dosierung/Anwendung

TOBI ist für die Anwendung durch Inhalation bestimmt und nicht für eine parenterale Anwendung geeignet.

Die Therapie soll durch einen in der Therapie der cystischen Fibrose erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Es ist wichtig, dass nur der empfohlene Vernebler benutzt wird.

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren beträgt eine Ampulle zweimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen. Der Abstand zwischen den Anwendungen sollte möglichst genau 12 Stunden und nicht weniger als 6 Stunden betragen. Nach 28 Behandlungstagen sollten die Patienten die Behandlung mit TOBI für die folgenden 28 Tage aussetzen. Es sollte ein Zyklus von 28 Tagen aktiver Behandlung im Wechsel mit 28 Tagen Behandlungspause eingehalten werden.

Die Dosierung wird nicht dem Körpergewicht angeglichen. Alle Patienten sollten zweimal täglich eine Ampulle TOBI (300 mg Tobramycin) erhalten.

TOBI Dosierungsschema in kontrollierten klinischen Prüfungen

1. Zyklus2.Zyklus3. Zyklus
28 Tage28 Tage28 Tage28 Tage28 Tage28 Tage
TOBI zweimal täglich plus StandardtherapieStandard-therapieTOBI zweimal täglich plus StandardtherapieStandard-therapieTOBI zweimal täglich plus StandardtherapieStandard-therapie

In kontrollierten klinischen Studien über sechs Monate mit diesem TOBI Dosierungsschema wurde die Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber den Ausgangswerten während der 28-tägigen Behandlungspausen aufrecht erhalten.

Die zyklische Behandlung mit TOBI sollte so lange fortgeführt werden, wie der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus dem Einschluss von TOBI in sein Behandlungsregime einen klinischen Vorteil gewinnt. Falls eine klinische Verschlechterung erkennbar wird, sollte eine zusätzliche gegen Pseudomonaden gerichtete Therapie in Betracht gezogen werden.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in kontrollierten und offenen Studien, die bis zu 96 Wochen (12 Zyklen) dauerten, untersucht. An Patienten unter 6 Jahren, Patienten mit FEV1 <25% oder >75% oder mit Burkholderia cepacia infizierten Patienten wurden keine Studien durchgeführt.

Dosierung spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

In dieser Population gibt es nicht ausreichend Daten, um eine Empfehlung für oder wider eine Dosisanpassung zu unterstützen. Die Nierenfunktion in älteren Patienten sollte während der Verwendung von TOBI berücksichtigt werden (siehe Abschnitt «Nephrotoxizität» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Tobramycin wird primär unverändert über den Urin ausgeschieden und voraussichtlich beeinflusst die Nierenfunktion die Exposition auf Tobramycin. Patienten mit Serumkreatinin 2 mg/dl (176.8 μmol/l) oder mehr oder Blutharnstoff-Stickstoff (blood urea nitrogen, BUN) 40 mg/dl (14.28 mmol/l) oder mehr waren nicht in klinische Studien eingeschlossen worden. In dieser Population gibt es keine Daten, um eine Empfehlung für oder wider eine Dosisanpassung mit TOBI zu unterstützen. Bitte beziehen Sie sich ebenfalls auf «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Abschnitt «Nephrotoxizität»).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Studien mit Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Da Tobramycin kaum metabolisiert wird, wird kein Effekt von Leberfunktionsstörung auf die Exposition auf Tobramycin erwartet.

Patienten nach Organtransplantation

Es existieren keine adäquaten Daten für den Gebrauch von TOBI bei Patienten nach einer Organtransplantation.

Art der Anwendung

Der Inhalt einer Ampulle TOBI sollte in den Vernebler entleert und durch Inhalation unter Verwendung eines PARI LC PLUS Verneblers mit geeignetem Kompressor über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten verabreicht werden. Geeignete Kompressoren sind solche, die in Verbindung mit einem Pari LC Plus Vernebler eine Flussgeschwindigkeit von 4-6 l/min und/oder einen Gegendruck von 110-217 kPa gewährleisten. Die Anweisungen des Herstellers zur Pflege und Verwendung des Verneblers und Kompressors sind zu beachten.

TOBI sollte nicht verdünnt oder im Vernebler mit Dornase alfa (Pulmozyme) oder mit irgendwelchen anderen Arzneimitteln gemischt werden. Die Vernebelung von TOBI in Mischung mit anderen Arzneimitteln wurde nicht untersucht und kann nicht empfohlen werden.

Während der Inhalation von TOBI sollte der Patient sitzen oder aufrecht stehen und normal durch das Mundstück des Verneblers atmen. Nasenklemmen können dem Patienten das Atmen durch den Mund erleichtern. Nach dem Inhalieren ist der Mund zu spülen.

Die Patienten sollten ihre standardmässige Atemwegs-Physiotherapie weiterführen. Der Einsatz geeigneter Broncholytika sollte je nach klinischer Notwendigkeit fortgesetzt werden. Patienten, die mehrere verschiedene respiratorische Behandlungen erhalten, wird empfohlen, diese in folgender Reihenfolge anzuwenden: Broncholytikum, Atemwegs-Physiotherapie, andere zu inhalierende Arzneimittel und zum Schluss TOBI.

Vertragene tägliche Maximaldosis

Die vertragene tägliche Maximaldosis von TOBI wurde nicht ermittelt.

Kontraindikationen

Die Verabreichung von TOBI ist bei allen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf irgendein Aminoglykosid kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

TOBI sollte bei Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler, auditorischer, vestibulärer oder neuromuskulärer Dysfunktion oder mit schwerer aktiver Hämoptyse mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bronchospasmen

Im Rahmen einer Inhalation von Arzneimitteln können Bronchospasmen auftreten, die auch in Zusammenhang mit vernebeltem Tobramycin berichtet wurden. Die erste TOBI-Dosis sollte unter Aufsicht verabreicht werden, wobei vor der Inhalation ein Broncholytikum eingesetzt werden sollte, falls dieses zum gegenwärtigen Regime des betreffenden Patienten gehört. Das forcierte Expirationsvolumen (FEV1) sollte vor und nach der Vernebelung gemessen werden. Wenn bei einem Patienten, der nicht mit einem Broncholytikum behandelt wurde, Hinweise auf Therapie-induzierte Bronchospasmen auftreten, sollte der Test zu einem anderen Zeitpunkt mit der Verabreichung eines Broncholytikums wiederholt werden. Bronchospasmen trotz Einsatz einer spasmolytischen Therapie können Zeichen einer allergischen Reaktion sein. Sollte der Verdacht auf eine allergische Reaktion aufkommen, ist die Therapie mit TOBI abzubrechen. Bronchospasmen sollten wie medizinisch angezeigt behandelt werden.

Neuromuskuläre Störungen

TOBI sollte bei Patienten mit neuromuskulären Störungen wie Myasthenia gravis oder Parkinsonkrankheit mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden, da Aminoglykoside aufgrund einer potentiellen curareähnlichen Wirkung auf neuromuskuläre Funktionen die Muskelschwäche verschlimmern können.

Nephrotoxizität

Obwohl Nephrotoxizität mit der Aminoglykosid-Therapie in Zusammenhang gebracht worden ist, wurden in klinischen Studien mit TOBI keine Hinweise auf Nephrotoxizität beobachtet.

Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionsstörung sollte das Produkt mit Vorsicht eingesetzt werden und die Serumkonzentrationen von Tobramycin sollten überwacht werden. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, also Serumkreatinin >2 mg/dl (176.8 µmol/l), wurden in die klinischen Studien nicht aufgenommen.

Die derzeitige klinische Praxis empfiehlt eine Beurteilung der Baseline-Nierenfunktion. Nach jeweils sechs kompletten Zyklen der TOBI-Behandlung (180 Tage Behandlung mit vernebeltem Aminoglykosid) sollten die Harnstoff- und Kreatininspiegel gemessen werden. Wenn Hinweise auf Nephrotoxizität auftreten, sollte jede Form der Behandlung mit Tobramycin abgesetzt werden, bis die minimalen Serumkonzentrationen unter 2 µg/ml gefallen sind. Die Behandlung mit TOBI kann daraufhin nach ärztlichem Ermessen wieder aufgenommen werden.

Patienten, die gleichzeitig mit parenteralen Aminoglykosiden behandelt werden, sollten wie klinisch angezeigt, überwacht werden, unter Beachtung eines eventuellen Risikos kumulativer Toxizität. Eine Messung der Serumkonzentrationen ist in Betracht zu ziehen.

Ototoxizität

Im Zusammenhang mit Aminoglykosiden ist über eine sich sowohl auditorisch als auch vestibulär manifestierende Ototoxizität berichtet worden. Vestibuläre Toxizität kann sich durch Benommenheit, Ataxie oder Schwindelanfälle äussern.

In kontrollierten klinischen Studien mit TOBI trat keine anhand von Beschwerden über Hörverlust oder von audiometrischen Beurteilungen gemessene Ototoxizität auf. In offenen Studien und nach den seit Markteinführung gesammelten Erkenntnissen erlitten einige Patienten mit anamnestisch bekanntem, längerem, vorangegangenen oder gleichzeitigen i.v.-Gebrauch von Aminoglykosiden einen Hörverlust. Es konnte keine ursächliche Beziehung zu TOBI hergestellt werden.

Der behandelnde Arzt sollte in Betracht ziehen, dass Aminoglykoside zur Schädigung des Vestibulum und der Cochlea führen können, und daher während der Behandlung mit TOBI in regelmässigen Abständen entsprechende audiologische Tests durchführen. Bei Patienten mit einem Prädispositionsrisiko aufgrund einer vorangegangenen, längeren systemischen Aminoglykosid-Behandlung kann es notwendig sein, vor Einleitung der Behandlung mit TOBI eine audiologische Beurteilung in Betracht zu ziehen. Das Einsetzen von Tinnitus sollte Vorsicht gebieten, da er ein Warnsymptom für Ototoxizität darstellt. Wenn ein Patient während der Aminoglykosid-Therapie über Tinnitus oder Hörverlust berichtet, sollte der behandelnde Arzt eine Überweisung des Patienten zur audiologischen Beurteilung erwägen.

Patienten, die gleichzeitig parenteral mit Aminoglykosiden behandelt werden, sollten, unter Beachtung eines eventuellen Risikos kumulativer Toxizität, wie klinisch angezeigt, überwacht werden.

Siehe auch Abschnitt «Laboruntersuchungen und Überwachung» unten für die Überwachung der Tobramycin-Serumkonzentrationen.

Laboruntersuchungen und Überwachung: Serumkonzentrationen

Die Tobramycin-Serumkonzentrationen sollte bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Hör- oder Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Wenn Oto- oder Nephrotoxizität bei einem Patienten, der TOBI erhält, vorkommt, sollte die Tobramycin-Therapie unterbrochen werden, bis die Serumkonzentration unter 2 μg/ml fällt.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mit TOBI behandelt werden, sind die Tobramycin-Serumkonzentrationen eine Stunde nach Dosisverabreichung ca. 1 μg/ml.

Tobramycin-Serumkonzentrationen sollten bei Patienten überwacht werden, die gleichzeitig eine parenterale Aminoglykosidtherapie (oder andere Arzneimittel, welche die renale Exkretion beeinflussen können) erhalten.

Die Tobramycin-Serumkonzentration sollte mit venösem Blut überwacht werden, und nicht durch die Blut-Finger-Methode, die eine nicht validierte Messmethode ist. Es wurde berichtet, dass eine Kontamination der Finger durch die Aufbereitung und Vernebelung von TOBI zu verfälschten höheren Serumspiegeln führen kann. Solch eine Kontamination kann durch Händewaschen nicht vollständig verhindert werden.

Haemoptysis

Die Inhalation von vernebelten Lösungen kann einen Hustenreflex auslösen. Der Einsatz von TOBI bei Patienten mit aktiver, schwerer Haemoptysis sollte nur dann erfolgen, wenn die Vorteile der Behandlung gegenüber den mit weiteren Blutungen verbundenen Risiken überwiegen.

Mikrobiologische Resistenz

In klinischen Studien mit TOBI zeigten manche Patienten eine Erhöhung der MHK bei getesteten P. aeruginosa-Isolaten. Es besteht ein theoretisches Risiko, dass Patienten, die mit Tobramycin behandelt wurden, das durch einen Vernebler verabreicht war, P. aeruginosa-Stämme entwickeln könnten, die sich möglicherweise gegenüber intravenös verabreichtem Tobramycin als resistent erweisen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Interaktionen

Patienten, die in klinischen Studien mit Dornase alfa, β-Agonisten, inhalierten Kortikosteroiden und anderen oralen oder parenteralen anti-pseudomonalen Antibiotika, gleichzeitig mit TOBI behandelt wurden, zeigten ein ähnliches Muster an unerwünschten Wirkungen wie die gesamte Studienpopulation.

Gleichzeitiger und/oder sequenzieller Gebrauch von TOBI mit anderen Arzneimitteln, die ein neuro-, nephro- oder ototoxisches Potential besitzen, sollte vermieden werden. Einige Diuretika können die Toxizität von Aminoglykosiden durch Veränderung der antibiotischen Serum- und Gewebskonzentrationen verstärken. TOBI sollte nicht gleichzeitig mit Ethacrynsäure, Furosemid, Harnstoff oder intravenösem Mannitol verabreicht werden.

Andere Medikamente, von denen berichtet wurde, dass sie das Potential besitzen die Toxizität anderer parenteraler Aminoglykoside zu erhöhen, sind:

Amphotericin B, Cefalotin, Ciclosporin, Tacrolimus, Polymyxine (Risiko erhöhter Nephrotoxizität), Platinverbindungen (Risiko erhöhter Nephrotoxizität und Ototoxizität),

Anticholinesterasen, Botulinum Toxin (Berichte über neuromuskuläre Effekte).

TOBI sollte nicht mit irgendwelchen anderen Arzneimitteln gemischt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine adäquaten Daten über die inhalative Verabreichung von Tobramycin an schwangeren Frauen. Tierversuche zeigen keine Teratogenität von Tobramycin (s. «Präklinische Daten»).

Bei Verabreichung an schwangere Frauen können Aminoglykoside den Föten schädigen (z.B. kongenitale irreversible Taubheit). Wenn TOBI während der Schwangerschaft eingesetzt wird oder die Patientin während der Behandlung mit TOBI schwanger wird, sollte sie über die potentielle Gefahr für den Föten informiert werden.

TOBI darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich.

Tobramycin tritt in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob die Verabreichung von TOBI Serumkonzentrationen nach sich zieht, die hoch genug sind, um Tobramycin in der Muttermilch nachzuweisen. Wegen des Ototoxizitäts- und Nephrotoxizitätspotentials von Tobramycin bei Kindern sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu beenden oder die TOBI-Therapie abzubrechen ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf Basis der berichteten unerwünschten Reaktionen auf das Medikament wird angenommen, dass TOBI wahrscheinlich keine Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen ausübt.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten (≥10%) unerwünschten Ereignisse (ungeachtet von der Studienarzneimittel-Beziehung) mit ihren Häufigkeiten (TOBI vs. Placebo) in den Placebo-kontrollierten Studien waren:

Unerwünschte EreignisseTOBI(n=258)% der PatientenPlacebo(n=262)% der Patienten
Husten46.147.3
Pharyngitis38.039.3
Husten mit Auswurf37.639.7
Dyspnoe33.738.5
Asthenie35.739.3
Rhinitis34.533.6
Pyrexie32.943.5
Lungenfunktionsstörung31.431.3
Kopfschmerzen26.732.1
Brustschmerzen26.029.8
Verfärbung des Sputums21.319.8
Bluthusten19.423.7
verminderter Appetit18.627.9
verminderter Lungenfunktionstest16.315.3
Asthma15.920.2
Erbrechen14.022.1
Unterleibsschmerzen12.823.7
Stimmstörung12.86.5
Übelkeit11.216.0
vermindertes Gewicht10.115.3

In kontrollierten klinischen Studien sind Stimmstörung und Tinnitus die einzigen unerwünschten Wirkungen die signifikant häufiger bei mit TOBI behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten (13% TOBI vs. 7% Placebo bzw. 3% TOBI vs. 0% Placebo) beobachtet wurden. Diese Tinnitus-Episoden waren vorübergehend, verschwanden ohne Absetzen der TOBI-Therapie und waren bei diesen Patienten nicht mit einem permanenten Hörverlust in der Audiogramm-Prüfung assoziiert. Das Risiko von Tinnitus stieg mit wiederholten Zyklen der TOBI-Exposition nicht an. Die Anzahl an Patienten, die über unerwünschte vestibuläre Erfahrungen wie z.B. Schwindel berichteten, war ähnlich in den TOBI- und den Placebogruppen. In Postmarketing-Erfahrung haben Patienten, die TOBI erhalten, über Hörverlust berichtet. Einige dieser Berichte traten bei Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit systemischen Aminoglykosiden auf. Patienten mit Hörverlust berichteten häufig über Tinnitus.

Tinnitus ist ein Warnsymptom für cochleäre Toxizität und solche Patienten sollten sorgfältig hinsichtlich Hörverlust im Hochfrequenzbereich überwacht werden.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden ebenfalls beobachtet:

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hypersensibilität.

Störungen des Nervensystems

Selten: Dysgeusie.

Gastrointestinale Störungen

Selten: Mundulcera.

Tabellarische Zusammenstellung unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien

Die folgende Tabelle vergleicht die Inzidenz auftretender unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die von Patienten, welche TOBI oder Placebo erhielten, mit einer Inzidenz ≥2% berichtet wurden, mit höherer Frequenz im TOBI-Arm vorkamen und in ≥1% der Patienten als mit dem Arzneimittel in Beziehung stehend beurteilt wurden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind entsprechend MedDRA-System-Organklassen aufgeführt. Innerhalb jeder System-Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angeordnet, mit den häufigsten Wirkungen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Zusätzlich ist auch für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung die zugehörige Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III) wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000, einschliesslich Einzelfälle).

MedDRA-System-OrganklasseUnerwünschte Arzneimittelwirkung(MedDRA PT; V12.1)TOBIPlacebo-kontrollierteParallelgruppenstudien(PC-TNDS-002/PC-TNDS-003)Häufigkeit
TOBI(n=258)% der PatientenPlacebo(n=262)% derPatienten
Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)Lungenkrankheit31.4%31.3%Sehr häufig
Rhinitis34.5%33.6%Sehr häufig
Stimmstörung12.8%6.5%Sehr häufig
Verfärbung des Sputums21.3%19.8%Sehr häufig
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der ApplikationsstelleUnwohlsein6.2%5.3%Häufig
Funktionsstörungen des Ohrs und des InnenohrsTinnitus3.1%0%Häufig
Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)Myalgie4.7%2.7%Häufig
Infektionen und InfestationenKehlkopfentzündung4.3%3.3%Häufig

Da die Expositionsdauer auf TOBI im Laufe der beiden Extensionsstudien offener Verabreichung zunahm, schien die Inzidenz von Husten mit Auswurf und vermindertem Lungenfunktionstest zuzunehmen, wogegen die Inzidenz von Stimmstörung abzunehmen schien. Insgesamt verringerte sich mit zunehmender Exposition die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen bezüglich folgender MedDRA-System-Organklassen: Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen), gastrointestinale Störungen, allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanberichten und Fälle aus der Literatur (Häufigkeit nicht bekannt)

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen wurden aus den Erfahrungen mit TOBI nach Markteinführung mittels spontaner Fallberichte und Fällen aus der Literatur entnommen. Da diese Wirkungen aus einer Population von unbekannter Grösse berichtet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Diese wird daher als nicht bekannt klassifiziert. Die unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen werden dem Organklassensystem entsprechend im MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die UAWs in abnehmender Schwere-Reihenfolge dargestellt.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Hörverlust.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus, Urtikaria, Ausschlag.

Störungen des Nervensystems

Aphonie.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Bronchospasmus, oropharyngealer Schmerz, vermehrtes Sputum, Brustschmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Verminderter Appetit.

Überdosierung

Die Verabreichung durch Inhalation führt zu einer geringen systemischen Bioverfügbarkeit von Tobramycin. Die Symptome einer Aerosol-Überdosierung können schwere Heiserkeit einschliessen.

Im Fall einer unbeabsichtigten Ingestion von TOBI ist eine toxische Wirkung unwahrscheinlich, da Tobramycin aus einem intakten Gastrointestinaltrakt schlecht absorbiert wird.

Im Fall einer ungewollten Verabreichung von TOBI auf intravenösem (i.v.) Weg können Zeichen und Symptome einer parenteralen Tobramycin-Überdosierung auftreten, welche Benommenheit, Tinnitus, Schwindel, Hörschärfeverlust, Atemdepression und/oder neuromuskuläre Blockade sowie Nierenfunktionsstörungen umfassen.

Auf akute Toxizität sollte mit sofortigem Absetzen des Arzneimittels und der Durchführung einer Baseline-Untersuchung der Nierenfunktion reagiert werden. Die Bestimmung der Tobramycin-Serumkonzentrationen kann bei der Überwachung einer Überdosierung hilfreich sein. In jedem Fall von Überdosierung sollte an die Möglichkeit von Arzneimittel-Wechselwirkungen mit veränderter Ausscheidung der Arzneimittel gedacht werden.

Hämodialyse kann bei der Entfernung von Tobramycin aus dem Körper hilfreich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: J01GB01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

TOBI wurde speziell für die Inhalationsbehandlung entwickelt. Nach Inhalation befindet sich Tobramycin konzentriert in den oberen Luftwegen.

Tobramycin ist ein Aminoglykosid-Antibiotikum, das von Streptomyces tenebrarius produziert wird. Es wirkt primär durch eine Unterbrechung der Proteinsynthese, die zu einer veränderten Permeabilität der Zellmembran, progressivem Zerreissen der Zellhülle und schliesslich zum Zelltod führt.

Tobramycin ist in vitro gegen eine Vielzahl von gram-negativen Organismen einschliesslich P. aeruginosa wirksam. Es wirkt in gleichen oder leicht höheren Konzentrationen als die Hemmkonzentration bakterizid.

Klinische Wirksamkeit

Zwei klinische Studien (Studie 1 und Studie 2) identisch im Studienprotokoll, doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert, über 24 Wochen, in total 69 USA cystische Fibrose (CF) Kliniken, wurden mit CF-Patienten mit Pseudomonas aeruginosa durchgeführt. Patienten unter 6 Jahren, Patienten mit einem Kreatinin Ausgangswert >2 mg/dL oder bei denen Burkholderia cepacia aus dem Sputum isoliert worden war, wurden ausgeschlossen. Alle Patienten hatten Ausgangswerte des FEV1 gemessen zwischen 25% und 75%. In diesen klinischen Studien erhielten 258 Patienten TOBI als ambulante Therapie mit einem Hand-PARI LC PLUS, wiederverwendbaren Vernebler mit einem DeVilBiss Pulmo-Aide Kompressor.

Alle Patienten erhielten entweder TOBI oder Placebo (Kochsalzlösung mit 1.25 mg Chinin zur Geschmackskorrektur) zusätzlich zu bei Mukoviszidose empfohlenen Standardtherapie, wie orale und parenterale anti-pseudomonale Therapie, β2-Agonisten, Cromoglicinsäure, Steroide zur Inhalation und Techniken zur Befreiung der Luftwege. Ausserdem wurden ca. 77% der Patienten gleichzeitig mit Dornase alfa (Pulmozyme®) behandelt. In diesen Studien wurde TOBI jeweils in drei Zyklen verabreicht. Jeder Zyklus bestand aus der Verabreichung von TOBI 300 mg 2-mal täglich (oder Placebo) für 28 Tage, gefolgt von einer behandlungsfreien Periode von 28 Tagen. In jeder Studie erfuhren die Patienten der TOBI-Gruppe eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion. Die Verbesserung wurde in der TOBI-Gruppe in Studie 1 durch einen durchschnittlichen Anstieg in FEV1 berechnet von ca. 11% über Baseline (Woche 0) während 24 Wochen im Vergleich zu im Durchschnitt keiner Verbesserung bei den Placebo Patienten erwiesen. In Studie 2 zeigten die TOBI Patienten eine durchschnittliche Zunahme von ca. 7% im Vergleich zu einer durchschnittlichen Abnahme von ca. 1% bei den Placebo Patienten.

In jeder Studie erzeugte TOBI Therapie eine signifikante Reduktion in der Anzahl P. aeruginosa CFUs (colony-forming units) im Sputum während der Behandlungsperiode. Die bakterielle Dichte des Sputums kehrte zu den Ausgangswerten zurück während der behandlungsfreien Perioden. Die Reduktion der bakteriellen Dichte des Sputums war in jedem sukzessiven Zyklus kleiner.

Die mit TOBI behandelten Patienten waren für durchschnittlich 5.1 Tage hospitalisiert im Vergleich zu 8.1 Tagen bei den Placebo Patienten. Mit TOBI behandelte Patienten benötigten im Durchschnitt 9.6 Tage parenterale anti-pseudomonale Antibiotika Behandlung im Vergleich zu 14.1 Tagen bei den Placebo Patienten. Während der 6 Monate Behandlung wurden 40% der TOBI Patienten und 53% der Placebo Patienten parenteral mit anti-pseudomonalen Antibiotika behandelt.

Empfindlichkeitsgrenzen

Eine einzelne Sputumprobe eines CF-Patienten kann eine Vielzahl an Morphotypen von Pseudomonas aeruginosa enthalten und jeder Morphotypus kann in vitro einen unterschiedlichen Grad an Empfindlichkeit auf Tobramycin aufweisen. Eine 6-monatige Behandlung mit TOBI hatte in zwei klinischen Studien keinen Einfluss auf die Empfindlichkeit der meisten getesteten P. aeruginosa Stämme. Jedoch wurden bei einigen Patienten erhöhte minimale Hemmkonzentrationen (MHK) festgestellt. Die klinische Relevanz dieses Effektes ist noch nicht geklärt.

Die für die parenterale Verabreichung von Tobramycin anerkannten Empfindlichkeitsgrenzen sind auf die Anwendung von Tobramycin als Inhalation nicht übertragbar. Die Beziehung zwischen in-vitro Empfindlichkeit und klinischem Ansprechen auf eine TOBI-Behandlung ist nicht klar. Sputum von Patienten mit cystischer Fibrose (CF) übt eine Hemmwirkung auf die lokale biologische Aktivität vernebelter Aminoglykoside aus. Daher müssen die Sputumkonzentrationen von Tobramycin für eine Unterdrückung des Wachstums von P. aeruginosa resp. um eine bakterizide Wirkung zu erzielen, um das 10- bzw. 25-fache über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) liegen. In kontrollierten klinischen Studien wurden bei 97% der mit TOBI behandelten Patienten Konzentrationen in 10-facher Höhe der MHK der P. aeruginosa-Kulturen dieser Patienten erreicht; 95% der mit TOBI behandelten Patienten erreichten das 25-Fache der höchsten MHK. Auch bei Patienten, deren Kulturen MHK-Werte oberhalb der parenteralen Empfindlichkeitsgrenze aufwiesen, wurde ein klinischer Nutzen unter Umständen noch beobachtet.

Empfindlichkeit

Aufgrund des Fehlens konventioneller Empfindlichkeitsgrenzwerte für die Verabreichung als Inhalation ist bei einer Definition der Empfindlichkeit von Organismen gegenüber Tobramycin in Inhalationsform Vorsicht geboten.

In klinischen Studien mit TOBI zeigten die meisten Patienten, die zu Beginn der Studie P. aeruginosa-Isolate mit Tobramycin-MHK <128 µg/ml aufwiesen, infolge der Behandlung eine verbesserte Lungenfunktion. Bei Patienten, die zu Beginn der Studie eine MHK ≥128 µg/ml im P. aeruginosa-Isolat aufwiesen war ein klinisches Ansprechen weniger wahrscheinlich.

Basierend auf in vitro Daten und klinischen Erfahrungen wird erwartet, dass mit Lungeninfektionen bei CF assoziierte Organismen folgendermassen auf eine CF TOBI Therapie ansprechen:

EmpfindlichPseudomonas aeruginosaHaemophilus influenzaeStaphylococcus aureus
UnempfindlichBurkholderia cepaciaStenotrophomonas maltophiliaAlcaligenes xylosoxidans

In klinischen Studien führte die Behandlung mit TOBI zu einem geringen, jedoch eindeutigen Anstieg der MHK von Tobramycin, Amikacin und Gentamycin in den getesteten P. aeruginosa-Isolaten. Jede weitere 6-Monats-Behandlung führte zu einem zusätzlichen Anstieg der MHK in ähnlichem Umfang wie in den 6 Monaten der kontrollierten Studien beobachtet. Impermeabilität, ist der häufigste Aminoglykosid-Resistenzmechanismus bei von chronisch infizierten CF-Patienten isolierten P. aeruginosa. Es wurde auch gezeigt, dass von CF-Patienten isolierte P. aeruginosa eine adaptive Aminoglykosid-Resistenz aufwiesen, die, wenn das Antibiotikum abgesetzt wird, durch die Rückkehr zur Empfindlichkeit charakterisiert ist.

Weitere Informationen

Es gibt keinen Hinweis dafür, dass bei Patienten mit einer bis zu 18-monatigen Behandlung mit TOBI, ein grösseres Risiko besteht in Bezug auf eine Infektion mit B. cepacia, S. maltophilia oder A. xylosoxidans als das für Patienten ohne TOBI Behandlung, erwartete. Im Sputum der Patienten, die TOBI erhalten hatten, wurden Aspergillus spp. häufiger als in der Kontrollgruppe gefunden, jedoch von klinischen Folgeerscheinungen wie z.B. allergischer bronchopulmonärer Aspergillose (ABPA) wurde selten und mit gleicher Häufigkeit wie in der Kontrollgruppe berichtet.

Pharmakokinetik

Absorption und Distribution

In klinischen Studien mit dem PARI LC PLUS Vernebler wurde die systemische Bioverfügbarkeit von vernebeltem Tobramycin auf etwa 12% der 300-mg-Dosis geschätzt; dieser Wert kann jedoch aufgrund interindividueller Unterschiede im Erkrankungszustand der Patienten (d.h. endobronchiale Anatomie und Pathologie, Sputumbindungseffekte und lokale Ionenkonzentrationen) variieren. Nach Verabreichung von TOBI wurden hohe Tobramycin-Konzentrationen im Sputum erreicht (durchschnittlich 1237 µg/g), was auf eine effiziente Abgabe von Tobramycin an die Luftwege hinweist. Die Bindung von Tobramycin an Serumproteine ist gering.

Sputumkonzentrationen: Zehn Minuten nach Inhalation der ersten 300-mg-Dosis von TOBI betrug die durchschnittliche Tobramycinkonzentration im Sputum 1237 µg/g (Bereich: 35 bis 7414 µg/g). Tobramycin akkumuliert nicht im Sputum; da auch nach 20-wöchiger Behandlung mit dem TOBI-Regime die durchschnittliche Tobramycinkonzentration im Sputum 10 Minuten nach Inhalation bei 1154 µg/g (Bereich: 39 bis 8085 µg/g) lag. Es wurde eine hohe Variabilität der Tobramycinkonzentrationen im Sputum beobachtet. Zwei Stunden nach Inhalation fielen die Sputumkonzentrationen auf etwa 14% der 10 Minuten nach Inhalation gemessenen Tobramycinspiegel ab.

Serumkonzentrationen: Bei CF-Patienten betrug die mediane Serum-konzentration von Tobramycin eine Stunde nach Inhalation einer TOBI-Einzeldosis von 300 mg 0.95 µg/ml. Auch nach 20-wöchiger Behandlung mit dem TOBI-Regime lag die mediane Tobramycinkonzentration im Serum eine Stunde nach Verabreichung bei 1.05 µg/ml.

Metabolismus

Tobramycin wird kaum metabolisiert und primär unverändert über den Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Elimination von inhaliertem Tobramycin wurde nicht untersucht. Nach i.v.-Verabreichung wird systemisch absorbiertes Tobramycin vorwiegend durch glomeruläre Filtration eliminiert. Die apparente terminale Halbwertszeit von Tobramycin aus dem Serum beträgt etwa drei Stunden nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg TOBI in Patienten mit Cystischer Fibrose. Weniger als 10% des Tobramycins werden an Plasmaproteine gebunden. Tobramycin, das nach TOBI-Verabreichung nicht absorbiert wurde, wird wahrscheinlich primär über expektoriertes Sputum ausgeschieden oder verschluckt.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zeigten, dass basiert auf pharmakologischer Sicherheit, wiederholter Toxizitätstests, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, das grösste Risiko für Menschen in einer Nierentoxizität und Ototoxizität besteht.

Reproduktionstoxikologie

Dosen von 100 μg/kg pro Tag, die Ratten während der Organogenesis und der frühen fetalen Entwicklung s.c. verabreicht wurden, hatten keinen Einfluss auf die fetale Entwicklung und Lebensfähigkeit. Tägliche Dosen von 20 bzw. 40 μg/kg verursachten bei Kaninchen keine teratogenen Schäden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

TOBI sollte nicht verdünnt oder im Vernebler mit irgendwelchen anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2-8 °C in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank, oder wenn eine Kühlung nicht möglich ist, können die (intakten oder geöffneten) TOBI-Beutel bis zu 28 Tage bei Temperaturen nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

Im Originalbehältnis aufbewahren.

Bei intensiver Lichteinstrahlung können TOBI-Ampullen, die normalerweise schwach gelb sind, mit zunehmendem Alter dunkler werden; die Farbveränderung zeigt jedoch keinerlei Veränderung in Stärke, Wirksamkeit oder Sicherheit des Produkts an.

Der gesamte Inhalt einer Ampulle sollte sofort nach dem Öffnen verwendet werden. Nicht verwendete Lösung sollte weggeworfen werden, da TOBI keine Konservierungsstoffe enthält.

Zulassungsnummer

55699 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2015.

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