Granocyte Trockensub 13.4 Mio E C Solv 5 Stk

Granocyte Trockensub 13.4 Mio E C Solv 5 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lenograstim (rHuG-CSF) (rHuG-CSF bedeutet: rekombinierter humaner Granulozyten-Kolonien-stimulierender Faktor).

Hilfsstoffe: L-argininum 10 mg, L-phenylalaninum 10 mg, L-methioninum 1 mg, Mannitolum 25 mg, Polysorbatum 20 0,1 mg, Acidum Hydrochloridum q.s. pH 6,5, Natrii Chloridum ca. 0,6 mg resp. 1,4 mg.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 1,0 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Stechampullen mit Lyophilisat: Lenograstim (rHuG-CSF) 13,4 Mio.I.E.* (105 µg) resp. 33,6 Mio.I.E.* (263 µg).

* Die Einheiten werden mit Hilfe der biologischen GNFS-60 in-vitro Methode im Vergleich zum internationalen Standard der WHO für humanen G-CSF bestimmt.

1 µg rHuG-CSF entspricht 0,128 Mio. I.E.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

  • Verkürzung der Dauer und Reduktion der Schwere von Neutropenien bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit einer stark myelosuppressiven, zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden, ausgenommen bei chronischer myeloischer Leukämie und Myelodysplasie.
  • Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei hochdosierter zytotoxischer Chemotherapie mit anschliessender autologer/allogener Knochenmarktransplantation.
  • Mobilisierung peripherer Vorläuferzellen (PBPCs) für die autologe Transplantation allein oder nach myelosuppressiver Chemotherapie.
  • Mobilisierung peripherer Vorläuferzellen (PBPCs) bei gesunden Spendern für die allogene Transplantation.

Als Anwendungsmöglichkeit:

Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten mit de novo schwerer idiopathischer aplastischer Anämie unter Immuno-Suppression mit Antilymphozytenglobulin und Ciclosporin. Der Effekt auf klinische Endpunkte (Infekte, Mortalität) ist nicht belegt.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Granocyte darf nur in Zusammenarbeit mit in der G-CSF Therapie erfahrenen Onkologen und Hämatologen durchgeführt werden.

Granocyte 13 wird bei Patienten mit einer Körperoberfläche bis zu 0,7 m2 und Granocyte 34 von mehr als 0,7 m2 verwendet.

Die empfohlene Dosierung von Granocyte:

  • bei Knochenmarktransplantation,
  • nach stark myelosuppressiver zytotoxischer Chemotherapie,
  • zur PBPC Mobilisierung nach myelosuppressiver Chemotherapie,
  • bei schwerer idiopathischer aplastischer Anämie unter Immuno-Suppression mit Antilymphozytenglobulin und Ciclosporin (die Dosis ist täglich als subkutane Injektion über maximal die ersten 6 Monate der immunosuppressiven Therapie zu verabreichen)

beträgt 150 µg (19.2 Mio.I.E.)/m2/Tag entsprechend einer Dosis von 5 µg (0.64 Mio.I.E.) Körpergewicht(KG)/Tag.

Die empfohlene Dosierung von Granocyte als Monotherapie für die PBPC Mobilisierung beträgt 10 µg (1.28 Mio.I.E.)/kg KG/Tag.

Erwachsene

Bei Knochenmarktransplantation:

Die empfohlene Dosis Granocyte beträgt 150 µg (19,2 Mio.I.E.)/m2/Tag entsprechend 5 µg (0,64 Mio.I.E.) pro kg KG/Tag. Die Behandlung beginnt am Tag nach der Transplantation 1 mal täglich und wird entweder als i.v. Infusion über 30 Minuten (Granocyte 13 wird in 50 ml isotonischer NaCl-Lösung und Granocyte 34 in 100 ml verdünnt), oder als subkutane Injektion verabreicht (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Die tägliche Verabreichung wird über den erwarteten Nadir (tiefster Wert an neutrophilen Granulozyten) hinaus fortgesetzt, bis die Neutrophilenzahl wieder bei ≥1× 109/l an 3 aufeinander­folgenden Tagen liegt. Falls nötig, kann Granocyte an bis zu 28 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben werden. Erfahrungsgemäss normalisiert sich die Neutrophilenzahl bei 50% der Patienten bis zum 14. Tag nach der Knochenmarktransplantation.

Nach stark myelosuppressiver, zytotoxischer Chemotherapie:

Die empfohlene Dosis Granocyte wird – beginnend am Tag nach Abschluss der Chemotherapie – täglich als subkutane Injektion verabreicht. Die tägliche Verabreichung wird über den erwarteten Nadir (tiefster Wert an neutrophilen Granulozyten) hinaus fortgesetzt, bis die Neutrophilenzahl wieder bei ≥1× 109/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen liegt. Dies wird in der Regel 8-14 Tage nach Behandlungsbeginn erreicht. Falls nötig kann Granocyte an bis zu 28 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben werden. Selbst wenn innerhalb der ersten 2 Tage der Behandlung ein vorübergehender Anstieg der Neutrophilenzahl beobachtet wird, so wird unter fortgesetzter Behandlung der nachfolgende Nadir in der Regel früher erreicht, und die Zahl der neutrophilen Granulozyten erholt sich schneller.

Zur PBPC Mobilisierung nach myelosuppressiver Chemotherapie:

Die empfohlene Dosis Granocyte 150 µg (19,2 Mio.I.E.)/m2/Tag, entsprechend 5 µg (0,64 Mio.I.E.) pro kg Körpergewicht und Tag wird – beginnend am Tag nach der Beendigung der Chemotherapie – als tägliche subkutane Injektion verabreicht, bis der erwartete Nadir überschritten ist und die Neutrophilenzahl wieder im Normbereich liegt, was ein Abbruch der Behandlung mit Granocyte erlaubt.

Die Leukapherese sollte während des Zeitraums durchgeführt werden, in dem die Leukozytenzahl nach dem Nadir steigt oder nach Bestimmen der CD34+ Zellen im Blut mit einer validierten Methode. Für Patienten, die sich vorher keiner umfangreichen Chemotherapie unterzogen haben, reicht oft schon eine Leukapherese aus, um den empfohlenen Minimalertrag (≥2,0× 106 CD34+ Zellen/kg) zu erreichen.

Zur PBPC Mobilisierung mit Granocyte als Monotherapie (ohne Chemotherapie):

Die empfohlene Dosis Granocyte von 300 µg (38,4 Mio.I.E.)/m2/Tag entsprechend einer Dosis von 10 µg (1,28 Mio.I.E.)/kg/Tag ist täglich als subkutane Injektion über 4 bis 6 Tage zu verabreichen. Die Leukapherese sollte zwischen Tag 5 und Tag 7 durchgeführt werden. Bei Patienten, die sich vorher nicht einer umfangreichen Chemotherapie unterzogen haben, ist eine Leukapherese oft ausreichend, um den empfohlenen Minimalertrag (≥2,0× 106 CD34+ Zellen/kg) zu bekommen.

Zur PBPC Mobilisierung bei gesunden Spendern für die allogene Transplantation:

Die empfohlene Dosis Granocyte von 300 µg (38,4 Mio.I.E.)/m2/Tag entsprechend einer Dosis von 10 µg (1,28 Mio.I.E.)/kg/Tag ist täglich als subkutane Injektion über 4 bis 6 Tage zu verabreichen. Die Leukapherese sollte zwischen Tag 5 und Tag 7 durchgeführt werden. Dieses Vorgehen erlaubt das Sammeln von ≥3× 106 CD34+ Zellen pro kg Körpergewicht, wobei dieser Wert bei 83% der Fälle nach einer Leukapherese und bei 97% nach zwei Leukapheresen erreicht wird.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Granocyte haben gezeigt, dass für ältere Patienten keine spezielle Dosierungsempfehlung notwendig ist.

Es bestehen Hinweise, dass bei älteren Personen die Mobilisierung von PBPC's schwieriger ist bzw. für die allogene Transplantation höhere Dosen an G-CSF benötigt werden.

Kinder

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Granocyte konnte bei Kindern ab 2 Jahren mit Knochenmarktransplantationen belegt werden.

Kontraindikationen

Granocyte ist kontraindiziert bei Patienten oder gesunden Spendern mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Bestandteile des Präparates (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Granocyte soll nicht bei gleichzeitiger Chemotherapie verabreicht werden.

Granocyte soll nicht dazu verwendet werden, um bei anerkannten Chemotherapieschemata die Dosierung zu steigern und/oder die Zeitintervalle zu verkürzen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Granocyte bei Patienten mit Myelodysplasie oder chronischer myeloischer Leukämie wurde nicht untersucht. Deshalb soll Granocyte bei Vorliegen dieser Krankheiten nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Relative Kontraindikationen

Malignes Zellwachstum:

In vitro können Granulozyten-Kolonien-stimulierende Faktoren das Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs fördern. Ähnliche Effekte können aber auch bei gewissen Zellen nicht-myeloischen Ursprungs beobachtet werden.

Es besteht somit das theoretische Risiko der Stimulation eines malignen Klons mit Übergang in ein myelodysplastisches Syndrom bzw. akute Leukämie oder in eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie bei erfolgreich behandelter schwerer aplastischer Anämie.

Der klinische Nutzen von Granocyte bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die jünger als 55 Jahre sind, wurde nicht ausreichend untersucht.

Besondere Vorsicht ist bei der diagnostischen Unterscheidung der Blastentransformation einer chronischen myeloischen Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie geboten.

Da in klinischen Studien bisher nicht gezeigt werden konnte, ob Granocyte das Fortschreiten von myelodysplastischen Syndromen zu akuter myeloischer Leukämie beeinflusst, sollte Granocyte nur mit Vorsicht bei prämalignen myeloischen Zuständen angewendet werden. Da in Ausnahmefällen die Zellen gewisser Tumoren G-CSF-Rezeptoren exprimieren können, ist Vorsicht geboten, falls unter rHuG-CSF-Therapie unerwartet ein Wiederanwachsen eines Tumors beobachtet wird.

Leukozytose:

Es wurden keine Leukozytenwerte von über 50× 109/l beobachtet bei Patienten, die in klinischen Studien nach einer Knochenmarktransplantation mit Granocyte (0,64 Mio.I.E. resp. 5 µg/kg KG/Tag) behandelt worden sind.

Bei weniger als 5% der Patienten unter zytotoxischer Chemotherapie und einer Granocyte-Dosierung von 0.64 Mio.I.E. (5 µg)/kg KG/Tag wurden Leukozytenkonzentrationen von 70× 109/l und mehr gesehen. Über Nebenwirkungen, die direkt mit einem solchen Grad an Leukozytose in Verbindung stehen, wurde nicht berichtet. In Anbetracht der mit einer schweren Leukozytose verbundenen möglichen Risiken, sollten während einer Therapie mit Granocyte regelmässige Kontrollen des weissen Blutbildes erfolgen. Bei Leukozytenwerten von mehr als 50× 109/l nach überwundenem Nadir (tiefster Wert an neutrophilen Granulozyten), sollte Granocyte sofort abgesetzt werden.

Wenn bei der Mobilisierung von PBPC's bei gesunden Spendern zur allogenen Transplantation die Leukozyten auf über 70× 109/l ansteigen, muss abgewogen werden, ob die Mobilisierung fortgesetzt oder abgebrochen wird, da die Mobilisierung nicht einfach abgesetzt werden kann, wenn der Empfänger schon konditioniert ist.

Pulmonale Symptome

Selten (>0,01% und <0,1%) kam es zu pulmonalen Nebenwirkungen wie interstitieller Pneumonie, Lungenödem, Dyspnoe, Lungeninfiltraten oder Lungenfibrose kommen.

In Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie bei Verschlechterung der Lungenfunktion kann das Auftreten von pulmonalen Symptomen wie Husten, Fieber und Dyspnoe erstes Anzeichen eines akuten Atemnotsyndroms sein.

Die Behandlung mit Granocyte sollte umgehend unterbrochen werden und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.

Bei Knochenmarktransplantation:

Die Thrombozyten Wiedergewinnung sollte besonders überwacht beobachtet werden, da in einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie die mittlere Thrombozytenzahl geringer war als in das Placebo Vergleichsgruppe.

Die Auswirkung von Granocyte auf die Häufigkeit und Schwere von akuten und chronischen Abstossungsreaktionen (Graft versus Host Disease) konnte nicht eindeutig geklärt werden.

Bei begonnener zytotoxischer Chemotherapie

Die Anwendung von Granocyte wird nicht empfohlen 24 h vor Beginn der Chemotherapie bis 24 Stunden nach Beendigung der Chemotherapie.

Risiken bei erhöhten Dosierungen während einer Chemotherapie:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Granocyte bei intensivierter Chemotherapie ist bisher nicht belegt. Granocyte soll deshalb nicht verwendet werden, um die Intervalle zwischen den Chemotherapie Zyklen unter die anerkannten Limiten zu verkürzen und/oder die Dosierung der Chemotherapeutika zu erhöhen. In einer Phase II-Studie zur Intensivierung der Chemotherapie mit Granocyte waren nicht-myeloische toxische Erscheinungen der Chemotherapie die limitierenden Faktoren.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei PBPC Mobilisierung

Wahl der Mobilisierungsmethode:

Klinische Studien bei gleicher Patientenpopulation haben gezeigt, dass die PBPC Mobilisierung grösser war mit Granocyte nach myelosuppressiver Chemotherapie, als nach alleiniger Verabreichung von Granocyte. Die Messungen wurden im gleichen Labor durchgeführt. Trotzdem soll die Wahl zwischen den zwei Mobilisierungsmethoden in Bezug auf die gesamten Behandlungsziele für jeden Patienten individuell in Betracht gezogen werden.

Vorangehende Behandlung mit Strahlentherapie und/oder einer zytotoxischen Chemotherapie:

Patienten, die sich vorher einer umfangreichen myelosuppressiven Chemotherapie und/oder Strahlentherapie unterzogen haben, könnten ungenügende PBPC Mobilisierung aufweisen, um den empfohlenen Minimalertrag (≥2× 106 CD34+ Zellen/kg KG) zu erlangen und dementsprechend eine ungenügende hämatologische Wiederherstellung.

Ein PBPC Transplantationsprogramm sollte bereits in der frühen Phase des Behandlungsschemas eines Patienten festgelegt werden und es sollte speziell auf die Zahl der mobilisierten PBPC vor der Verabreichung der hochdosierten Chemotherapie Beachtung geschenkt werden. Falls der Ertrag gering ist, sollte das PBPC-Transplantationsprogramm durch andere Behandlungsmöglichkeiten ersetzt werden.

Bestimmung des Ertrags von Vorläuferzellen:

Auf die Methode zur Quantifizierung des Ertrags von Vorläuferzellen soll speziell geachtet werden, da die Resultate der durchflusszytometrischen Bestimmungen der CD34+ Zellzahlen von verschiedenen Labors variieren können.

Die Angabe zum minimalen Ertrag von ≥2.0× 106 CD34+ Zellen/KG basiert auf publizierte Erfahrungen, bei denen adäquate hämatologische Wiederherstellung erreicht wurde. Der minimale Ertrag an CD34+ KG Zellen ist jedoch nicht definitiv belegt; Erträge ≥2.0× 106 CD34+ Zellen/kg stehen im Zusammenhang mit einer schnelleren Wiederherstellung (inkl. Thrombozyten), während dem bei tieferen Erträgen eine langsamere Wiederherstellung erfolgt.

In den Studien zur PBPC-Mobilisierung bei gesunden Spendern zur allogenen Transplantation wurden Erträge von CD34+ Zellen von ≥3× 106/kg KG angestrebt.

Bei gesunden Spendern:

Das PBPC Mobilisierungsverfahren, welches dem gesunden Spender keinen direkten Nutzen bringt, soll nur nach genauer Abklärung und – wenn anwendbar – gemäss den gesetzlichen Bestimmungen (Blut-Kontrollverordnung) in Betracht gezogen werden.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Granocyte bei gesunden Spendern im Alter von über 60 Jahren ist nicht untersucht worden. Die Durchführung der PBPC-Mobilisierung bei älteren Spendern wird deshalb nicht empfohlen. Aufgrund von lokalen Bestimmungen und des Fehlens von klinischen Daten ist die Durchführung der PBPC Mobilisierung bei minderjährigen Spendern nicht in Betracht zu ziehen.

Die Durchführung der PBPC Mobilisierung soll bei Spendern vorgesehen werden, die die Auswahlkriterien für eine Knochenmarkspende in Bezug auf klinische Befunde und Laborparameter erfüllen und insbesondere normale hämatologische Werte aufweisen.

Eine deutliche Leukozytose (WBC ≥50× 109/l) wurde bei 24% der untersuchten gesunden Spender beobachtet.

Über Apherese-bedingte Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <100× 109/l) wurde bei 42% der untersuchten Spender berichtet und Werte von <50×109/l wurden gelegentlich nach einer Leukapherese gemessen. Klinisch relevante unerwünschte Wirkungen traten nicht auf und die Werte normalisierten sich wieder.

Aus diesem Grund soll die Leukapherese nicht durchgeführt werden bei Spendern, die antikoaguliert sind oder bei Spendern mit bekannten Störungen der Hämostase. Falls mehr als eine Leukapherese angezeigt ist, soll vor der Apherese den Spendern mit einer Plättchenzahl von <100× 109/l spezielle Beachtung geschenkt werden; bei einer Plättchenzahl von <75× 109/l sollte im Allgemeinen keine Apherese durchgeführt werden.

Im Falle der schon eingeleiteten Konditionierung des Empfängers muss abgewogen werden, ob die Apherese dennoch durchgeführt werden soll.

Das Legen eines Zentralvenenkatheters soll wenn möglich vermieden werden und die Auswahl der Spender soll unter Berücksichtigung des venösen Zugangs erfolgen.

Bei gesunden Spendern wurden nach Anwendung von G-CSF vorübergehende zytogenetische Veränderungen beobachtet. Die Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.

Die Erhebung von Langzeitsicherheitsdaten bei PBPC-Spendern dauert an. Das Risiko einer Stimulation eines malignen myeloischen Klons kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Es wird daher empfohlen, dass die Apherese-Zentren eine systematische Dokumentation und Nachbeobachtung der PBPC-Spender über mindestens 10 Jahre vornehmen, um die Überwachung der Langzeitsicherheit zu gewährleisten.

Nach Markteinführung wurde bei gesunden Spendern über pulmonale unerwünschte Ereignisse (Hämoptyse, pulmonale Hämorrhagie, Lungeninfiltrate, Dyspnoe und Hypoxie) berichtet. Im Falle von erwarteten oder bestätigten pulmonalen unerwünschten Ereignissen sollte der Abbruch der Therapie mit Granocyte erwogen und eine angemessene medizinische Versorgung sichergestellt werden.

Bei Empfängern von allogenen peripheren Vorläuferzellen mobilisiert mit Granocyte:

Die allogene Vorläuferzell-Transplantation könnte mit einem erhöhten Risiko einer chronischen «Graft-versus-host» Reaktion verbunden sein; Langzeitdaten über das Funktionsverhalten des Transplantates sind spärlich.

Bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie:

Eine Behandlung der schweren aplastischen Anämie mit Immuno-Suppression und Granocyte sollte immer an einem Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung der schweren aplastischen Anämie und nach sorgfältiger Diagnosestellung, und unter Ausschluss von myelodysplastischem Syndrom und Monosomie 7 (durch zytogenetische Untersuchung mittels Kultur oder FISH-Untersuchung) erfolgen.

Weitere spezielle Vorsichtsmassnahmen:

Bei Patienten mit Chemotherapie-bedingten myelotoxischen Erscheinungen oder nach Knochenmarktransplantationen sollte die Entwicklung der Thrombozytenwerte mit besonderer Sorgfalt überwacht werden, da die mittlere Thrombozytenzahl bei Patienten unter Granocyte (im Vergleich zu Placebo) leicht vermindert sein kann. Dies führte in den durchgeführten Studien jedoch nicht zu vermehrten, in Verbindung mit dem Blutverlust stehenden unerwünschten Wirkungen, und die durchschnittliche Anzahl Tage mit Thrombozyten Infusionen nach der Knochenmarktransplantation war in beiden Gruppen etwa gleich.

Bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Bei Patienten mit beträchtlich reduzierter Anzahl an Vorläuferzellen (z.B. nach extensiver Radio- oder Chemotherapie), kann die Erholung der Neutrophilen vermindert sein. Die Sicherheit von Granocyte wurde in diesen Fällen bisher nicht belegt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Granocyte sind bei Patienten unter N-Nitrosoharnstoff-Therapie ohne anschliessende Knochenmarktransplantation bisher nicht belegt.

Die Anwendung von Granocyte könnte möglicherweise eine verstärkte schädliche Wirkung auf die Thrombozyten auslösen.

Granocyte enthält 10 mg Phenylalanin pro Ampulle. Dies ist bei Patienten mit Phenylketonurie zu berücksichtigen.

Bei gesunden Spendern und Patienten kam es nach Anwendung von Granulozyten-Wachstumsfaktor (G-CSFs) häufig zu im Allgemeinen asymptomatischen Fällen von Splenomegalie und vereinzelt zu einer Milzruptur. Deshalb sollte die Milzgrösse sorgfältig beobachtet werden (z.B. klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose Milzruptur sollte erwogen werden, wenn über linksseitige Oberbauchbeschwerden oder Schmerzen in der Schulterspitze geklagt wird.

Die Zusammensetzung der Kappe am Ende der Fertigspritze enthält Latex-Gummi, welcher bei empfindlichen Personen schwere allergische Reaktionen verursachen kann.

Es wurde von einem Kapillarlecksyndrom nach der Verabreichung von G-CSF berichtet, das durch Hypotonie, Hypalbuminämie, Ödeme und eine Hämokonzentration gekennzeichnet ist.

Falls Patienten Symptome eines Kapillarlecksyndroms entwickeln, muss die Verabreichung von Lenograstim sofort unterbrochen werden und es muss eine geeignete symptomatische, u.U. intensivmedizinische Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Wirksamkeit und Sicherheit einer Verabreichung von Granocyte und einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie am gleichen Tag sind nicht belegt. Angesichts der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie, wird von einer Anwendung von Granocyte 24 h vor und 24 h nach einer solchen Chemotherapie abgeraten.

Mögliche Interaktionen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind bisher in klinischen Studien nicht untersucht worden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Sicherheit von Granocyte wurde bei schwangeren Frauen nicht etabliert. Granocyte hat in Tierversuchen (Ratte, Kaninchen) keine teratogene Eigenschaften. Beim Kaninchen wurde aber eine erhöhte Abortrate, nicht jedoch das Auftreten von Missbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Granocyte sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser bei eindeutiger Notwendigkeit.

Da nicht bekannt ist, ob Granocyte in die Muttermilch übertritt, wird seine Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Granocyte hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

In den klinischen Studien traten sehr häufig bis häufig folgende unerwünschte Wirkungen auf, die Granocyte zugeordnet wurden:

Knochenschmerzen (13,3%), Reaktionen an der Injektionsstelle (8%), Kopfschmerzen (6,7%), Fieber (5,3%), Schmerzen an der Injektionsstelle (4,7%), Rückenschmerzen (4%), Leucocytosis (4%), Schmerzen (3,3%), Myalgia (3,3%), Splenomegalie und/oder reversible Veränderungen der Milz.

In seltenen Fällen wurden pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere Dyspnoe, Hypoxie und Hämoptyse beobachtet. Sehr selten entwickelte sich ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allergische Reaktionen, die in seltenen Fällen bis zum anaphylaktischen Schock gingen, wurden nach der ersten Verabreichung von Granocyte beobachtet.

Gelegentlich kam es nach der Markteinführung des Medikaments zu einem Kapillarlecksyndrom. Siehe den Abschnitt am Ende dieses Kapitels sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Folgende unerwünschte Wirkungen traten in klinischen Studien oder nach der Markteinführung auf und wurden Granocyte zugeordnet. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Leukozytose (4%), Splenomegalie (im Allgemeinen asymptomatisch).

Sehr selten: Milzruptur.

Störungen des Gefässsystems

Gelegentlich: Kapillarlecksyndrom.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen, die in Einzelfällen bis zum anaphylaktischen Schock gehen können.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen (6,7%).

Atmungsorgane

Selten: interstitielle Pneumonie. In einigen dieser Fälle entwickelte sich eine respiratorische Insuffizienz oder eine Schocklunge (ARDS), was fatal verlaufen kann.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: Anstieg der ASAT, ALAT und/oder der alkalischen Phosphatase.

In den meisten Fällen normalisierte sich die Leberfunktion nach dem Absetzen von Granocyte.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: kutane Vaskulitis (der Mechanismus ist noch nicht geklärt).

Sehr selten: Sweet's Syndrom, Erythema nodosum, Pyoderma gangrenosum, epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, bullöses Exanthem. Beobachtet wurden diese unerwünschten Wirkungen vor allem bei Patienten mit maligner hämatologischer Erkrankung, Krankheiten, die bekanntlich mit neutrophiler Dermatosis assoziiert sind, sowie in einigen Fällen bei Patienten mit nicht-maligner Neutropenie.

Sehr selten: Lyell-Syndrom.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Knochenschmerzen (13,3%).

Häufig: Rückenschmerzen (4%), Schmerzen (3,3%), Myalgien (3,3%).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (8%), Fieber (5,3%), Schmerzen an der Injektionsstelle (4,7%).

Untersuchungen

Sehr häufig: vorübergehende Zunahme der LDH (23%).

Weiterhin wurde unter besonderen Indikationsstellungen über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Bei Patienten mit Knochenmarktransplantation

Bei 15% oder mehr der Patienten wurden folgende unerwünschte Wirkungen festgestellt, ohne dass deren Ursache mit Sicherheit Granocyte zugeordnet werden konnte: Infektionen und Entzündungen der Mundhöhle, Fieber, Diarrhö, Exanthem, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Haarausfall, Sepsis, Infektionen. «Graft-versus-host»-Reaktionen nach Knochenmarktransplantationen traten unter Placebo oder Granocyte gleich häufig auf.

Bei Patienten mit Chemotherapie-induzierter Neutropenie

Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Kopfschmerzen (entsprechend den bei Krebspatienten ganz allgemein unter Chemotherapie auftretenden unerwünschten Wirkungen).

Über Verminderung der durchschnittlichen Plättchenzahl und über Fälle von Thrombozytopenie wurde berichtet bei Patienten, die nach Chemotherapie mit Granocyte behandelt wurden.

Bei PBPC Mobilisierung bei gesunden Spendern

Nach Verabreichung von Granocyte an gesunde Spender waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen reversibel und von einer leichten bis moderaten Intensität. Es handelte sich um: Kopfschmerzen (30%), Knochenschmerz (23%), Rückenschmerzen (17,5%), Asthenie (11%), Abdominalschmerz (6%), andere Schmerzen (6%), Fieber und Übelkeit. Bei Spendern, die hohe Leukozyten-Spitzenwerte (WBC-Werte) aufweisen, insbesondere bei Werten ≥50× 109/l, ist das Risiko des Auftretens von Schmerzen erhöht. Leukozytose mit Werten ≥50× 109/l wurde bei 24% der Spender Apherese-bedingte Thrombozytopenie (Plättchenzahl <100× 109/l) bei 42% der Spender berichtet.

Ein transienter Anstieg der ASAT und/oder ALAT wurde bei 12% der Spender und der Anstieg der alkalischen Phosphatase bei 16% beobachtet. Es wurde auch über Erhöhungen der Spiegel der alkalischen Phosphatase und der LDH berichtet.

Häufige, aber im Allgemeinen asymptomatische Fälle einer Splenomegalie und sehr seltene Fälle einer Milzruptur wurden berichtet.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Seit der Markteinführung wurde vorwiegend bei Krebspatienten unter Chemotherapie nach der Verabreichung von Granulozyten-Kolonien-stimulierenden Faktoren gelegentlich von einem Kapillarlecksyndrom berichtet, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht rechtzeitig eingeleitet wird. Jedoch wurde auch ein Fall bei einem gesunden Spender beschrieben, der einer Apherese nach PCPC-Mobilisierung unterzogen worden war (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die Auswirkungen einer Granocyte Überdosierung sind nicht bekannt.

Bei Dosierungen bis zu 40 µg (5.12 Mio. I.E.)/kg/Tag traten keine toxischen Nebenwirkungen ausser Knochen- und Muskelschmerzen auf. Bei einem von 3 Patienten, die diese höchste Dosierung von Granocyte erhielten, beobachtete man am 5. Behandlungstag einen Leukozytenwert von gegen 50× 109/l.

Bei Absetzen der Granocyte-Behandlung sinkt die Zahl der zirkulierenden neutrophilen Zellen innerhalb 1-2 Tage um 50% und erreicht nach 1-7 Tagen normale Werte.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AA10

Lenograstim ist mit dem natürlich vorkommenden humanen Granulozyten-Kolonien-stimulierenden Faktor (G-CSF) in seiner Aminosäuresequenz völlig identisch und wie dieser glykosyliert. Das hochgradig gereinigte glykosylierte Polypeptid, das gentechnologisch unter Verwendung einer Säugetierzelllinie (Chinese hamster ovary (CHO) cells) gewonnen wird, besteht aus einer Kette mit 174 Aminosäuren, die zwei intramolekulare Disulfidbrücken (zwischen 4 Cysteinbasen) aufweist und am Threonin-133 glykosyliert ist.

Wirkungsmechanismus

Lenograstim gehört zu den Zytokinen, einer Gruppe biologisch aktiver Proteine, welche Zelldifferenzierung und Zellwachstum regulieren.

Pharmakodynamik

Es konnte gezeigt werden, dass Lenograstim die Neutrophilen-Vorläuferzellen stimuliert und innerhalb 24 Stunden nach Applikation zu einem deutlichen Anstieg neutrophiler Zellen im peripheren Blut führt. Die Erhöhung der Neutrophilenzahl ist im Dosierungsintervall von 1-10 µg/kg KG pro Tag dosisabhängig. Bei der empfohlenen Dosierung von 5 µg/kg KG täglich führt eine wiederholte Applikation zu einem verstärkten Ansprechen der Neutrophilen. Die unter der Behandlung mit Granocyte gebildeten neutrophilen Granulozyten zeigen anscheinend normale chemotaktische und phagozytotische Funktionen.

Wie mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren hat Granocyte in vitro eine stimulierende Wirkung auf menschlichen endothelialen Zellen gezeigt.

Klinische Wirksamkeit

Die Anwendung von Granocyte bei Patienten mit vorangegangener Knochenmarktransplantation oder nach wenigen Zyklen einer zytotoxischen Chemotherapie führt zu einer signifikanten Verkürzung der Neutropeniedauer sowie zu einem milderen Verlauf von Infektionen. Ob dieser Effekt auch nach wiederholter Anwendung anhält, ist zur Zeit nicht bewiesen.

Die Verwendung von Granocyte allein oder nach einer Chemotherapie mobilisiert die Freisetzung von hämatopoetischen Vorläuferzellen ins periphere Blut. Diese autologen Vorläuferzellen des peripheren Blutes (Peripheral Blood Progenitor Cells = PBPCs) können gewonnen und nach einer hochdosierten zytotoxischen Chemotherapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation wieder infundiert werden.

Bei gesunden Spendern mobilisiert G-CSF Vorläuferzellen für eine allogene Transplantation. Die Mechanismen sind noch nicht bekannt.

Es konnte gezeigt werden, dass die Reinfusion von PBPCs, die nach einer Mobilisierung mit Granocyte gewonnen wurden, die Hämopoiese wiederherstellt und deren Erholung beschleunigt, was im Vergleich zur autologen Knochenmarktransplantation zu einer deutlichen Reduktion der Zeitdauer für die Notwendigkeit/Abhängigkeit von Thrombozytentransfusionen führt.

Die Verwendung von Granocyte bei Patienten, die sich einer Knochenmark-Transplantation unterziehen, oder die mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden, führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie sowie der damit verbundenen Komplikationen.

In einer multizentrischen Phase III Studie wurden 102 Patienten mit de novo schwerer idiopathischer aplastischer Anämie auf zwei Gruppen randomisiert. 53 erhielten zusätzlich zur immunosuppressiven Therapie (Antilymphozytenglobulin und Ciclosporin) Lenograstim; 49 Patienten erhielten Immunsuppression ohne zusätzliches Lenograstim. Lenograstim wurde in den ersten 12 Wochen (im Mittel 98 Tage) täglich subkutan in einer Dosierung von durchschnittlich 5 µg/kg Körpergewicht gegeben. Während der immunosuppressiven Therapie mit Lenograstim stieg im Gegensatz zur Kontrollgruppe die absolute Zahl neutrophiler Zellen, dem Hauptwirksamkeitsparameter, deutlich an. Das Maximum neutrophiler Zellen wurde nach 1 Woche erreicht. Eine vollständige neutrophile Antwort (absolute Zahl neutrophiler Zellen ≥1,5× 109/l) wurde bei signifikant mehr Patienten in der Lenograstim-Gruppe erreicht als in der Kontrollgruppe (83% vs. 44,9%, p<0,001). Bei Hochrisiko-Patienten mit sehr schwerer idiopathischer aplastischer Anämie wurde ebenfalls in der Lenograstim Gruppe eine signifikant höhere vollständigere Reaktionsrate gefunden (69,2% versus 31,6% in der Kontrollgruppe, p= 0,012). Die sekundären Wirksamkeitsparameter (insbesondere klinische Endpunkte z.B. Infekte) zeigten höchsten trendmässig aber keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.

Pharmakokinetik

Absorption/Distribution

Bei intravenöser Gabe besteht zwischen der Dosis und AUC resp. Cmax keine lineare Beziehung. Bei subkutaner Verabreichung von Dosen bis zu 20 µg/kg ist diese Beziehung nach Erreichen des steady-state (5. Tag) linear.

Während wiederholter subkutaner Anwendung der empfohlenen Dosierung von 5 µg/kg/Tag liegen die maximalen Serumkonzentrationen von Lenograstim nahe bei 100 pg/ml/kg Körpergewicht. Wiederholte Anwendung von Granocyte führt bei keiner der beiden Applikationsarten zu einer Kumulation.

Die absolute Bioverfügbarkeit verhält sich umgekehrt proportional zur Dosis. Bei der empfohlenen Dosierung von 5 µg/kg beträgt sie 30%. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vdarea) liegt etwa bei 1 l/kg Körpergewicht und die mittlere Verweildauer nach subkutaner Applikation nahe bei 7 Stunden.

Metabolismus/Elimination

Die scheinbare Serum-Eliminationshalbwertszeit von Lenograstim beträgt etwa 3-4 Stunden im steady-state bei subkutaner Applikation und 1-1,5 Stunden nach wiederholter i.v. Infusion. Die Plasmaclearance von rHuG-CSF erhöht sich um das 3-fache (von 50 auf 150 ml/Min.) bei wiederholter subkutaner Applikation. Lenograstim wird nur zu einem geringen Teil (weniger als 1% der Dosis) unverändert im Urin ausgeschieden, da es möglicherweise wie endogene Peptide metabolisiert wird.

Die Dosis korreliert positiv mit der Granocyte-Serumkonzentration, ebenso die Bildung von Neutrophilen mit der Gesamtmenge Granocyte im Serum.

Kinetik in speziellen Patientengruppen

Siehe «Dosierung/Anwendung», ältere Patienten, Kinder.

Präklinische Daten

Tierstudien zur chronischen Toxizität haben bei Ratten gezeigt, dass Granocyte in der Dosierung von 100 µg/kg/Tag eine erhöhte Osteoklastenresorption verursacht.

Granocyte hat im Tierversuch (in Dosen bis zu 100 µg/kg/Tag i.v. bei der Ratte und bei dem Kaninchen) keine teratogenen Eigenschaften gezeigt. Beim Kaninchen (no-effect level 10 µg/kg/Tag i.v.) wurde aber eine erhöhte Abortrate beobachtet (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Lenograstim zeigte weder in vitro beim Ames-Test (Salmonella typhimurium) noch in vivo beim Micronucleus-Test bei der Maus mutagene Wirkungen. Auch der in vitro Chromosomenaberrationstest (CHL-Zellen) war negativ.

Eine karzinogene Wirkung von Granocyte ist weder beim Tier noch beim Menschen bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Angaben zur Kompatibilität mit Behältermaterialien: siehe «Hinweise für die Handhabung».

Die Zusammensetzung der Kappe am Ende der Fertigspritze enthält Latex-Gummi welcher bei empfindlichen Personen schwere allergische Reaktionen verursachen kann.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Granocyte darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Auflösung mit 1 ml Aqua ad Inject. ist Granocyte während 24 Stunden bei Raumtemperatur (+25 °C) haltbar. Da Granocyte keine Konservierungsmittel enthält, empfiehlt sich jedoch eine Aufbewahrung bei 2-8 °C. Nach Verdünnung bis zu einer Endkonzentration bei Granocyte 13 von nicht weniger als 2 µg/ml (0,26 Mio.I.E./ml) und bei Granocyte 34 von nicht weniger als 2,5 µg/ml (0,32 Mio.I.E./ml) kann die Lösung ohne Aktivitätsverlust während 24 Stunden bei +25 °C oder bei +5 °C aufbewahrt werden.

Arzneimittel sind ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Besondere Lagerungshinweise

Granocyte soll bei +2 °C bis +30 °C aufbewahrt werden. Die Stabilität von Granocyte wurde auch nach Aufbewahrung während 6 Monaten bei 40 °C und während 3 Monaten bei 50 °C gezeigt. Deshalb haben kurze (einigen Wochen) Expositionen bei Temperaturen bis zu 50 °C keinen Einfluss auf die Qualität von Granocyte Stechampullen.

Hinweise für die Handhabung

1 Stechampulle Granocyte wird in 1 ml Aqua ad Inject. gelöst. Zum Lösen Flasche leicht bewegen, nicht schütteln.

Zur i.v. Infusion wird Granocyte mit 0,9% Kochsalzlösung verdünnt. In dieser Form ist Granocyte kompatibel mit Infusionsbehältern aus Glas (NaCl-/Dextroselösung) oder Polyvinylchlorid (NaCl-Lösung). Bis zu einer Endkonzentration von mind. 2,5 µg/ml findet keine signifikante Absorption des Wirkstoffes an Glas oder Kunststoffmaterialien statt. Granocyte 13 soll in höchstens 50 ml und Granocyte 34 in höchstens 100 ml 0,9% NaCl-Lösung verdünnt werden; eine Verdünnung von Granocyte 13 unter eine Konzentration von 2 µg/ml (0,26 Mio.I.E./ml) und Granocyte 34 unter eine Konzentration von 2,5 µg/ml (0,32 Mio.I.E./ml) soll jedoch vermieden werden.

Bei der PBPC-Mobilisierung bei gesunden Spendern wird Granocyte subkutan appliziert.

Zulassungsnummer

52170 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Juni 2014.

Verwendung dieser Informationen

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