Rapamune Tabl 1 Mg 100 Stk

Rapamune Tabl 1 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sirolimusum.

Hilfsstoffe:

Orale Lösung: Polysorbatum 80, Phosphatidylcholinum, Propylenglycolum, Mono/diglycerida, Ethanolum 96 per centum, Lecithinum e soia; corresp. ethanolum 2% V/V.

Überzogene Tablette:

Tablettenkern: Lactosum monohydricum, Macrogolum 8000, Magnesii stearas, Talcum.

Tablettenüberzug: Macrogolum 20000, Glyceroli mono-oleas, Lacca, Calcii sulfas anhydricus, Cellulosum microcristallinum, Saccharum, E171, Poloxamerum 188, int-rac-alpha-tocopherolum, Povidonum K29-32, Cera carnauba. Die 0.5 mg und 2 mg Tabletten enthalten zusätzlich: E172.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Die orale Lösung enthält 1 mg Sirolimus pro Milliliter.

Rapamune orale Lösung ist eine blassgelbe bis gelbe Lösung.

Eine Rapamune überzogene Tablette enthält 0.5 mg, 1 mg oder 2 mg Sirolimus.

0.5 mg Tablette: beige, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 0.5 mg» auf der einen Seite, nicht teilbar.

1 mg Tablette: weisse, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 1 mg» auf der einen Seite, nicht teilbar.

2 mg Tablette: gelb-beige, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 2 mg» auf der einen Seite, nicht teilbar.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rapamune ist angezeigt für die Prophylaxe der Organ-Abstossung bei erwachsenen Patienten mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Rapamune sollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Rapamune kann zusammen mit Kortikosteroiden im Rahmen einer Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin stufenweise abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Allgemeines

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit der entsprechenden Erfahrung in der Transplantationsmedizin durchgeführt und überwacht werden.

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahre

Initialtherapie in Kombination mit Ciclosporin und Steroiden (2 bis 3 Monate nach der Transplantation): Erstmalig transplantierte Patienten sollten nach der Transplantation sobald wie möglich eine einmalige Initialdosis von 6 mg Rapamune erhalten, gefolgt von 2 mg einmal täglich.

Die Rapamune-Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut-Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten (chromatographischer Nachweis; siehe «Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»).

Die Behandlung mit Rapamune sollte durch eine langsam abnehmende Begleitbehandlung mit Steroiden und Ciclosporin Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die Ciclosporin Talspiegel-Konzentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt bei 150 bis 400 ng/ml (monoklonaler Nachweis oder gleichwertige Methode).

Um die Schwankungen der Sirolimus-Exposition so gering wie möglich zu halten, sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik»). Grapefruitsaft verringert den durch CYP3A4 vermittelten Rapamune Stoffwechsel und darf daher nicht zusammen mit Rapamune verabreicht oder zur Verdünnung verwendet werden.

Um die pharmakokinetische Interaktion des Ciclosporin (Mikroemulsion) auf Sirolimus (Lösung oder Tabletten) zu minimieren, sollte die Verabreichung von Sirolimus (Lösung oder Tabletten) und Ciclosporin (Mikroemulsion) in einem Abstand von ca. 4 Stunden erfolgen, d.h. Sirolimus sollte 4 Stunden nach Ciclosporin eingenommen werden.

Erhaltungstherapie: Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden und die Dosis von Rapamune sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe «Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»).

Rapamune sollte zusammen mit Kortikosteroiden verabreicht werden. Patienten, bei denen das Absetzen von Ciclosporin misslungen ist oder nicht versucht werden kann, dürfen die Kombination von Ciclosporin und Rapamune nicht länger als 3 Monate nach der Transplantation erhalten. Bei diesen Patienten sollte, soweit klinisch angemessen, Rapamune abgesetzt und ein anderes immunsuppressives Behandlungsschema eingeleitet werden.

Ciclosporin hemmt den Stoffwechsel von Sirolimus. Daher sinkt der Sirolimus-Spiegel sobald Ciclosporin abgesetzt wird, es sei denn, die Dosis von Sirolimus wird erhöht. In der Regel muss die Sirolimus-Dosis in Abwesenheit von Ciclosporin 4-fach höher sein als die übliche Dosis von Sirolimus in Kombination mit Ciclosporin. Dies ist einerseits durch den Wegfall der pharmakokinetischen Interaktion sowie durch den gesteigerten Bedarf an Immunsuppression bei Monotherapie mit Sirolimus bedingt. Beide Faktoren (Wegfall der pharmakokinetischen Interaktion sowie gesteigerter Bedarf an Sirolimus) erhöhen die notwendige Dosis von Sirolimus jeweils auf das Doppelte.

Die Rate, mit der die Dosis von Sirolimus erhöht wird, sollte dem Ausmass des Ausschleichens von Ciclosporin entsprechen.

Wenn während der Erhaltungstherapie (nach Absetzen von Ciclosporin) eine bzw. mehrere Dosisanpassung(en) erforderlich sind, können bei den meisten Patienten diese Anpassungen auf der Grundlage eines einfachen Dosis-Verhältnisses erfolgen:

neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis × (Zielkonzentration/derzeitige Konzentration).

Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3× (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte aufgrund des verzögerten Erreichens eines steady state infolge der verlängerten Halbwertszeit die Überwachung alle 5 bis 7 Tage erfolgen, bis 3 aufeinander folgende Talspiegel nach einer Dosisanpassung oder Initialdosis stabile Sirolimus-Konzentrationen aufweisen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Schwarze Transplantatempfänger

Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Sirolimus bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 13 Jahren ist nicht erwiesen.

In einer randomisierten Studie bei Patienten ≤20 Jahren mit hohem immunologischen Risiko (definiert als bereits stattgefundene akute Abstossungsepisoden oder als Vorliegen einer chronischen Abstossung) wurde unter Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor eine numerisch höhere Inzidenz von Therapieversagen i.S. von akuten Abstossungsepisoden und Transplantatverlusten gesehen im Vergleich zu Patienten mit einer Calcineurin-Inhibitor-haltigen Standardbehandlung ohne Rapamune. Dabei wurden in der Gruppe, die Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor erhielt, auch eine Einschränkung der Nierenfunktion, erhöhte Blutfettwerte sowie erhöhte Blutdruckwerte festgestellt.

Ältere Patienten (65 Jahre)

Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahre, die an klinischen Untersuchungen von Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Daten betreffend Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte lassen darauf schliessen, dass keine Dosisanpassung für diese Altersgruppe erforderlich ist.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.

Therapeutische Blutspiegel-Überwachung

Therapeutische-Blutspiegel Überwachung ist erforderlich bei allen Patienten (Therapeutische Bereiche während Initialtherapie mit Ciclosporin 4-12 ng/ml [angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises], während Erhaltungstherapie ohne Ciclosporin 12-20 ng/ml [chromatographischer Nachweis]).

Eine besonders enge Überwachung ist nötig bei Patienten mit einem veränderten Medikamentenstoffwechsel, bei Patienten ≥13 Jahre mit einem Gewicht von ≤40 kg, bei Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung, wenn die Therapie mit Induktoren oder Hemmstoffen von CYP3A4 und P-Glykoprotein begonnen oder abgesetzt wird und bei Änderung der Ciclosporin Dosis.

Die therapeutische Blutspiegel-Überwachung sollte nicht die alleinige Grundlage für die Änderung der Sirolimus-Therapie sein. Klinische Anzeichen/Symptome, Gewebebiopsien und Laborparameter sollten sorgfältig beachtet werden.

Ciclosporin (Mikroemulsion) beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Sirolimus (siehe «Interaktionen»).

Es wird empfohlen, dass bei Patienten, die von der Lösung auf Tabletten im Dosisverhältnis 1:1 (mg pro mg) umgestellt wurden, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung der Darreichungsform eine Talspiegel-Bestimmung durchgeführt wird, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden.

Die empfohlenen Bereiche der 24-Stunden-Talspiegel-Konzentrationen für Sirolimus basieren auf chromatographischen Methoden.

Es wurden unterschiedliche Nachweis-Methoden zur Messung der Vollblutkonzentrationen von Sirolimus angewandt. Zurzeit werden in der klinischen Praxis die Vollblut-Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus mittels chromatographischer und immunologischer Methoden gemessen. Die mit unterschiedlichen Methoden ermittelten Werte der Konzentrationen sind nicht gegenseitig austauschbar. Alle Sirolimus-Konzentrationen, die in dieser Fachinformation angegeben sind, wurden entweder mittels chromatographischer Methoden gemessen oder auf entsprechende chromatographische Methoden umgerechnet.

Die Angleichung an den Zielbereich sollte entsprechend der Methode erfolgen, die zur Bestimmung der Sirolimus-Talspiegel derzeit eingesetzt wird. Da die Ergebnisse von Methode und Labor abhängen und sich die Ergebnisse im Laufe der Zeit ändern können, muss eine Angleichung an den therapeutischen Zielbereich auf der Basis detaillierter Kenntnisse der jeweils angewandten Methode vorgenommen werden.

Deshalb sollte der behandelnde Arzt vom Verantwortlichen seines zuständigen Labors hinsichtlich der Eigenschaften der lokal angewandten Methode zur Konzentrationsbestimmung von Sirolimus kontinuierlich informiert werden.

Hinweise für die Handhabung

(Siehe auch unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».)

Überzogene Tabletten

Es sollten nicht mehrere 0.5 mg Tabletten als Ersatz für die 1 mg Tablette oder anstelle anderer Stärken eingenommen werden (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).

Die Tabletten dürfen nicht zerdrückt, zerkaut oder geteilt werden, da die Bioverfügbarkeit in diesen Fällen nicht untersucht worden ist.

Orale Lösung

Eine andere Flüssigkeit als Wasser oder Orangensaft darf nicht zur Verdünnung verwendet werden.

Rapamune Lösung enthält 2% (V/V) Alkohol (Ethanol).

Kontraindikationen

Rapamune ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Sirolimus, eines seiner Derivate oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rapamune ist ausschliesslich zur oralen Anwendung bestimmt.

Rapamune ist in klinischen Studien zusammen mit den folgenden Substanzen angewendet worden: Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Kortikosteroiden und zytotoxischen Antikörpern (siehe «Interaktionen»). Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rapamune in Kombination mit anderen immunsuppressiven Mitteln liegen keine Daten vor.

Einfluss auf Immunglobuline/Impfungen

Der Einfluss auf Immunglobuline ist nicht bekannt. Immunsuppressiva können die Immunantwort auf Impfungen beeinflussen.

Impfungen könnten während der Behandlung mit Rapamune weniger effektiv sein. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Mögliche Entwicklung von Lymphomen oder anderen bösartigen Neubildungen

Patienten, die als immunsuppressive Therapie eine Kombination von Arzneimitteln erhalten, einschliesslich Rapamune, haben ein erhöhtes Risiko Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln. Deswegen sollten Patienten die Exposition gegenüber Sonnen- und UV-Strahlung beschränken, wobei auf Schutzkleidung und Sonnencreme mit hohem Schutzfaktor zu achten ist. In kontrollierten Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossung entwickelten 0.4% bis 1.4% der Patienten, die Rapamune erhielten, nach der Transplantation eine lymphoproliferative Krankheit oder Lymphome.

Erhöhtes Infektionsrisiko

Übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen einschliesslich opportunistischer und tödlich verlaufender Infektionen sowie Sepsis erhöhen.

Patienten, die mit Immunsuppressiva einschliesslich Rapamune behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen auf (bakterielle, fungale, virale und Protozoen-Infektionen). Zu diesen Erkrankungen zählen die BK-Virus-Nephropathie und die JC-Virus-assoziierte, progressiv multifokale Leukenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oft mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung verbunden und können zu ernsten oder tödlich verlaufenden Zuständen führen, welche die Ärzte bei der Differentialdiagnostik von immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen berücksichtigen sollten.

Leber- oder lungentransplantierte Patienten

Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Sirolimus als immunsuppressive Therapie nicht erwiesen; daher wird eine solche Anwendung nicht empfohlen.

Lebertransplantation – erhöhte Sterblichkeitsrate, Transplantatabstossung und Leberarterienthrombose

In einer Studie wurde bei de-novo-Empfängern von Lebertransplantaten die Anwendung von Sirolimus in Kombination mit Tacrolimus mit einer erhöhten Sterblichkeitsrate und einer Transplantatabstossung in Zusammenhang gebracht. Ein Grossteil dieser Patienten wies kurz vor oder zum Zeitpunkt des Todes eine Infektion auf.

In dieser und einer anderen Studie wurde bei de-novo-Empfängern von Lebertransplantaten die Anwendung von Sirolimus in Kombination mit Ciclosporin oder Tacrolimus mit einem erhöhten Risiko einer Leberarterienthrombose in Zusammenhang gebracht; die meisten Fälle einer Leberarterienthrombose traten innerhalb von 30 Tagen nach der Transplantation auf und führten überwiegend zu einer Transplantatabstossung oder Tod.

Lungentransplantation – Bronchiale Anastomosendehiszenz

Nach Gabe von Sirolimus als Teil eines immunsuppressiven Behandlungsschemas wurde bei lungentransplantierten de-novo-Patienten über Fälle von bronchialer Anastomosendehiszenz berichtet, meist mit letalem Ausgang.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Angioödeme, exfoliative Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern

Die gleichzeitige Verabreichung von Sirolimus und ACE-Hemmern hat zu Reaktionen vom Typ des angioneurotischen Ödems geführt.

Wundheilung und Flüssigkeitsansammlungen

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte und verzögerte Wundheilung einschliesslich Lymphozele und Wund-Dehiszenz, berichtet. Patienten mit einem BMI über 30 kg/m2 haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für anormale Wundheilung (basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur).

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlung, einschliesslich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (inklusive hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

Hyperlipidämie

In klinischen Studien wurden Erhöhungen der Triglyzeridspiegel oder Cholesterinspiegel bis >10 mg/ml (11.3 mmol/l) beobachtet: bei 30–35% der Patienten unter 2 mg und bei bis zu 50% der Patienten unter 5 mg.

Eine Kontrolle der Cholesterin und Triglyzeridwerte sollte routinemässig in der Nachbehandlung von Transplantierten durchgeführt werden. Hyperlipidämie kann mit geeigneter medizinischer Therapie, Dosisreduktion oder, in schweren Fällen, durch Absetzen von Rapamune reguliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender signifikanter Hyperlipidämie und zusätzlichen kardialen Risikofaktoren sollte Sirolimus nur nach sorgfältigem Abwägen der Vor- und Nachteile eingesetzt werden.

Bei nierentransplantierten Patienten ist die Prävalenz einer klinisch signifikanten Hyperlipidämie erhöht. Bei Patienten mit bestehender klinisch signifikanter Hyperlipidämie und zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis vor einer Behandlung mit Immunsuppressiva wie Rapamune sorgfältig abzuwägen.

Überwachung bei gleichzeitiger HMG-CoA-Reduktasehemmer-Verabreichung wegen Rhabdomyolyserisiko

Während der Rapamune-Behandlung sollten Patienten auf erhöhte Lipidwerte hin überwacht, und Patienten, die einen HMG-CoA-Reduktasehemmer und/oder ein Fibrat erhalten, bezüglich der möglichen Entwicklung einer Rhabdomyolyse und anderer Nebenwirkungen überwacht werden.

Kontrolle der Nierenfunktion

Patienten, die mit Ciclosporin und Rapamune länger als 3 Monate behandelt wurden, wiesen höhere Serumkreatinin-Spiegel und niedrigere glomeruläre Filtrationsraten auf als Patienten, die mit Ciclosporin und Placebo oder Azathioprin behandelt wurden. Patienten, die zusätzlich zu Rapamune weiterhin mit Ciclosporin behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patienten, bei denen Ciclosporin abgesetzt wurde, höhere Serumkreatininspiegel und niedrigere glomeruläre Filtrationsraten sowie eine höhere Malignominzidenz auf. Die fortgesetzte gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Rapamune zur Erhaltungstherapie kann nicht empfohlen werden.

Die Nierenfunktion sollte während der Verabreichung von Rapamune in Kombination mit Ciclosporin überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin-Spiegel sollte eine Anpassung des immunsupprimierenden Behandlungsschemas in Erwägung gezogen werden. Bei der Anwendung von Wirkstoffen (z.B. Aminoglykosiden und Amphotericin B), deren nachteilige Wirkung auf die Nierenfunktion bekannt ist, ist besondere Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion, kann Sirolimus die Wiederherstellung (Erholung) der Nierenfunktion verzögern.

Proteinurie

Eine regelmässige quantitative Kontrolle der Proteinausscheidung im Urin wird empfohlen. In einer Studie zur Bewertung einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune bei nierentransplantierten Patienten in der Erhaltungstherapie wurde im Allgemeinen 6 bis 24 Monate nach der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Protein im Urin beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein neu auftretendes nephrotisches Syndrom wurde in 2% der Patienten festgestellt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Konversion von Calcineurin-Inhibitoren zu Sirolimus in der Erhaltungstherapie bei nierentransplantierten Patienten wurde nicht erwiesen.

De-novo-Anwendung ohne Calcineurin-Inhibitor

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei einer de-novo-Anwendung von Rapamune ohne Calcineurin-Inhibitor mit Induktion durch einen IL-2 Rezeptor-Antagonist wurde basierend auf den derzeit verfügbaren Daten bei Empfängern von Nierentransplantaten negativ beurteilt. In zwei multizentrischen klinischen Studien hatten mit Rapamune, MMF, Steroiden, und einem IL-2 Rezeptor-Antagonist behandelte de-novo-Empfänger von Nierentransplantaten signifikant höhere akute Abstossungsraten und numerisch höhere Sterblichkeitsraten als Patienten, die mit einem Calcineurin-Inhibitor, MMF, Steroiden und einem IL-2 Rezeptor-Antagonist behandelt wurden. Ein Nutzen, im Sinne einer verbesserten Nierenfunktion, war im Behandlungsarm mit de-novo-Anwendung von Rapamune ohne Calcineurin-Inhibitor nicht ersichtlich. Es sollte aber beachtet werden, dass in einer der beiden Studien ein abgekürztes Verabreichungsschema für Daclizumab angewendet worden ist.

Erhöhtes Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA)

Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und Calcineurin-Inhibitoren kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen.

Antimikrobielle Prophylaxe

Fälle einer Pneumocystis carinii Pneumonie sind bei Patienten, die keine antimikrobielle Prophylaxe erhielten, beobachtet worden. Deshalb sollte während der ersten 12 Monate nach der Transplantation eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii Pneumonie verabreicht werden. Für Patienten mit erhöhtem Risiko für Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankungen wird eine CMV-Prophylaxe während der ersten 3 Monate nach der Transplantation empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund einer verminderten Clearance empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Da die Halbwertszeit bei diesen Patienten verlängert ist, sollte eine therapeutische Blutspiegel-Überwachung nach einer Initialdosis oder einer Änderung der Dosis über einen verlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile Konzentrationen erreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Interaktion mit starken CYP3A4-Induktoren oder –Inhibitoren

Es wird nicht empfohlen, Rapamune gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder –Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).

Saccharose- oder Laktoseintoleranz

Rapamune überzogenen Tabletten enthalten Saccharose und Laktose. Bei Patienten mit bestehendem oder vorausgegangenem Saccharase- oder Isomaltase-Mangel, Fruktose-Intoleranz, Glucose-Aufnahmestörung, Galaktose-Aufnahmestörung, Galaktose-Intoleranz (z.B. Galaktosämie), oder Lapp-Laktasemangel ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis vor einer Verschreibung von Rapamune überzogenen Tabletten sorgfältig abzuwägen.

Interaktionen

Sirolimus ist ein Substrat des CYP3A4 und des P-Glykoproteins. Deshalb kann die Resorption und die darauffolgende Elimination von systemisch resorbiertem Sirolimus von Substanzen beeinflusst werden, die auf diese Proteine wirken. Es wurden keine weiteren Interaktionsstudien als die nachfolgend beschriebenen durchgeführt.

Ciclosporin (Substrat und Inhibitor von CYP3A4 und P-gp)

Die Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen von Sirolimus hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin als orale Lösung. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Microemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4stündigen Abstand eingenommen wurde. Nach mehrfacher Verabreichung über 6 Monate an Nierentransplantierte war jedoch die Clearance von oralen Ciclosporin-Gaben reduziert. Es wurden leicht geringere Ciclosporindosen benötigt, um die angestrebten Konzentrationen von Ciclosporin zu erreichen. Geschwindigkeit und Ausmass der Sirolimus-Resorption wurden durch Ciclosporin signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus oraler Lösung, die gleichzeitig (5 mg), oder 2 Stunden (5 mg) bzw. 4 Stunden (10 mg) nach Ciclosporin (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 Stunden vor der Ciclosporin-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Sirolimus in einem Abstand von 4 Stunden nach Verabreichung von Ciclosporin (Microemulsion) einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Interaktionen zwischen Ciclosporin und Sirolimus wurden bei Kindern noch nicht untersucht.

Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sirolimus bei Rapamune Tabletten wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, gesunden Probanden 4 Stunden vor Rapamune verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1.3-fache während die Sirolimuswerte für tmax um 30% verringert wurden. Eine einmalige Verabreichung von Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der Grundlage des Designs umfangreicher Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 Stunden nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.

Diltiazem (Substrat und Inhibitor von CYP3A4 und P-gp)

Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Sirolimus in einer oralen Lösung und 120 mg Diltiazem beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Die Cmax-, tmax-, und AUC-Werte von Sirolimus waren 1.4-, 1.3- bzw. 1.6fach erhöht. Sirolimus beeinflusste die Pharmakokinetik von Diltiazem oder dessen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem nicht. Wenn Diltiazem verabreicht wird, sollten die Sirolimusspiegel im Blut überwacht werden, und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.

Ketoconazol (Starker CYP3A4- und P-gp-Inhibitor)

Die wiederholte Verabreichung von Ketoconazol beeinflusste signifikant die Schnelligkeit und das Ausmass der Absorption und die Sirolimus-Exposition, sowie die Erhöhungen der Sirolimus Cmax-, tmax-, und AUC-Werte um 332%, 38% bzw. 990%. Es wird nicht empfohlen Rapamune und Ketoconazol gleichzeitig zu verabreichen.

Voriconazol (CYP3A4-Inhibitor)

Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 Stunden für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-fache erhöhten. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Voriconazol gleichzeitig zu verabreichen.

Verapamil (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-fache, 1.1-fache bzw. 2.2-fache erhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-fache erhöht und der tmax-Wert um 24% vermindert. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.

Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-fache erhöht. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.

Glibenclamid

Glibenclamid beeinflusste die Pharmakokinetik von Sirolimus nicht. Eine einzelne Dosis von 10 mg Sirolimus in einer oralen Lösung beeinflusste das Ausmass der Absorption einer Einzeldosis von 5 mg Glibenclamid nicht, jedoch war die Schnelligkeit der Absorption verändert, wobei tmax und Cmax um 10% bzw. 20% erhöht waren. Sirolimus beeinflusste nicht die hypoglykämische Wirkung von Glibenclamid.

Orale Kontrazeptiva

Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Einzelgaben von Sirolimus und 0.3 mg Norgestrel/0.03 mg Ethinylestradiol beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Einmaldosis-Arzneistoffinteraktionsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune die Möglichkeit von Änderungen in den pharmakokinetischen Eigenschaften, die unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen, nicht ausgeschlossen werden.

Rifampicin (starker CYP3A4- und P-gp-Induktor)

Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, senkte die Konzentrationen von Sirolimus im Blut nach einer Einzelgabe von 10 mg als orale Lösung. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. 5.5fach und verringerte AUC und Cmax um ca. 82% bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Rifampicin gleichzeitig zu verabreichen.

Lipidsenker (HMG-CoA Reduktasehemmer)

Es liegen keine Daten über Interaktionen vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Studien mit gesunden Probanden wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Rapamune und den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Aciclovir, Atorvastatin, Digoxin, Nifedipin, Prednisolon und Trimethoprim/Sulphamethoxazol. Die Ergebnisse aus anderen Studien zu Wechselwirkungen mit gesunden Probanden sind nachfolgend aufgelistet.

Andere Wechselwirkungen

Sirolimus wird weitgehend durch das CYP3A4 Isoenzym in der Darmwand und in der Leber metabolisiert. Sirolimus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb können die Resorption und die darauffolgende Elimination des systemisch resorbierten Sirolimus von Arzneimitteln beeinflusst werden, die auf diese Proteine einwirken. Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp können die Sirolimusspiegel erhöhen, Induktoren von CYP3A4 und P-gp dagegen können die Sirolimusspiegel senken.

Es wird nicht empfohlen Sirolimus gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder –Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin, Boceprevir und Telaprevir) zu verabreichen.

Betreffend Ko-Administration von Sirolimus und ACE-Hemmern, siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Andere Arzneimittel, die die Sirolimus-Konzentrationen im Blut erhöhen können*:Andere Arzneimittel, die die Sirolimus-Konzentrationen im Blut senken können*:
Calciumkanalblocker: NicardipinAntikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
Antimykotische Mittel: Clotrimazol, Fluconazol, ItraconazolAntibiotika: Rifabutin, Rifapentine
Macrolid-Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin, TroleandomycinPflanzliche Produkte: Johanniskraut (Hypericum perforatum, Hypericin)
Gastrointestinale Prokinetika: Cisaprid, Metoclopramid
Andere Arzneimittel: Bromocriptin, Cimetidin, Danazol. Antivirale Mittel (z.B. Proteasehemmer gegen HIV und Hepatitis C, was Arzneimittel wie Ritonavir, Indinavir, Boceprevir und Telaprevir einschliesst)
Grapefruitsaft

* Diese Tabelle ist nicht abschliessend.

Schwangerschaft/Stillzeit

Sirolimus erwies sich bei Ratten in einer Dosierung von 0.1 mg/kg und mehr (ungefähr das 0.2- bis 0.5-fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) als embryo-/fetotoxisch. Die Embryo-/Fetotoxizität manifestierte sich als Mortalität und niedrigeres Fötusgewicht verbunden mit einer Verzögerung der skeletalen Ossifikation. Es gibt jedoch keine Anzeichen für teratogene Effekte. Ratten wiesen bei einer Kombination mit Ciclosporin eine höhere Embryo-/Fetomortalität auf im Vergleich zu einer ausschliesslichen Verabreichung von Rapamune. Bei einer für das Muttertier toxischen Dosis von 0.05 mg/kg (ungefähr das 0.3- bis 0.8-fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Kaninchen. Es liegen keine kontrollierten Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung ist vor, während und über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Rapamune unbedingt erforderlich. Rapamune sollte während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt.

Unter der Behandlung mit Rapamune wurde über Azoospermie berichtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel nach Absetzen von Rapamune (siehe «Präklinische Daten»).

Anwendung in der Stillzeit

Sirolimus wird in geringen Mengen in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Ob Sirolimus in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht bekannt. Das pharmakokinetische und das Sicherheitsprofil von Sirolimus bei Kleinkindern ist nicht bekannt. Da zahlreiche Wirkstoffe in die Muttermilch ausgeschieden werden, und aufgrund der Gefahr unerwünschter Sirolimus-bedingter Reaktionen bei gestillten Kindern sollte entweder abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Hierbei ist die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei >10% der Patienten) waren virale. bakterielle und mykotische Infektionen, Infektion des Harntraktes, Herpes Simplex, Pneumonie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsansammlung, Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Lymphozele, Diarrhoe, Übelkeit, Verstopfung, Abdominalschmerzen, Akne, Ausschlag, Arthralgie, Proteinurie, Menstruationsstörungen, periphere Oedeme, Schmerzen, Fieber, Oedeme, abnorme Wundheilung, erhöhtes Blut-Kreatinin, anormale Leberfunktionstests und erhöhte Blut-Laktat-Dehydrogenase.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen beinhaltet auch Meldungen von Patienten, die mit Rapamune in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden behandelt worden sind.

Generell sind die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Rapamune stehenden Nebenwirkungen dosis- und konzentrationsabhängig.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen sind gemäss den MedDRA Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind definiert als:

Sehr häufig: ≥10%.

Häufig: ≥1% und <10%.

Gelegentlich: ≥0.1% und <1%.

Selten: ≥0.01% und <0.1%.

Sehr selten: <0.01%.

Einzelfälle: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Infektionen:

Sehr häufig: virale Infektion (61%), bakterielle Infektion (51%), Infektion des Harntraktes (37%), mykotische Infektion (20%), Herpes simplex (15%), Pneumonie (13%).

Häufig: Sepsis, CMV Infektion, Herpes zoster, Pyelonephritis.

Gelegentlich: mykobakterielle Infektion (einschliesslich Tuberkulose), Epstein-Barr Virus Infektion.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Häufig: Basalzellkarzinom, squamöses Zellkarzinom der Haut.

Gelegentlich: Lymphom, bösartiges Melanom, lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig: Anämie (49%), Thrombozytopenie (21%), Leukopenie (11%).

Häufig: hämolytisch-urämisches Syndrom, Neutropenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig: Überempfindlichkeit (einschliesslich Angioödem, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig: Hyperlipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie) (64%), Hypertriglyceridämie (43%), Hyperglykämie (24%), Hypophosphatämie (18%), Hypokaliämie (18%), Diabetes mellitus (11%), Flüssigkeitsansammlung (10%).

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Kopfschmerzen (31%).

Einzelfälle: Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom.

Herzerkrankungen:

Sehr häufig: Tachykardie (15%).

Häufig: Perikarderguss.

Gefässerkrankungen:

Sehr häufig: Hypertonie (52%), Lymphozele (15%).

Häufig: venöse Thrombose (einschliesslich tiefe Venenthrombose).

Gelegentlich: Lymphödem.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Epistaxis; Pleuraerguss, Pneumonitis, Lungenembolie.

Gelegentlich: pulmonale Blutung.

Selten: Alveolarproteinose.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Sehr häufig: Diarrhoe (39%), Übelkeit (33%), Verstopfung (29%), Abdominalschmerzen (28%).

Häufig: Stomatitis, Aszites, Pankreatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Akne (21%), Ausschlag (14%).

Gelegentlich: exfoliative Dermatitis.

Selten: Hypersensitivitätsvaskulitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr häufig: Arthralgie (29%).

Häufig: Osteonekrose.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr häufig: Proteinurie (13%).

Gelegentlich: fokal segmentale Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr häufig: Menstruationsstörungen (einschliesslich Amenorrhö und Menorrhagie) (18%).

Häufig: Ovarialzyste.

Allgemeine Erkrankungen:

Sehr häufig: periphere Oedeme (61%), Schmerz (59%), Fieber (36%), Oedeme (32%), abnorme Wundheilung (11%).

Untersuchungen:

Sehr häufig: erhöhtes Blut-Kreatinin (44%), anormale Leberfunktionstests (einschliesslich erhöhte Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase) (26%), erhöhte Blut-Laktat-Dehydrogenase (18%).

Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln.

Es wurde über Fälle von BK-Virus-Nephropathie sowie Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiv multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei Patienten, die mit Immunsuppressiva einschliesslich Rapamune behandelt wurden, berichtet.

Bei mit Sirolimus behandelten Patienten wurde über Clostridium difficile-Enterokolitis berichtet.

In einer laufenden Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels von Calcineurin-Inhibitoren zu Sirolimus (Zielbereich von 12–20 ng/ml) als Erhaltungstherapie bei nierentransplantierten Patienten untersucht, wurde in der Patientenuntergruppe (n=90) mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 40 ml/min (Baseline) die Rekrutierung gestoppt. In diesem Sirolimus-Behandlungsarm war die Rate schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (darin eingeschlossen Pneumonie, akute Abstossung, Transplantatverlust und Tod) erhöht.

Bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung mit Rapamune sind Fälle interstitieller Lungenerkrankungen aufgetreten (einschliesslich Pneumonitis und selten BOOP [bronchiolitis obliterans organising pneumonia] sowie pulmonale Fibrose), einige mit tödlichem Ausgang, wobei eine infektiöse Genese ausgeschlossen wurde. In einigen Fällen heilte die interstitielle Lungenerkrankung nach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune aus. Das Risiko für dieses Erkrankungsbild ist möglicherweise mit steigenden Sirolimus-Talspiegeln erhöht.

Über Leberschädigungen wurde berichtet. Das Risiko hierfür kann mit ansteigendem Sirolimus-Talspiegel zunehmen. In seltenen Fällen wurde von tödlich verlaufenden Lebernekrosen berichtet, die mit erhöhten Sirolimus-Talspiegeln einhergingen.

Nach Transplantationen wurde über anormale Wundheilung berichtet einschliesslich Fasziendehiszenz, Narbenhernie und Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der Wunde, der Gefässe, der Luftwege, des Ureters und der Gallenwege).

Unter der Behandlung mit Rapamune wurde über Azoospermie berichtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel nach Absetzen von Rapamune (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion, kann Sirolimus die Wiederherstellung (Erholung) der Nierenfunktion verzögern.

Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Über fokal segmentale Glomerulosklerose wurde berichtet.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlung, einschliesslich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (inklusive hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

In einer randomisierten Studie bei Patienten ≤20 Jahren mit hohem immunologischen Risiko (definiert als bereits stattgefundene akute Abstossungsepisoden oder als Vorliegen einer chronischen Abstossung) wurde unter Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor eine numerisch höhere Inzidenz von Therapieversagen i.S. von akuten Abstossungsepisoden und Transplantatverlusten gesehen im Vergleich zu Patienten mit einer Calcineurin-Inhibitor-haltigen Standardbehandlung ohne Rapamune. Dabei wurden in der Gruppe, die Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor erhielt, auch eine Einschränkung der Nierenfunktion, erhöhte Blutfettwerte sowie erhöhte Blutdruckwerte festgestellt.

Überdosierung

Zurzeit gibt es nur beschränkte Erfahrung zu Überdosierungen. Bei einem Patienten trat nach Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt sind. Allgemeine notfallmedizinische Massnahmen sollten in jedem Fall von Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung von Rapamune an Erythrozyten wird angenommen, dass Rapamune nicht in nennenswertem Ausmass dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA10

Wirkungsmechanismus

Sirolimus, das auch als Rapamycin bekannt ist, wurde ursprünglich als Antimykotikum aus Streptomyces isoliert. Sirolimus hat gemäss publizierter Daten einen anderen Wirkmechanismus als Ciclosporin oder Tacrolimus, die beide in ähnlicher Weise das intrazelluläre Signalprotein Calcineurin und damit die Transkription und Synthese von IL-2 hemmen. Obwohl sich Sirolimus an das gleiche intrazelluläre Protein FKBP12 bindet wie Tacrolimus, blockiert der Rapamycin-FKBP12-Komplex nicht die Calcineurin Aktivität, sondern blockiert über das «mammalian Target Of Rapamycin (mTOR)» die intrazelluläre Signal Transduktion, die durch IL-2 ausgelöst wird, ohne allerdings die IL-2 Produktion zu hemmen. Das Nettoergebnis besteht in der Hemmung der Lymphozytenaktivierung, was zur Immunsuppression führt.

Bei Tieren hat Sirolimus direkte Auswirkungen auf die Aktivierung der T- und B-Zellen, wodurch immunologisch hervorgerufene Reaktionen, wie z.B. Abstossung eines allogenen Transplantates, durch Kollagen-induzierte Arthritis, experimentelle allergische Enzephalomyelitis, Graft-versus-Host-Krankheit und experimentelle Uveitis, unterbunden werden.

Pharmakodynamik

Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es die calciumabhängige und die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion blockiert. Studien zeigen, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein FKPB-12 bindet und dass der FKPB‑12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) hemmt, eine essentielle Kinase für die Progression des Zellzyklus. Die Hemmung von mTOR führt zu einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Das Nettoergebnis besteht in der zur Immunsuppression führenden Hemmung der Lymphozytenaktivierung.

Klinische Wirksamkeit

Patienten mit einem geringen bis mässigen immunologischen Risiko wurden in Studien beobachtet, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder Transplantaten von Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen, deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte. Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstossungsreaktionen vom Banff Grad 3 entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert >400 µmol/l oder eine nicht adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantat-Verlust wurden in nicht ausreichender Zahl in Sirolimus-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlen werden.

Bisher konnte nicht belegt werden, dass sich ein Ersatz von Calcineurin-Inhibitoren durch Rapamune günstig auf den Verlauf der Funktion und Überleben eines Nierentransplantats auswirkt. In den Studien wurden bezüglich einzelnen Endpunkten unterschiedliche wechselnde Ergebnisse zwischen Patienten unter Rapamune und den Kontrollpatienten mit Weiterführung einer Therapie mit Calcineurin-Inhibitoren beobachtet.

In einer Studie zur schrittweisen Absetzung von Ciclosporin über 4 bis 6 Wochen (beginnend 3 Monate nach der Transplantation und ausgehend von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Rapamune) bei 430 randomisierten Patienten wurde nach 1 Jahr bei den zur Absetzung von Ciclosporin randomisierten Patienten eine signifikant höhere mittlere GFR und ein zunehmender Anteil bioptisch bestätigter akuter Abstossungen (9.8% vs. 4.2%) und dagegen eine höhere Rate an Transplantatüberleben nach Ciclosporin-Absetzung beobachtet im Vergleich mit der Kontrollgruppe, die weiterhin Ciclosporin in Kombination mit Rapamune erhielt. Nach 36 Monaten wurden zunehmende Unterschiede in der Nierenfunktion, beim Transplantatüberleben und beim Blutdruck zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet und aufgrund dessen wurde entschieden, die Behandlungsgruppe, in der Ciclosporin weiterhin verabreicht wurde, nicht weiterzuführen. Nach 60 Monaten war die Inzidenz von malignen Erkrankungen, die nicht die Haut betrafen, signifikant niedriger in der Patientengruppe, bei welcher Ciclosporin abgesetzt wurde. In dieser Behandlungsgruppe war zudem die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hautkarzinomen signifikant verlängert.

In einer separaten Studie zur abrupten Umstellung (innerhalb <24 Stunden, 6-120 Monate nach der Nierentransplantation) von einer auf Calcineurin-Inhibitoren-basierenden Immunsuppression auf Rapamune wurde bei Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von >40 ml/min randomisiert waren, nach 12 und 24 Monaten keine signifikanten Unterschiede in der GFR, in der akuten Abstossung oder im Patienten- oder Transplantatüberleben beobachtet. In dieses Behandlungsstratum (n=743) waren 89.5% aller Studienpatienten eingeschlossen worden.

Bei den 87 Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungssstratum mit einer Ausgangs-GFR von 20 bis 40 ml/min randomisiert waren, wurde die Rekrutierung vorzeitig eingestellt, da nach der Umstellung auf Rapamune bei diesen Patienten eine erhöhte Rate von akuter Abstossung, Transplantatverlust, Tod und Pneumonien beobachtet wurde. Bei den meisten Studienpatienten wurde nach Umstellung auf Rapamune eine Zunahme der Proteinurie festgestellt und Fälle von neu aufgetretenem nephrotischem Syndrom wurden ebenfalls gemeldet. Die Inzidenz von nicht-melanomatösen Hauttumoren war signifikant niedriger nach der Umstellung auf Rapamune. In der Behandlungsgruppe mit Umstellung auf Rapamune wurden auch 2 Fälle von Posttransplantationslymphomen (PTLD = post-transplant lymphoproliferative disorder) (bestätigt durch Biopsie) beobachtet.

In einer retrospektiven Überprüfung der Patienten, die eine myeloablative Stammzelltransplantation in Verbindung mit Cyclophosphamid und einer Gesamtkörperbestrahlung erhalten hatten, wurde bei mit Rapamune behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz der Leber-Venenverschlusskrankheit (VOD) beobachtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat.

Pharmakokinetik

Absorption

Orale Lösung

Nach oraler Gabe wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Verabreichung einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 Stunde und nach Verabreichung oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2-3 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin (Mikroemulsion) beträgt etwa 15%. Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei Nierentransplantierten unter Ciclosporin- und Kortikosteroid-Therapie betrugen nach täglicher Dosierung von Rapamune als orale Lösung: Cmax,ss 12.2 ± 6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01 ± 2.40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Es wurden keine signifikanten Änderungen dieser Parameter über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Transplantation festgestellt. Die mittleren minimalen Konzentrationen von Sirolimus im Vollblut in Phase III Studien mit Ciclosporin waren 7.2 ng/ml (4.0 bis 11 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=226) bei einer Dosis von 2 mg/Tag und 14 ng/ml (8.0 bis 22 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=219) bei einer Dosis von 5 mg/Tag.

Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach multipler oraler Verabreichung 62 ± 16 h. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und die mittleren Konzentrationen im steady-state wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.

Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmass über O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90% der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität im Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.

Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristiken von Sirolimus in flüssiger Form. Es gab einen Rückgang von 34% in der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus, einen 3.5fachen Anstieg in dem Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) und einen Anstieg von 35% in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).

Um Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune immer zur gleichen Zeit eingenommen werden, entweder stets mit oder ohne Mahlzeit. Die Verwendung von Orangensaft und Wasser zur Verdünnung von Rapamune war äquivalent bezüglich Cmax und tmax und AUC.

Grapefruitsaft reduziert den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und erhöht möglicherweise den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm und darf daher nicht zur Verdünnung verwendet oder gleichzeitig mit Sirolimus eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Tablette zum Einnehmen

Die Tabletten und die Lösung sind nicht bioäquivalent.

Ein Vergleich der Cmax-Werte zeigte, dass die 0.5 mg Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den 1 mg und 2 mg Tabletten ist. Daher sollten nicht mehrere 0.5 mg Tabletten als Ersatz für andere Stärken eingenommen werden.

Bei gesunden Probanden liegt die mittlere Bioverfügbarkeit von Sirolimus nach der Verabreichung einer Tablette ungefähr 27% höher als bei der Lösung zum Einnehmen. Cmax war um 35% erniedrigt und tmax um 82% erhöht.

Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen Tablette und Lösung war bei der Anwendung durch nierentransplantierte Patienten im steady state geringer und die therapeutische Gleichwertigkeit wurde in einer randomisierten Studie an 477 Patienten aufgezeigt. Wenn Patienten von der Lösung zum Einnehmen auf Tablette oder umgekehrt umgestellt werden, sollte die gleiche Dosis verabreicht und der Sirolimus-Talspiegel 1 bis 2 Wochen später kontrolliert werden, um das Erreichen des empfohlenen Zielbereiches zu gewährleisten. Es sollten ebenfalls Kontrollen der Vollblut-Talspiegel durchgeführt werden, wenn eine Umstellung auf andere Tabletten-Stärken erfolgt.

Bei 24 gesunden Probanden, die Rapamune Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, war ein Anstieg der Cmax-, tmax- und AUC-Werte von 65%, 32% beziehungsweise 23% zu beobachten.

Um die Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune immer zur gleichen Zeit eingenommen werden, entweder stets mit oder ohne Mahlzeit. Die Verwendung von Orangensaft und Wasser zur Verdünnung von Rapamune war äquivalent bezüglich Cmax, tmax und AUC. Grapefruitsaft reduziert den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und erhöht möglicherweise den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm und darf daher nicht zur Verdünnung verwendet oder gleichzeitig mit Sirolimus eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Die Sirolimusspiegel bei gesunden Probanden, die eine Rapamune Tablette in einer Dosis zwischen 5 und 40 mg eingenommen hatten, waren Dosis proportional.

Initialtherapie (2-3 Monate nach der Transplantation):

Nach einer Initialdosis von 6 mg Rapamune Tabletten und einer anschliessenden Erhaltungsdosis von 2 mg pro Tag erreichten die meisten Patienten rasch steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielspiegels von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune Tabletten, die 13 Nierentransplantierten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 Stunden vor Rapamune Tabletten) und Kortikosteroiden verabreicht wurde, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach der Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7.39 ± 2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46 ± 2.40 h, AUCτ,ss 230 ± 67 ng•h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (Parameter berechnet sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). Die Sirolimustalspiegel im Vollblut korrelierten gemäss den LC-MS/MS-Untersuchungsergebnissen signifikant mit dem AUCτ,ss-Wert.

Die mittleren (10., 90. Perzentile) Spiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ciclosporin-Phase 8.6 ± 3.0 ng/ml (5.0 bis 13 ng/ml) beziehungsweise 2.1 ± 0.70 mg (1.5 bis 2.7 mg). Die mittlere terminale t½ von Sirolimus war nach Mehrfachdosierung als orale Lösung bei stabilen Nierentransplantationspatienten 62 ± 16 h.

Erhaltungstherapie

Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen 19 ± 4.1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8.2 ± 4.2 mg (3.6 mg bis 13.6 mg). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2facher Anstieg) Rechnung zu tragen.

Distribution

Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-fache erhöht. Das Blut-Plasma-Verhältnis von 36 nach Gabe von oraler Lösung zeigt, dass Sirolimus weitgehend in zelluläre Blutelemente übergeht. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von Sirolimus (nach Gabe von oraler Lösung) liegt bei 12 ± 7.52 l/kg. Sirolimus wird weitgehend (ungefähr 92%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus beim Menschen hauptsächlich an Serumalbumin (97%), saures α1-Glycoprotein und Lipoproteine bindet.

Metabolismus

Sirolimus wird in der Leber metabolisiert und ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein. Im Vollblut können 7 Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxy-, Demethyl-, und Hydroxydemethylsirolimus, identifiziert werden. Einige dieser Metabolite sind auch in Plasma-, Stuhl- und Urinproben nachweisbar. Demethyl- und Hydroxymetabolite zeigen zusammen nicht mehr als 30% der in vitro immunsuppressiven Aktivität von Sirolimus.

Elimination

Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus als orale Lösung an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Einfluss der Nahrung

Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakeristiken von Sirolimus. Deswegen sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»).

Ältere Patienten

Die Anzahl der Patienten über 65 Jahre, die an klinischen Studien mit Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend, um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte nach Gabe von oraler Lösung waren bei 35 Nierentransplantationspatienten über 65 Jahren mit denen der Erwachsenenpopulation im Alter von 18 bis 65 Jahren (n=822) vergleichbar. In Populationsanalysen wurde ein Rückgang der Clearance im Blut um ca. 13% pro 10 Lebensjahre beobachtet.

Daher sollte bei Patienten über 65 Jahren eine Reduzierung der Sirolimus-Dosis erwogen werden.

Kinder

Daten zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus wurden im Rahmen von konzentrationskontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit Nierentransplantat, die ausserdem Cyclosporin und Corticosteroide erhielten, erhoben. Die Zielbereiche für die Talspiegel-Konzentrationen betrugen 10–20 ng/ml bei den 21 Kindern, die mit Tabletten behandelt wurden, bzw. 5–15 ng/ml bei dem einen Kind, welches die orale Lösung erhielt.

Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1.75 ± 0.71 mg/Tag (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Die Kinder im Alter von 12-18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79 ± 1.25 mg/Tag (0.053 ± 0,0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus‑Dosis 16 Stunden nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.

Pharmakokinetische Parameter für Sirolimus (Mittelwert ± SD) bei pädiatrischen Patienten mit Nierentransplantat (Konzentrationskontrolle bei Mehrfachdosierung)a,b

Alter(Jahre)nKörpergewicht(kg)Cmax,ss(ng/ml)tmax,ss(h)Cmin,ss(ng/ml)AUCτ,ss(ng•h/ml)CL/Fc(ml/h/kg)CL/Fc(L/h/m2)
6-11827 ± 1022.1 ± 8.95.88 ± 4.0510.6 ± 4.3356 ± 127214 ± 1295.4 ± 2.8
12-181452 ± 1534.5 ± 12.22.7 ± 1.514.7 ± 8.6466 ± 236136 ± 574.7 ± 1.9

a: Sirolimus verabreicht in Kombination mit Cyclosporin orale Lösung und/oder Cyclosporinkapseln

b: Gemessen mit Hilfe der flüssigkeitschromatographischen/Tandem-massenspektrometrischen Methode (LC/MS/MS)

c: Clearance der oralen Dosis (entweder an das Körpergewicht [kg] oder die Körperoberfläche [m2] angepasst)

Bei Kindern zwischen 5 und 11 Jahren bzw. bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren, die einer Dialyse unterzogen wurden (30%ige bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate), gab es weder bei t½, Vss/F noch bei B/P statistisch signifikante Unterschiede aufgrund des Alters. Die AUC-Werte tendierten jedoch dazu, weniger als proportional mit der Dosis zuzunehmen, und die mittlere CL/F, bzgl. des Körpergewichts normalisiert, war bei den Kindern grösser (544 ml/h/kg) als bei den Jugendlichen (443 ml/h/kg). Eine Meta-Analyse, die pädiatrische Patienten mit gesunden Erwachsenen vergleicht, zeigt, dass die mittlere CL/F bei den Kindern ebenfalls signifikant höher war als bei gesunden Erwachsenen (287 ml/h/kg).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klassifizierung A oder B) waren die mittleren Werte für die Sirolimus-AUC und t½ im Vergleich zu normalen, gesunden Personen um 61% bzw. um 43% erhöht und die CL/F um 33% erniedrigt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifizierung C) waren die Mittelwerte für die Sirolimus-AUC und -t½ im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 210% bzw. um 170% erhöht und die CL/F um 67% erniedrigt. Die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachteten längeren Halbwertszeiten verzögern das Erreichen des steady state.

Niereninsuffizienz

Sirolimus oder seine Metaboliten werden nur in sehr geringen Mengen über die Nieren ausgeschieden. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades sind sehr ähnlich.

Nierentransplantierte Patienten

Es liegen begrenzte pharmakokinetische und klinische Erfahrungen bei Nierentransplantationen ohne eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin vor. In Phase II Studien erhielten Patienten entweder Rapamune oder Ciclosporin als Teil einer 3fach Kombinationstherapie mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden, erhielten eine Sättigungsdosis von 24 mg/m2, auf die eine Erhaltungsdosis von 12 mg/m2 täglich folgte. Rapamune-Dosen wurden dann angepasst (im Bereich von 9 mg/Tag bis 37 mg/Tag), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 30 ng/ml (tatsächlicher Bereich 21 ng/ml bis 37 ng/ml) über die ersten 12 Wochen zu erhalten; nach der 12. Woche wurden die Dosen erneut angepasst (im Bereich von 6 mg/Tag bis 9 mg/Tag), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 15 ng/ml (tatsächlicher Bereich 15 ng/ml bis 21 ng/ml) zu erhalten.

Präklinische Daten

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet; sie zeigten sich aber im Tierversuch bei Dosierungen, die mit der klinischen Exposition vergleichbar sind, und haben möglicherweise klinische Relevanz: Pankreas-Inselzellvakuolisierung, testikuläre Tubulusdegeneration, gastrointestinale Ulzeration, Knochenfrakturen und Callus, hepatische Hämatopoese und pulmonale Phospholipidose.

Sirolimus war in vitro nicht mutagen in Ames-Tests, im Chromosomen-Aberrationstest in CHO-Zellen und im Maus-Lymphoma-Assay sowie in vivo im Maus-Mikronukleus-Test.

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurde ein gehäuftes Auftreten von Lymphomen (Mäuse beiderlei Geschlechts), Leberzelladenomen (männliche Mäuse) und granulozytärer Leukämie (weibliche Mäuse) beobachtet. Bösartige Neubildungen (Lymphom) können bekanntermassen aufgrund der chronischen Anwendung immunsuppressiver Substanzen auftreten und wurden bei Patienten in seltenen Fällen berichtet. Bei Mäusen stieg die Zahl der chronisch ulzerativen Hautläsionen an. Die Veränderungen basierten möglicherweise auf der chronischen Immunsuppression. Bei Ratten waren testikuläre interstitielle Zelladenome wahrscheinlich bezeichnend für eine Spezies-abhängige Antwort auf Spiegel des luteinisierenden Hormons; und es wird allgemein vermutet, dass dieses von begrenzter klinischer Relevanz ist.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität beobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichtes und/oder histologische Läsionen (z.B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und in einer Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zur Embryo-/Feto-Toxizität, die sich durch Sterblichkeit und reduziertes Fetalgewicht (bei gleichzeitig verzögerter Skelettossifikation) zeigte. Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Rapamune Lösung darf nicht mit Grapefruitsaft oder irgendeiner anderen Flüssigkeit ausser Wasser oder Orangensaft verdünnt werden.

Rapamune Lösung enthält Polysorbat-80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Es ist daher wichtig, dass Rapamune Lösung gemäss den Anweisungen (siehe «Dosierung/Anwendung») sofort getrunken wird, falls ein Plastikbehälter zur Verdünnung/Einnahme verwendet werden sollte.

Haltbarkeit

Nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum aufbewahren.

Lösung: Wenn die Flasche einmal geöffnet ist, sollte der Inhalt bei 2-8 °C im Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb von 30 Tagen aufgebraucht werden.

Eine entnommene Dosis kann in der Dosierspritze bei Raumtemperatur (bis 25 °C) oder im Kühlschrank bei 2-8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Rapamune orale Lösung vor Licht geschützt und im Kühlschrank bei 2-8 °C aufbewahren.

Rapamune überzogene Tabletten bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Dosierspritze sollte benutzt werden, um die verschriebene Menge Rapamune aus der Flasche zu entnehmen. Die exakte Menge Rapamune sollte von der Spritze in ein Glas mit mindestens 60 ml Wasser oder Orangensaft entleert werden. Grapefruitsaft darf nicht verwendet werden, da es den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus von Rapamune verringert und den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm möglicherweise erhöht. Gut durchrühren und dann sofort trinken. Das Glas nochmals mit Wasser oder Orangensaft (mindestens 120 ml) auffüllen, gut durchrühren und auf einmal trinken.

Nach Verdünnen sollte das Präparat sofort aufgebraucht werden.

Hinweise zum Alkoholgehalt

Rapamune Lösung enthält 2% (V/V) Alkohol (Ethanol).

Zulassungsnummer

55243, 55804 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2015.

LLD V008

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