Humatrope Trockensub 12 Mg C Solv Amp

Fachinformationen

Zusammensetzung

Trockensubstanz

Wirkstoff: Praeparatio cryodesiccata: Somatropinum (recombinatum) ADNr.

Hilfsstoffe: Mannitol, Glycin, dibasisches Natriumphosphat.

Lösungsmittel: Wasser zur Injektion, m-Cresol als Konservierungsmittel, Glycerin.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Patronen mit Trockensubstanz 6 mg, 12 mg, 24 mg Somatropin

Humatrope Patronen können mit einem geeigneten, CE-zertifizierten Pen verwendet werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kinder

Minderwuchs bei Kindern mit nachgewiesener unzureichender endogener Wachstumshormonproduktion (hypophysärer Minderwuchs). Andere Ursachen von Minderwuchs (z.B. Fehlen von Somatomedinen oder ihrer Rezeptoren sowie hypophysärer Minderwuchs und erfolgtem Epiphysenschluss) müssen ausgeschlossen sein.

Minderwuchs bei Mädchen mit Turner Syndrom, gesichert durch Chromosomenanalyse. Bisher sind jedoch keine Daten über die Erwachsenenendgrösse verfügbar, die bei Turner-Patientinnen durch eine Behandlung mit Somatropin erreicht wird.

Behandlung von Wachstumsverzögerungen bei präpubertären Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz.

Behandlung von Kindern mit Wachstumsstörungen infolge eines durch DNA-Analyse bestätigten SHOX (Short Stature HOmeoboX-Containing gene)-Mangels.

Behandlung einer Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA = Small for Gestational Age), die bis zum Alter von 2 bis 4 Jahren diesen Wachstumsrückstand nicht aufgeholt haben.

Erwachsene

Mangel von Wachstumshormon (GH) beim Erwachsenen infolge hypothalamischer oder hypophysärer Erkrankung, mit Beginn im Kindes- oder Erwachsenenalter. Der GH-Mangel muss durch 2 unabhängige Stimulationstests nachgewiesen werden, wovon einer bevorzugt der Insulinstimulationstest sein sollte. Ist dieser Insulinstimulationstest kontraindiziert, müssen alternative Stimulationstests verwendet werden. Ist zusätzlich der Ausfall einer weiteren Hypophysenachse nachgewiesen, genügt ein einziger Stimulationstest. Die Stimulationstests müssen unter Substitution der anderen defizitären Achse durchgeführt werden. Bei Übertritt von Jugendlichen ins Erwachsenenalter muss der GH-Mangel in analoger Weise erneut bestätigt werden.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Humatrope sollte nur von einem Facharzt durchgeführt werden, der mit Diagnose und Behandlung von Wachstumshormonmangelzuständen vertraut ist.

Die Dosierung erfolgt individuell.

Wachstumshormon-Mangel bei Kindern

Die empfohlene Dosis beträgt 0,025-0,035 mg/kg Körpergewicht subkutan pro Tag. Dies entspricht ungefähr 0,7-1,0 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag.

Turner-Syndrom

Die empfohlene Dosis beträgt 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag und sollte als s.c. Injektion vorzugsweise am Abend verabreicht werden. Dies entspricht einer Dosis von etwa 1,4 mg/m2 pro Tag.

Bei Turner‑Patientinnen ist bisher nicht bekannt, in welchem Altersjahr die Behandlung begonnen werden soll. Insbesondere sind bisher keine Daten verfügbar, die gestatten würden, von einem Behandlungsbeginn im Kleinkindalter eine bessere Wirkung auf die Erwachsenenendgrösse zu erwarten als von einem Behandlungsbeginn in der Vorpubertät.

Chronischer Niereninsuffizienz bei präpubertären Kindern

Die empfohlene Dosis beträgt 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag und sollte als s.c. Injektion verabreicht werden.

SHOX-Mangel

Die empfohlene Dosis beträgt 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht/Tag als subkutane Injektion.

Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA)

Die empfohlene Dosierung beträgt 0,033 bis 0,067 mg/kg Körpergewicht/Tag als subkutane Injektion.

Kinder mit ausgeprägter Wachstumsstörung (das heisst eine Körperlänge SDS <-3) und/oder ältere pubertäre Kinder: Es wird empfohlen, die Therapie mit Somatropin in höheren Dosierungen zu beginnen (d. h. 0,067 mg/kg/Tag) und die Dosierung schrittweise auf 0,033 mg/kg/Tag zu senken, wenn ein substanzielles Aufholwachstum während des ersten Jahres der Therapie beobachtet wird.

Jüngere Kinder mit Kleinwuchs als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA) (beispielsweise etwa <4 Jahre) mit weniger stark ausgeprägter Wachstumsstörung (Körperlänge SDS zwischen -2 und -3 zu Beginn): Es wird empfohlen, die Therapie mit niedrigerer Dosierung zu beginnen (beispielsweise 0,033 mg/kg/Tag) und die Dosis nach Bedarf mit der Zeit zu titrieren.

Ärzte sollten das Ansprechen des Wachstums bei allen Kindern sorgfältig überwachen und die Somatropindosis nach Bedarf anpassen.

Wachstumshormon-Mangel bei Erwachsenen

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,15-0,30 mg/Tag. Es sollte die geringste wirksame Dosis angewendet werden; die notwendige Dosis kann sich mit zunehmendem Alter verringern.

Bei älteren oder übergewichtigen Patienten kann eine niedrigere Dosis erforderlich sein.

Diese Dosis sollte schrittweise erhöht werden entsprechend den individuellen Bedürfnissen des Patienten, basierend auf dem klinischen Ansprechen und der IGF-I Serumkonzentration. Die tägliche Gesamtdosis beträgt im Allgemeinen nicht mehr als 1 mg. Die IGF-I Serumkonzentration sollte unterhalb der Obergrenze des dem Alter entsprechenden Normalbereichs bleiben.

Die Dauer der Behandlung bei Erwachsenen ist unbestimmt. In jährlichen Abständen ist fachärztlich zu überprüfen, ob die Behandlung dem Patienten einen reellen klinischen Nutzen bringt und demnach eine Weiterbehandlung sinnvoll ist.

In Fällen von persistierenden Ödemen oder schweren Parästhesien sollte die Somatropin-Dosis reduziert werden, um die Entwicklung eines Karpaltunnelsyndroms zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Art und Dauer der Anwendung

Humatrope Injektionslösung in Patronen wird nach der Zubereitung subkutan injiziert.

Die empfohlenen Dosierungen sollten nicht überschritten werden.

Die Therapie kann bis zum Epiphysenfugenschluss fortgesetzt werden.

Bei älteren Kindern wird die subkutane Verabreichung – nach sorgfältiger Anweisung durch den Arzt – am besten durch den Patienten selbst durchgeführt. Bei Kleinkindern wird die Injektion von den Eltern oder auch vom Arzt vorgenommen.

Injektionsstelle mit einem mit Desinfektionsmittel getränkten Tupfer abwischen. Danach mit Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte abheben und die Nadel schräg (in einem 45°‑Winkel) unter die Haut, bis an den Grund der Hautfalte, einstechen.

Injektionsort

Die Injektion kann in die äusseren Flächen der Oberarme, die vorderen und seitlichen Oberschenkel, das Gesäss und die Bauchregion, mit Ausnahme der Gürtellinie und der Nabelgegend erfolgen. Aufgrund der Variabilität der Resorption infolge der unterschiedlichen Dichte des Gefässnetzes unter der Haut in den verschiedenen Körperregionen sollte die Körperregion (Oberarm, Bauch Oberschenkel, Gesäss) nicht ständig gewechselt werden. Innerhalb dieser Region soll aber ein regelmässiger Wechsel des Injektionsortes erfolgen, dabei soll in dieselbe Stelle nicht öfter als einmal pro Monat injiziert werden, um eine lokale Lipoatrophie zu vermeiden. Die Injektionsstelle soll nicht massiert werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patienten: Da die Dosierung individuell erfolgt, ist keine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter erforderlich. Es sollte jedoch beachtet werden, dass der Somatropinbedarf mit zunehmendem Alter abnenmen kann.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Parmakokinetik von Somatropin wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Zur Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, siehe oben. Für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Humatrope wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
  • Humatrope darf für Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen m-Cresol oder Glycerol nicht mit dem mitgelieferten Lösungsmittel zubereitet werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
  • Humatrope darf nicht angewendet werden, wenn Anzeichen einer Tumoraktivität vorliegen. Intrakranielle Läsionen müssen vor Behandlungsbeginn inaktiv und eine Tumortherapie abgeschlossen sein. Treten Anzeichen eines Tumorwachstums auf, so muss Humatrope abgesetzt werden.
  • Humatrope darf nicht zur Förderung des Längenwachstums bei Kindern mit geschlossenen Wachstumsfugen eingesetzt werden.
  • Eine Wachstumshormon-Therapie darf nicht eingeleitet werden bei Patienten, bei denen eine intensiv-medizinische Behandlung aufgrund von Komplikationen nach einer Operation am offenen Herzen bzw. im Bauchraum oder nach Polytrauma erforderlich ist, ebenso nicht bei Patienten mit akuter Ateminsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Kinder mit Down- oder Bloom-Syndrom oder Fanconi-Anämie sowie kritisch kranke Patienten mit Komplikationen nach offenen Herz- oder Viszeraloperationen, Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz sollten nicht mit Humatrope behandelt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Diagnose und Therapie mit Humatrope sollte von Ärzten begonnen und überwacht werden, die über eine angemessene Qualifikation und Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Wachstumshormon-Mangel verfügen.

Es wurde unter Behandlung mit Somatropin bei Patienten nach in der Kindheit ausgeheilter Krebserkrankung ein erhöhtes Risiko einer zweiten (benignen oder malignen) Neoplasie berichtet. Diese Zweittumoren waren am häufigsten intrakranielle Neoplasien, insbesondere Meningeome, nach ZNS-Bestrahlung.

Es gibt bisher keine Anhaltspunkte, dass die Substitution von Wachstumshormon die Häufigkeit des Wiederauftretens oder eines erneuten Wachstums von Neoplasien beeinflusst. Die normale klinische Praxis erfordert jedoch bei Patienten mit Erkrankungen der Hypophyse in der Vorgeschichte regelmässige bildgebende Untersuchungen der Hypophysenregion. Bei diesen Patienten wird eine bildgebende Untersuchung empfohlen, bevor eine Substitutionsbehandlung mit Wachstumshormon begonnen wird.

Patienten mit Wachstumshormonmangel infolge einer Intrakranialläsion sollten häufig auf Progredienz oder Rezidive der Grundkrankheit untersucht werden.

Bei einer kleinen Anzahl von Kindern, die mit Wachstumshormon behandelt wurden, wurde über das Auftreten von Leukämie berichtet. Es gibt jedoch keinen Hinweis darauf, dass eine Wachstumshormontherapie die Häufigkeit von Leukämien bei Patienten ohne prädisponierende Faktoren erhöht.

Selten wurde verstärktes Wachstum vorbestehender Nävi beobachtet. Patienten sollten sorgfältig auf maligne Hautveränderungen überwacht werden.

In Einzelfällen ist vor allem in den ersten Therapiewochen eine benigne intrakranielle Hypertension aufgetreten. Klinische Zeichen sind in der Regel Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Sehstörungen, deren Auftreten eine Fundoskopie notwendig machen, um ein Papillenödem zu erkennen. Die Symptome verschwinden in den meisten Fällen unter Fortführung der Therapie; in schweren Fällen muss die Dosis reduziert oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.

Zur Zeit bestehen nur unzureichende Erfahrungen, um Empfehlungen hinsichtlich der Behandlung von Patienten nach abgeklungener intrakranieller Hypertension zu geben. Wird die Wachstumshormon-Behandlung wieder aufgenommen, ist eine sorgfältige Überwachung bzgl. der Symptome einer intrakraniellen Hypertension erforderlich.

Der Einfluss einer Wachstumshormon-Therapie auf die Genesung wurde in zwei Placebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 522 erwachsenen Patienten untersucht. Bei diesen Patienten war aufgrund von Komplikationen nach einer Operation am offenen Herzen oder im Bauchraum bzw. nach Polytrauma eine intensiv-medizinische Behandlung erforderlich oder die Patienten hatten eine akute Ateminsuffizienz. Bei den Patienten, die mit Wachstumshormon behandelt wurden (Dosierung 5,3-8 mg täglich), war die Sterblichkeitsrate im Vergleich zur Placebogruppe höher (41,9% gegenüber 19,3%). Die Sicherheit der Fortführung einer Wachstumshormon-Behandlung bei Patienten, bei denen es unter einer Substitutionstherapie im Rahmen der zugelassenen Indikationen zu derartigen Erkrankungen kommt, ist bislang nicht belegt. Daher ist bei Patienten, bei denen eine intensiv-medizinische Behandlung erforderlich wird, der potentielle Nutzen einer Fortführung der Substitutionstherapie mit Wachstumshormon gegen das potentielle Risiko abzuwägen.

Wachstumshormon erhöht die periphere Konversion von T4 (Thyroxin) zu T3 (Trijodthyronin) und kann somit eine subklinische Hypothyreose manifest werden lassen. Die Schilddrüsenfunktion sollte daher bei allen Patienten überwacht werden. Bei Patienten mit hypophysärer Insuffizienz muss die Standardsubstitutionstherapie mit Schilddrüsenhormon bei gleichzeitiger Wachstumshormongabe engmaschig überwacht werden.

Da Somatropin eine Insulinresistenz hervorrufen kann, sollten Patienten, die Somatropin erhalten, hinsichtlich Anzeichen eines abnormen Glukosemetabolismus und/oder Diabetes mellitus überwacht werden. Bei Kindern und Erwachsenen, die Somatropin erhalten haben, ist erstmalig über das Auftreten von Diabetes mellitus Typ 2 berichtet worden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die Somatropin erhalten, kann eine Anpassung der Insulindosis und anderer antihyperglykämischen Therapie erforderlich sein.

Unter Somatropin-Behandlung haben Kinder im Vergleich zu Erwachsenen ein erhöhtes Risiko einer Pankreatitis. Wenngleich eine Pankreatitis selten beobachtet wird, sollte bei Kindern unter Somatropin-Behandlung, die abdominale Schmerzen entwickeln, eine Pankreatitis in Erwägung gezogen werden.

Bei Kindern mit Hormonstörungen, einschliesslich Wachstumshormon-Mangel, kann eine Epiphysenlösung im Bereich des Hüftkopfes häufiger als bei Gesunden vorkommen. Jedes Kind, bei dem während der Behandlung mit Humatrope ein Hinken einsetzt, sollte ärztlich untersucht werden.

In Phasen raschen Wachstums kann es bei Kindern häufig zu einer Erstmanifestation bzw. zum Fortschreiten einer Skoliose kommen. Da Somatropin die Wachstumsrate steigert, sollten die Patienten hinsichtlich des Auftretens bzw. insbesondere der Progression einer Skoliose beobachtet werden.

Vor Beginn der Somatropin-Behandlung einer Wachstumsverzögerung aufgrund einer chronischen Niereninsuffizienz sollten die Patienten zur Bestätigung der Wachstumsstörung ein Jahr lang beobachtet worden sein. Eine konservative Therapie der Niereninsuffizienz (dazu gehören die Behandlung einer Azidose, eines Hyperparathyroidismus sowie die Optimierung des Ernährungszustandes über den Zeitraum eines Jahres vor Beginn der Behandlung) sollte eingeleitet sein und während der Behandlung fortgeführt werden. Die Behandlung mit Somatropin sollte zum Zeitpunkt einer Nierentransplantation beendet werden.

Bei Kindern mit SHOX-Mangel wird ein Beginn der Behandlung mit Humatrope kurz vor Einsetzen der Pubertät nicht empfohlen, da die Erfahrungen begrenzt sind.

Bei Kindern mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA) sollten vor Beginn der Behandlung andere medizinische Gründe oder Behandlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, ausgeschlossen werden.

Bei Kindern mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA) wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und danach einmal jährlich den Nüchtern-Insulin- und -Blutzuckerspiegel zu messen. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z.B. Diabetes in der Familienanamnese, Übergewicht, schwere Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT) durchgeführt werden. Bei manifestem Diabetes mellitus darf das Wachstumshormon so lange nicht gegeben werden, bis der Diabetes durch eine Behandlung stabil ist. Die Wachstumshormonbehandlung kann dann unter sorgfältiger Überwachung der Diabeteseinstellung begonnen werden. Eine Erhöhung der Insulindosis kann notwendig sein.

Bei Kindern mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA) wird empfohlen, den IGF-I Spiegel vor Beginn der Behandlung und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I Spiegel wiederholt die alters-, geschlechts- und pubertätsbezogenen Normwerte um mehr als + 2 SD übersteigt, sollte das IGF-I/IGFBP-3-Verhältnis in die Überlegungen zu einer Dosisanpassung einbezogen werden.

Ein Teil des Zugewinns an Körpergrösse durch die Wachstumshormonbehandlung von kleinwüchsigen Kindern infolge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA) kann verloren gehen, wenn die Behandlung vor Erreichen der Endgrösse beendet wird.

Bei Patienten im Kindesalter soll die Behandlung bis zum Abschluss des Längenwachstums durchgeführt werden. Im Hinblick auf das potentielle Risiko einer Akromegalie, Hyperglykämie und Glukosurie ist ratsam, die empfohlene Dosierung nicht zu überschreiten.

Patienten, die in der Kindheit bis zum Erreichen der Endgrösse mit Wachstumshormon behandelt wurden, müssen nach dem Epiphysenschluss erneut hinsichtlich eines Wachstumshormon-Mangels untersucht werden, bevor die Therapie mit den empfohlenen Dosen für Erwachsene fortgesetzt wird.

Abhängig von Dosierung und Verabreichungsweg kann eine Östrogen-Therapie das Ansprechen auf eine Wachstumshormonbehandlung beeinflussen. Höhere Dosen von Wachstumshormon können benötigt werden um eine äquivalente Erhöhung von Serum IGF-I bei Frauen zu erreichen (im Vergleich zu Männern). Dies besonders bei Frauen, welche eine Östrogen-Ersatztherapie erhalten. Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Wachstumshormon (ausgedrückt als Änderung von Serum IGF-I zur Wachstumshormondosis) kann im Laufe der Zeit beobachtet werden, besonders mit zunehmendem Alter.

Bei Patienten, die im Erwachsenenalter einen Wachstumshormon-Mangel entwickelten, traten Ödeme, Myalgien sowie Arthralgien und Gelenkveränderungen in der Regel zu Beginn der Therapie auf und waren meist passager. Auch bei Kindern wurden zu Beginn der Therapie leichte passagere Ödeme beobachtet.

Es gibt Berichte über Schlafapnoe und Todesfälle nach Einleitung einer Wachstumshormontherapie bei pädiatrischen Patienten mit Prader-Willi-Syndrom, welche einen oder mehrere der folgenden Risikofaktoren aufwiesen: schwere Adipositas, obere Atemwegsobstruktion oder Schlafapnoe in der Anamnese oder nicht abgeklärter Atemwegsinfekt. Bei männlichen Patienten mit einem oder mehreren dieser Faktoren kann das Risiko höher sein als bei weiblichen. Humatrope ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Prader-Willi-Syndrom indiziert.

Wachstumhormonmangel bei Erwachsenen ist eine lebenslang andauernde Erkrankung und erfordert eine adäquate Behandlung. Erfahrungen über die Anwendung von Humatrope bei Patienten über 60 Jahre sowie Erfahrungen mit einer Langzeitbehandlung von Erwachsenen liegen jedoch nicht vor.

In klinischen Prüfungen entwickelten etwa 2% der Patienten mit Wachstumshormon-Mangel Antikörper gegen Wachstumshormon. In Prüfungen zum Ullrich-Turner-Syndrom, in denen höhere Dosen gegeben werden, entwickelten bis zu 8% der Patienten Antikörper gegen Wachstumshormon. Die Bindungskapazität dieser Antikörper war gering, und die Wachstumsrate wurde nicht nachteilig beeinflusst. Eine Bestimmung der Wachstumshormon-Antikörper sollte bei jedem Patienten, der nicht auf die Therapie anspricht, durchgeführt werden.

In Einzelfällen wurden Injektionspräparate mit dem Konservierungsmittel m-Cresol mit dem Auftreten einer Myositis in Verbindung gebracht. Bei Auftreten von Myalgien oder unverhältnismässig starken Schmerzen an der Injektionsstelle soll die Kreatininkinase bestimmt werden. Falls eine Myositis durch eine Biopsie oder erhöhte Kreatininkinase Werte diagnostiziert oder allenfalls eine sonstige Überempfindlichkeitsreaktion auf Metacresol vermutet wird, kann das Pulver in sterilem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Wirksamkeit von Somatropin

Folgende Substanzen können die Wachstumshormonwirkung beeinflussen: Schilddrüsenhormone und Glukocorticoide (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sowie Gonadotropine, Östrogene, Androgene und Anabolika.

Bei Frauen, die Östrogene einnehmen, kann eine höhere Dosis Wachstumshormon erforderlich sein, um das Behandlungsziel zu erreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einfluss von Somatropin auf die Pharmakokinetik und/oder Pharmakodynamik anderer Arzneimittel

Somatropin kann die Enzymaktivität von Cytochrom P450 (CYP) erhöhen. Dies kann zu einer verminderten Plasmakonzentration und einer verminderten Wirksamkeit von Arzneistoffen führen, die über CYP3A metabolisiert werden, z.B. Sexualhormone, Cyclosporin und manche Antikonvulsiva.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die Somatropin erhalten, kann eine Anpassung der Insulindosis und anderer antihyperglykämischer Therapien erforderlich sein.

Bei Patienten mit gleichzeitig bestehendem ACTH-Mangel sollte die Glukokortikoid-Substitutionsdosis sorgfältig angepasst werden, um eine Hemmwirkung auf das Wachstum zu vermeiden. Bei mit Somatropin behandelten Patienten kann eine bisher nicht diagnostizierte sekundäre Nebenniereninsuffizienz demaskiert werden, die eine Glukokortikoidsubstitution erfordert.

Darüber hinaus können Patienten, die wegen einer zuvor diagnostizierten Nebenniereninsuffizienz einer Glukokortikoidersatztherapie unterzogen werden, eine Erhöhung ihrer Erhaltungs- oder Stressdosen benötigen

Durch die Behandlung mit Somatropin können sich die Plasmaspiegel von Phosphat, alkalischer Phosphatase und IGF-1 (insuline like growth factor I, ein Somatomedin) erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Mit Humatrope wurden keine Studien an schwangeren Frauen und Fortpflanzungsstudien bei Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Humatrope nach Verabreichung an schwangere Frauen eine Schädigung des Feten hervorrufen kann oder ob die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigt wird. Humatrope sollte Schwangeren nur wenn unbedingt notwendig gegeben werden.

Mit Humatrope wurden keine klinischen Studien bei stillenden Müttern durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, sollte Humatrope nur mit Vorsicht an Stillende verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Humatrope hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Liste zu unerwünschten Wirkungen und ihren Häufigkeiten basiert auf klinischen Studien und Spontanberichten aus der Marktüberwachung.

Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0,1% und <1%), selten (≥ 0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%), Häufigkeit nicht bekannt (Spontanberichte).

Erwachsene Patienten, die wegen eines Wachstumshormon-Mangels seit der Kindheit mit Wachstumshormon behandelt wurden, berichteten seltener über Nebenwirkungen als Patienten, die einen Wachstumshormon-Mangel erst im Erwachsenenalter entwickelten.

Bei Patienten mit Beginn des Wachstumshormonmangels im Erwachsenenalter (Adult Onset) traten insbesondere Kopfweh, Schmerzen, periphere Ödeme, Asthenie, Hypertension, Myalgie, Parästhesie und Rash häufiger auf.

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeit gegen das Lösungsmittel (m-Cresol/Glycerol).

Endokrine Störungen

Häufig: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährung

Häufig: Leichte Hyperglykämien.

Selten: Glukosurie.

Nicht bekannt: Diabetes mellitus Typ 2.

Nervensystems

Sehr häufig: Parästhesien (17.3%).

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Karpaltunnelsyndrom.

Selten: Benigne intrakranielle Hypertension.

Gefässe

Häufig: Arterielle Hypertonie.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe, Schlafapnoe.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Gelenkschmerzen und -veränderungen (Arthralgien) (17.3%).

Häufig: Myalgien.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Ödeme (lokal und generalisiert) (10%)

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Schwäche

Pädiatrische Patienten

Bei Kindern zeigten sich im Wesentlichen dieselben unerwünschten Wirkungen wie bei Erwachsenen, teilweise jedoch mit unterschiedlicher Häufigkeit:

Stoffwechsel- und Ernährung

Gelegentlich: Diabetes mellitus Typ 2.

Sehr selten: Glukosurie.

Nervensystems

Selten: Parästhesien.

Sehr selten: Schlaflosigkeit.

Gefässe

Sehr selten: Arterielle Hypertonie.

Muskelskelettsystem

Häufig: Progression einer Skoliose.

Selten: Myalgien.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Ödeme (lokal und generalisiert).

Überdosierung

Eine kurzfristige Überdosierung kann initial zu Hypoglykämie und anschliessend zu reaktiver Hyperglykämie führen. Eine Langzeitüberdosierung kann Zeichen einer Akromegalie induzieren. Dies steht im Einklang mit den bekannten Auswirkungen überhöhter Ausschüttung endogenen Wachstumshormons.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01AC01

Humatrope ist ein gentechnologisch hergestelltes Polypeptid mit 191 Aminosäureresten und einem Molekulargewicht von 22125 Dalton. Die Aminosäuresequenz ist identisch mit der Sequenz des menschlichen Wachstumshormons hypophysären Ursprungs. Humatrope wird in einem Escherichia-coli-Stamm synthetisiert, der durch Hinzufügen des Gens für humanes Wachstumshormon modifiziert wurde.

Humatrope entspricht in seiner biologischen Wirkung dem Wachstumshormon hypophysären Ursprungs.

Bei Kindern mit ungenügender Produktion von endogenem Wachstumshormon stimuliert Somatropin das Längenwachstum über eine Stimulierung des Wachstums an den Epiphysen der langen Röhrenknochen. Diese Wirkung wird über eine Stimulierung der insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF, Somatomedine) vermittelt. Beruht der Minderwuchs auf dem Unvermögen, IGF (Somatomedine) zu bilden, oder auf dem Fehlen ihrer Rezeptoren, so ist durch eine exogene Zufuhr von Somatropin keine therapeutische Wirkung zu erwarten.

Neben seiner wachstumsstimulierenden Wirkung fördert Somatropin die zelluläre Proteinsynthese, die Stickstoffretention und den Fettstoffwechsel (es erhöht die freien Fettsäuren im Plasma sowie HDL-Cholesterin und erniedrigt das Gesamtcholesterin im Plasma), und es reduziert die Glukoseverwertung (Anti-Insulinwirkung).

Humatrope kann eine Insulinresistenz verursachen. Hohe Dosen Wachstumshormon können die Glukose-Toleranz beeinträchtigen.

Bisher verfügbare Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit Turner-Syndrom zeigen einen durchschnittlichen Zugewinn über die prognostizierte Körpergrösse von 3,3 ± 3,9 cm.

Klinische Studien

In einer klinischenStudie zeigten Patienten (mittleres Alter 9,3 ± 0,9 Jahre), die 2 Jahre mit Humatrope in einer Dosierung von 0,067 mg/kg/Tag behandelt wurden, unter Therapie einen mittleren Zugewinn der Körpergrösse SDS von + 1,2. Die Ergebnisse, die in dieser klinischen Studie mit Humatrope erzielt wurden, sind vergleichbar jenen, die für andere Präparate mit rekombinantem Wachstumshormon beschrieben wurden.

In einer unverblindeten Studie, die über 2 Jahre hinweg durchgeführt wurde, erhielten 193 präpubertäre Kinder (durchschnittliches Alter 6,8 ± 2,4 Jahre) mit Kleinwuchs als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA = Small for Gestational Age) aber ohne Wachstumshormonmangel randomisiert entweder eine Therapie mit fixer Hochdosis (FHD) (0,067 mg/kg/Tag; n= 99) oder eine Therapie mit individuell angepasster Dosis (IAD) (n= 94). Die Studie sollte zeigen (primäres Ziel), dass bei Therapie mit Wachstumshormon der Anstieg der Körpergrössen SDS vom Studienbeginn bis nach 1 Jahr Therapie bei beiden Therapieschemata (IAD oder FHD) vergleichbar sein würde. Die Grössenzunahme sollte als vergleichbar angesehen werden, wenn die untere Grenze des 95% Konfidenzintervalls (CI) für den mittleren Unterschied zwischen den beiden Gruppen (IAD – FHD) grösser als -0,5 Körpergrössen SDS wäre.

In der Gruppe, die eine IAD erhielt, betrug die initiale Humatrope Dosis 0,035 mg/kg/Tag (0,25 mg/kg/Woche). Die Dosis wurde bei den Patienten der IAD Gruppe auf 0,067 mg/kg/Tag gesteigert, wenn deren 1-Jahres Körpergrössen SDS Zunahme gemäss Vorhersage in Monat 3 <0,75 der Körpergrössen SDS war (n= 40) oder deren tatsächliche Grössenzunahme nach 1 Jahr <0,75 Körpergrössen SDS war (n= 11). Obwohl der Anstieg der mittleren Körpergrössen SDS nach 1 Jahr in der IAD Gruppe statistisch signifikant niedriger als in der FHD Gruppe war, erreichte die Studie ihr Ziel und belegte, dass der Anstieg der Körpergrössen SDS ab Studienbeginn in der IAD Gruppe klinisch vergleichbar (nicht unterlegen) war zu dem in der FHD Gruppe (mittlerer Unterschied zwischen den Gruppen = -0,3 SDS, 95%CI: -0,4, -0,2 SDS). Die mittlere Veränderung der Körpergrössen SDS vom Beginn bis zum Ende der 2-jährigen Studie betrug 1,4 SDS in der IAD Gruppe und 1.6 SDS in der FHD Gruppe. Die Ergebnisse waren vergleichbar, wenn Kinder, die während der Studie in die Pubertät eintraten, in der Analyse nicht berücksichtigt wurden.

In 4 doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 165 erwachsenen Patienten (98 Patienten mit Beginn des Wachstumshormonmangels im Erwachsenenalter und 67 Patienten mit Beginn im Kindesalter) sowie 3 offenen Studien bei 1131 Patienten (alle Altersgruppen) wurden die nachfolgenden Parameter durch Humatrope wie folgt beeinflusst:

Die Stammfettsucht nimmt leicht ab, die fettfreie Masse ist erhöht und die Gesamtfettmasse ist herabgesetzt.

Knochengehalt (BMC) und Knochendichte (BMD): Ist erhöht bei jungen Erwachsenen mit Beginn des Wachstumshormon-Mangels (GHD) im Kindheitsalter. Fraktur-Daten sind nicht verfügbar.

Plasmalipide: Leichte Verminderung von Gesamtcholesterin, Erhöhung von HDL Cholesterin, Erhöhung des HDL/LDL-Verhältnisses. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen wurde nicht geklärt.

Muskelkraft und kardiovaskuläre Leistungsfähigkeit: Erhöhte Leistungskapazität (maximaler Kraft-Output) und maximale Sauerstoff-Aufnahme. Muskelkraftdaten sind nicht verfügbar.

Subjektive Lebensqualität: Verbesserte Lebensqualität ermittelt nach NHP-Skala (Nottingham Health Profile) beschränkt auf physikalische Mobilität- und soziale Isolation- Gesundheits-bezogene Gebiete bei Patienten mit Beginn im Erwachsenenalter von Wachstumshormon-Mangel.

Patienten mit einem Beginn des Wachstumshormonmangels (GHD) im Kindesalter zeigten keine Verbesserungen in den «Nottingham Health Profile Outcomes».

Mortalität (gesamte und kardiovaskuläre): Es liegen keine Daten vor.

Langzeitdaten zur Sicherheit sind noch begrenzt.

Pharmakokinetik

Die nachfolgend beschriebenen Daten wurden bei gesunden männlichen Probanden erhoben.

Absorption

Nach subkutaner Verabreichung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 75%.

Eine subkutane Dosis von 100 µg/kg führte zu Serumspitzenspiegeln (Cmax) von etwa 55 ng/ml und einer Exposition (AUC[0 bis ]) von etwa 475 ng × h/ml.

Metabolismus

Der metabolische Abbau von Somatropin folgt dem Schema des Katabolismus anderer Proteine.

Elimination

Die Halbwertszeit von Somatropin beträgt etwa 3.8 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Pharmokokinetische Daten bei Nieren- oder Leberinsuffizienz sind nicht verfügbar.

Präklinische Daten

Aus subchronischen toxikologischen Studien wurden keine schwerwiegenden Ereignisse berichtet. Langzeitkanzerogenitätsstudien und Fertilitätsstudien am Tier wurden mit Humatrope nicht durchgeführt. Es gibt bisher keine Hinweise auf eine durch Humatrope induzierte Mutagenität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Vor Auflösung: Kombinationspackung (Patrone plus Lösungsmittelspritze) im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren.

Nach Auflösung: Humatrope Patronen sind bis zu 28 Tage haltbar, wenn sie mit dem beigefügten Lösungsmittel aufgelöst und bei 2-8 ​°C (im Kühlschrank) gelagert werden. Sie sollten nicht länger als 30 Minuten/Tag bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.

Das Lösungsmittel und die gebrauchsfertige Lösung dürfen nicht eingefroren werden.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Injektionslösung:

Jede Humatrope Patrone muss mit der beigefügten Lösungsmittelspritze vorbereitet werden. Dazu ist die separate Anleitung genau zu befolgen. Die gebrauchsfertige Lösung muss klar sein und frei von Schwebeteilchen. Falls die Lösung trübe ist oder Schwebeteilchen enthält, darf sie nicht injiziert werden.

Falls eine Überempfindlichkeit gegenüber dem Lösungsmittel besteht (siehe «Kontraindikationen») oder während der Behandlung auftreten sollte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), können 3.15 ml steriles Wasser zur Injektion für die Rekonstitution eingesetzt werden. Wenn Humatrope auf diese Weise zubereitet wurde, ist

  1. nur eine Dosis pro Patrone zuzubereiten
  2. die Lösung, falls diese nicht unmittelbar nach Zubereitung angewendet wird, bei 2-8 °C aufzubewahren
  3. die zubereitete Lösung innerhalb von 24 Std. anzuwenden und
  4. der verbleibende Rest zu verwerfen.

Humatrope Patronen können mit einem geeigneten, CE-zertifizierten Pen verwendet werden. Den Anweisungen des Pen-Herstellers zum Befüllen des Pens, zum Aufsetzen der Nadel und zur Applikation ist unbedingt Folge zu leisten.

Bei jeder Verabreichung von Humatrope muss jedes Mal eine neue sterile Nadel aufgesetzt werden.

Zulassungsnummer

53052 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) S.A. Vernier/Genève.

Stand der Information

Oktober 2013.

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