Dospir Inhal Loes 60 X 2.5 Ml

Dospir Inhal Loes 60 X 2.5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ipratropii bromidum und Salbutamoli sulfas.

Hilfsstoffe: Excip. ad solut. pro 2.5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 gebrauchsfertige Einzeldosis (2.5 ml) enthält: Ipratropii bromidum 0.52 mg (entsprechend Ipratropii bromidum anhyd. 0.50 mg), Salbutamoli sulfas 3.0 mg (entsprechend Salbutamolum 2.5 mg).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronisch obstruktive Pneumopathie, d.h. chronisch obstruktive Bronchitis, mit oder ohne Emphysem, wenn sich die Therapie mit den Einzelkomponenten als ungenügend wirksam erweist.

Akute Behandlung von Anfällen mit Asthma bronchiale.

Dosierung/Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt oder das nächste Spital aufzusuchen, wenn eine akute, sich schnell verschlechternde Dyspnoe auftritt oder wenn zusätzliche Inhalationen von Dospir keine Verbesserungen bringen.

Die gebrauchsfertigen Einzeldosen sind nur für sehr schwere Fälle chronisch obstruktiver Pneumopathien indiziert.

Für Erwachsene wird folgende Dosis empfohlen:

Die Behandlung sollte unter Spital-Bedingungen und ärztlicher Aufsicht begonnen und durchgeführt werden. Die häusliche Behandlung sollte sich auf Ausnahmefällen beschränken (schwere Symptome und erfahrene Patienten, die höhere Dosen benötigen), wenn nach Rücksprache mit einem erfahrenen Arzt ein schnellwirkendes Beta-2-Sympathomimetikum als Monosubstanz keine ausreichende Erleichterung bringt.

Bei der Behandlung mit der Inhalationslösung sollte jeweils 1 Einzeldosis eingesetzt werden. Nur in sehr schweren Fällen können zwei Einzeldosen zur Symptomlinderung notwendig sein.

Anfallsbehandlung:

1 Einzeldosis ist für eine rasche Atemnotlinderung ausreichend.

Bei schweren Anfällen, die durch eine Dosis nicht beherrscht werden, sollte eine zweite Dosis nur unter ärztlicher Aufsicht im Ambulanz- oder Spitalbereich verabreicht werden.

Die Verabreichung sollte eingestellt werden, sobald eine ausreichende Symptomlinderung erreicht ist.

Langzeitbehandlung:

3–4-mal 1 gebrauchsfertige Einzeldosis pro Tag.

Bei Asthma bronchiale darf Dospir allein nur zur Behandlung des akuten Anfalls angewendet werden.

Bei persistierenden Asthmaformen muss eine antientzündliche Grundbehandlung eingesetzt werden (inhalatives Kortikosteroid).

Anwendung

Die Inhalation erfolgt mittels Elektrovernebler oder Respiratorgeräte (IPPB). Bei Inhalation mit einer Maske muss auf eine korrekte Platzierung der Maske geachtet werden, damit das Inhalat nicht in die Augen gelangt.

Die gebrauchsfertigen Einzeldosen können, müssen aber nicht zwingend, mit 0.9% Kochsalzlösung verdünnt werden, wenn ein grösseres Inhalationsvolumen gewünscht ist.

Die Patienten müssen in der korrekten Handhabung der Inhalationslösung (gebrauchsfertige Einzeldosen) instruiert werden.

Anwendung: siehe Packungsbeilage.

Die Einzeldosen sind zum inhalativen Gebrauch bestimmt; nicht oral oder parenteral anwenden.

Die Einzeldosen sind ohne Konservierungsmittel. Es ist daher wichtig, dass der Inhalt des Behälters sobald als möglich nach dem Öffnen inhaliert wird. Geöffnete aber nicht gebrauchte oder beschädigte Einzeldosen sind zu verwerfen.

Auf Grund des Fehlens von Informationen, ist Dospir bei Kindern nicht indiziert.

Es liegen keine Studien zur Anwendung von Dospir bei Patienten mit hepatischer oder renaler Insuffizienz vor. Dospir muss deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Hypertrophe, obstruktive Kardiomyopathie, Tachyarrhythmie und bekannte Überempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe, resp. Atropin oder atropinähnliche Substanzen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensitivitätsreaktionen

Vereinzelte Fälle von Urtikaria, Angioödem, Rash, Bronchospasmus und oropharyngealem Ödem weisen darauf hin, dass Hypersensitivitätsreaktionen vom Soforttyp auftreten können.

Paradoxe Bronchospasmen

Wie bei anderen inhalativen Arzneimitteln kann Dospir zu paradoxen Bronchospasmen führen, die lebensbedrohlich sein können. Bei Auftreten von Bronchospasmen ist Dospir sofort abzusetzen und durch eine Alternativtherapie zu ersetzen.

Ophthalmologische Komplikationen

In seltenen Fällen wurde über Augenbeschwerden wie Mydriasis, erhöhter Augeninnendruck, Engwinkelglaukom und Augenschmerzen berichtet, wenn der Inhalt von Ipratropiumbromid haltigen Inhalaten sowohl als Monopräparat als auch in Kombination mit Beta2-Agonisten unbeabsichtigterweise in die Augen gerät.

Augenschmerzen oder -beschwerden, unscharfes Sehen, Augenhalos oder unwirkliches Farbempfinden in Verbindung mit geröteten Augen durch Blutstauungen in der Bindehaut oder durch Hornhaut-Ödeme können Merkmale für einen akuten Glaukom-Anfall sein. Sollte eine beliebige Kombination dieser Symptome eintreten, können diese mit miotischen Augentropfen behandelt werden und ein Facharzt sollte umgehend aufgesucht werden.

Die Patienten müssen in der korrekten Anwendung von Dospir angeleitet werden. Es sollte sorgfältig darauf geachtet werden, dass Dospir nicht in Kontakt mit den Augen gelangt. Patienten mit einem Glaukomrisiko müssen besonders auf den notwendigen Augenschutz hingewiesen werden.

Es wird empfohlen, den Sprühnebel mit Hilfe eines Mundstückes einzuatmen. Sollte dies nicht möglich sein, muss darauf geachtet werden, dass die Gesichtsmaske gut sitzt.

Systemische Auswirkungen

Bei folgenden Zuständen darf Dospir nur nach sorgfältigem Abwägen zwischen dem möglichen Risiko und dem zu erwartenden Nutzen eingesetzt werden, besonders wenn höhere als die empfohlenen Dosen angewandt werden: ungenügend eingestellter Diabetes mellitus, frischer Myokardinfarkt und/oder schwere organische Herz- oder Gefässerkrankungen, Herzinsuffizienz, schwere Hypertonieformen, wie auch koronare Herzkrankheit mit Angina pectoris, Hyperthyreose, Phaeochromozytom, bei Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie, Blasenhalsobstruktion oder Harnretention, Diabetes mellitus.

Kardiovaskuläre Auswirkungen

Mit Sympathomimetika, einschliesslich Dospir, können unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen auftreten. Post-Marketing-Daten und veröffentlichte Literatur haben Hinweise darauf ergeben, dass die Einnahme von Salbutamol in seltenen Fällen mit myokardialen Ischämien einhergehen kann. Patienten mit schweren Herzerkrankungen (z.B. ischämischer Herzerkrankung, Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz), die zur Behandlung einer Atemwegserkrankung Salbutamol erhalten, sollten daher darauf hingewiesen werden, bei Brustschmerzen oder anderen Symptomen einer Verschlechterung ihrer Herzerkrankung den Arzt aufzusuchen. Die Beurteilung der Symptome Dyspnoe und Brustschmerz sollte sorgfältig erfolgen, da diese atmungs- oder herzbedingt sein können.

Hypokaliämie

Die Behandlung mit Beta2-Adrenergika kann eine potentiell gefährliche Hypokaliämie hervorrufen. Es sind auch einige Fälle von epileptischen Anfällen beschrieben worden. Besondere Vorsicht ist bei schwerer Obstruktion der Atemwege geboten, da der Kalium senkende Effekt durch die gleichzeitige Anwendung von Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika potenziert werden kann. Ausserdem kann eine Hypoxie die Auswirkungen einer Hypokaliämie auf den Herzrhythmus verstärken.

In solchen Situationen wird empfohlen, die Serumkaliumwerte des Patienten regelmässig zu kontrollieren.

Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts

Bei Patienten mit cystischer Fibrose kann es zu Motilitätsstörungen im Gastrointestinaltrakt kommen.

Langzeitbehandlung

Bei einer Verschlimmerung der bronchialen Obstruktion ist es nicht ratsam und potentiell gefährlich, Dospir über längere Zeit in höheren als den empfohlenen Dosen anzuwenden. Falls höhere Dosen benötigt werden, um die Symptome zu beherrschen, ist der Therapieplan des Patienten neu zu überprüfen.

Die Inhalationstechnik sollte regelmässig überprüft werden.

Die Anwendung von Dospir kann zu positiven Doping-Resultaten führen (Drogenmissbrauch von Salbutamol, z.B. im Rahmen der sportlichen Leistungssteigerung).

Interaktionen

Die zusätzliche dauerhafte Verabreichung von Dospir mit anderen Anticholinergika wurde nicht untersucht. Daher wird von der zusätzlichen dauerhaften Verabreichung von Dospir mit anderen Anticholinergika abgeraten.

Beta2-Adrenergika, Xanthinderivate und Kortikosteroide können die Wirkung von Dospir verstärken.

Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Beta-Mimetika, systemischen Anticholinergika und Xanthinderivaten kann zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führen.

Eine potentiell gefährliche Verminderung der Wirkung kann bei gleichzeitiger Anwendung von Beta-Blockern auftreten.

Anticholinerge Effekte anderer Arzneimittel können verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Xanthin Derivaten, Glukokortikoiden und Diuretika besteht die Gefahr einer Hypokaliämie. Dies sollte bei Patienten mit schwerer Atemwegsobstruktion in Betracht gezogen werden.

Hypokaliämie kann zur Verstärkung von Arrhythmien bei gleichzeitiger Digoxin Behandlung führen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Kontrolle der Serumkaliumspiegel wird in diesen Situationen empfohlen.

Die Wirkung von Beta-Agonisten kann durch gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva verstärkt werden und zu kardiovaskulären Problemen führen.

Halothan, Trichlorethylen und Enfluran können die kardiovaskuläre Wirkung der Beta-Agonisten verstärken.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Dospir während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. Die hemmende Wirkung von Dospir auf die Uteruskontraktion muss beachtet werden. Die Vorteile der Anwendung von Dospir während einer bestehenden oder vermuteten Schwangerschaft müssen gegen die möglichen Gefahren für das ungeborene Kind abgewogen werden. Die üblichen Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung von Arzneimitteln während der Schwangerschaft, v.a. im ersten Trimester, müssen beachtet werden.

Ipratropiumbromid hat in präklinischen Studien nach Inhalation oder intranasaler Anwendung auch bei wesentlich höheren Dosierungen, als sie beim Menschen empfohlen werden, keine embryotoxischen oder teratogenen Wirkungen gezeigt.

Präklinische Studien mit Salbutamolsulphat haben bei nicht-inhalativer Anwendung bei Dosen bis zur maximal empfohlenen täglichen Dosierung beim Menschen weder direkte noch indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ipratropiumbromid und Salbutamolsulphat in die Muttermilch übergehen. Die Anwendung von Dospir bei stillenden Frauen ist daher nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Dospir unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Akkomodationsstörungen, Mydriasis und verschwommenes Sehen auftreten können. Daher wird beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht empfohlen. Wenn bei Patienten die oben genannten Nebenwirkungen auftreten, sollten sie potentiell gefährlicher Tätigkeiten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Viele der aufgelisteten unerwünschten Wirkungen können den anticholinergen und beta2-sympathomimetischen Eigenschaften von Dospir zugewiesen werden. Wie bei allen topischen Therapien kann Dospir Symptome einer lokalen Irritation hervorrufen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche während den klinischen Studien festgestellt wurden, waren Kopfschmerzen, Rachenreizungen, Husten, trockener Mund, Störungen der gastrointestinalen Bewegung (einschliesslich Verstopfung, Diarrhoe und Erbrechen), Nausea und Schwindel.

Die Frequenzen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥10%), häufig (<10%-≥1%), gelegentlich (<1%-≥0.1%), selten (<0.1%-≥0.01%).

Störungen des Immunsystems, Allergische Reaktionen

Selten: anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypokaliämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Unruhegefühl/Nervosität.

Selten: psychische Alterationen.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, feinschlägiges Muskelzittern.

Augenleiden

Selten: Akkomodationsstörungen, Kornea-Ödem, verschwommenes Sehen, Glaukom, erhöhter Augeninnendruck, Augenschmerzen, Mydriasis, konjunktivale Hyperämie; Ränder- und Farbigsehen.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.

Selten: Arrhythmien, Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, myokardiale Ischämie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Gelegentlich: Husten, Dysphonia.

Selten: trockener Rachen, Bronchospasmen, paradoxe Bronchospasmen, Laryngospasmus, Rachenödem.

Gastrointestinale Beschwerden

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Nausea, Rachenreizung.

Selten: Diarrhoe, Erbrechen, Obstipation, gastrointestinale Motilitätsstörungen, Ödem im Mundbereich, Stomatitis.

Störungen der Haut und Hautanhangsgebilde

Gelegentlich: Hautreaktionen (wie Rash, Pruritus, Urtikaria).

Selten: Schwitzen, Angioödem.

Störungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes

Selten: Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten: Harnretention.

Allgemeine Störungen

Selten: Asthenie.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhung des systolischen Blutdrucks.

Selten: Senkung des diastolischen Blutdrucks.

Überdosierung

Symptome

Die Auswirkungen einer Überdosierung dürften vor allem durch Salbutamol bedingt sein. Die zur erwarteten Symptome wie Tachykardie, Arrhythmien, anginöser Schmerz, Palpitationen, Tremor, Verbreiterung des Pulsdruckes, Hypertonie, Hypotonie, Hypokaliämie und Flush, sind auf die übermässige Beta2-Stimulation zurückzuführen. Nach einer Überdosierung von Salbutamol wurde auch metabolische Azidose beobachtet.

Die Symptome einer Überdosierung von Ipratropiumbromid wie Mundtrockenheit und Akkomodationsstörungen sind milder Natur.

Behandlung

Gabe von Sedativa, Tranquilizer, in schweren Fällen Intensivtherapie.

Als spezifisches Antidot empfehlen sich Beta-Rezeptorenblocker, bevorzugt Beta1-Rezeptorenblocker, doch müssen diese Arzneimittel – insbesondere bei Patienten mit akuten bronchospastischen Anfällen in der Anamnese – vorsichtig angewandt werden.

Bei oraler Einnahme, welche weniger als 1 Stunde zurückliegt und zu einer schweren Vergiftung führen könnte, Magenspülung und anschliessend (ev. wiederholte) Verabreichung von Kohle. Bei schweren Intoxikationen Überwachung und Korrektur des Elektrolyt- und Säure-Basenhaushaltes.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03AK04

Ipratropiumbromid ist ein quaternäres Atropinderivat mit Eigenschaften eines nicht selektiven, kompetitiven Muscarin Antagonisten. Durch Hemmung des Vagus am Bronchialsystem werden die Bronchien erweitert und Bronchospasmen verhindert.

Salbutamol ist ein rasch wirkendes Beta2-Adrenergikum, das sämtliche glatte Muskeln des Bronchialbaumes bis zu den terminalen Bronchiolen relaxiert und vor bronchokonstriktorischen Reizen schützt.

Die Kombination Ipratropiumbromid und Salbutamol ermöglicht eine wirksame und additive Bronchodilatation, die auf der synergistischen Beeinflussung der Muscarin- und Beta2-Rezeptoren im Bereich der Lunge beruht.

Pharmakokinetik

Aus pharmakokinetischer Sicht beruht die Wirksamkeit von Dospir, welche in klinischen Studien beobachtet wurde, auf einen lokalen Effekt in der Lunge.

Nach Inhalation werden in Abhängigkeit der Formulierung, der Inhalationstechnik und dem Apparat im Allgemeinen 10 bis 30% einer Dosis in der Lunge abgelagert, der Rest der verabreichten Dosis lagert sich im Mundstück, dem Mund und dem oberen Teil des Respirationstraktes (Oropharynx) ab.

Der in der Lunge deponierte Anteil der Dosis geht schnell (innerhalb von Minuten) in den Blutkreislauf über. Nur ca. 2% des im Oropharyngealbereich deponierten Wirkstoffs ist systemisch verfügbar.

Deshalb hängt die systemische Exposition sowohl von der oralen als auch der pulmonalen Bioverfügbarkeit ab.

Absorption

Für beide Wirkstoffe ist erwiesen, dass die inhalative Wirkung nicht mit den Plasmaspiegeln korreliert.

Die totale systemische Bioverfügbarkeit bei inhalativ verabreichtem Ipratropiumbromid wird auf 7 bis 28% geschätzt. Dabei wird die systemische Exposition durch die geschluckten Anteile an Ipratropiumbromid nicht relevant beeinflusst. Plasmaspitzenwerte werden innerhalb von Minuten nach der Inhalation erreicht.

Salbutamol wird nach oraler Gabe entweder durch Inhalation oder via Gastrointestinaltrakt rasch und vollständig resorbiert und hat eine orale Bioverfügbarkeit von ungefähr 50%.

Mittlere Plasmahöchstwerte von Salbutamol von 492 pg/ml werden innert drei Stunden nach Inhalation von Dospir erreicht.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ipratropiumbromid und Salbutamolsulphat führt zu keiner Potenzierung der systemischen Absorption der beiden Komponenten, die additive Wirkung von Dospir beruht deshalb auf einer kombinierten lokalen Wirkung nach Inhalation in die Lunge.

Wirkungseintritt

Ipratropiumbromid: nach 15-30 Minuten.

Salbutamol: nach 5 Minuten.

Die Wirkungsdauer von Dospir hält in der Regel 4-5 Stunden an.

Distribution

Die kinetischen Parameter zur Beschreibung der Disposition von Ipratropium wurden aus Plasmakonzentrationen nach i.v. Verabreichung errechnet. Eine schnelle, biphasische Abnahme der Plasmakonzentration wird beobachtet. Das apparente Verteilungsvolumen im Steady-state (Vdss) beträgt ungefähr 176 l (≈ 2.4 l/kg). Nach der Inhalation gelangen 10-30% in die Lunge. Die Plasmaeiweissbindung ist minimal (weniger als 20%). Präklinische Studien zeigten, dass das quaternäre Amin Ipratropium die Plazenta- oder Blut-Hirn-Schranke nicht passiert.

Salbutamol passiert die Blut-Hirn-Schranke und erreicht ca. 5% der Plasmakonzentration. Die kinetischen Parameter wurden aus Plasmakonzentrationen nach i.v. Verabreichung errechnet. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 156 l (≈ 2.5 l/kg). Nur 8% der Substanz wird an Plasmaproteine gebunden. Bei der inhalativen Applikation erreichen 10-20% der Dosis die unteren Luftwege. Der Rest wird hauptsächlich im Pharynx deponiert und dann geschluckt oder bleibt am Inhalationsgerät haften.

In präklinischen Studien werden Konzentrationen von etwa 5% der Plasmakonzentration von Salbutamol im Gehirn festgestellt. Diese Menge stellt vermutlich die Verteilung der Substanz in der extrazellulären Flüssigkeit des Gehirns dar.

Metabolismus

Ipratropiumbromid

Der metabolische Abbau von Ipratropiumbromid ist nur teilweise bekannt.

In einer Studie zum Ausscheidungsgleichgewicht betrug die kumulative renale Ausscheidung (6 Tage) der substanzbezogenen Radioaktivität (Muttersubstanz und alle Metaboliten) 72.1% nach intravenöser, 9.3% nach oraler Verabreichung und 3.2% nach Inhalation. Die insgesamt via Fäzes ausgeschiedene Radioaktivität betrug 6.3% nach intravenöser, 88.5% nach oraler Dosierung und 69.4% nach Inhalation. Bezüglich der substanzbezogenen Ausscheidung der Radioaktivität nach intravenöser Verabreichung, erfolgte die Ausscheidung hauptsächlich über die Nieren.

Salbutamol

Die Fraktion, die in die Luftwege gelangt, wird im Lungenparenchym resorbiert, jedoch nicht in der Lunge metabolisiert. Nach Erreichen des Blutkreislaufes wird die Substanz der hepatischen Metabolisierung zugänglich und im Urin unverändert wie auch als Phenolsulfat ausgeschieden.

Der verschluckte Teil unterliegt nach der Resorption im Gastrointestinaltrakt einem erheblichen First-Pass-Effekt und wird zum Phenolsulfat metabolisiert. Die unveränderte Substanz und das Sulfat werden vor allem durch die Niere ausgeschieden.

Elimination

Ipratropiumbromid

Die kumulative renale Ausscheidung (0-24 Stunden) von Ipratropium (Muttersubstanz) beträgt annähernd 46% einer intravenös verabreichten Dosis, weniger als 1% einer oralen Dosis und ungefähr 3-4% einer inhalierten Dosis. Die Halbwertszeit der Eliminationsphase beträgt ungefähr 1.6 Stunden. Ipratropium hat eine totale Clearance von 2.3 l/min und eine renale Clearance von 0.9 l/min. Nach intravenöser Verabreichung werden etwa 60% einer Dosis metabolisiert, wahrscheinlich v.a. durch Oxidation in der Leber.

Die Halbwertszeit der Ausscheidung der substanzbezogenen Radioaktivität (Muttersubstanz und Metaboliten) beträgt 3.6 Stunden. Die Haupmetaboliten im Urin binden nur wenig and die Muskarinrezeptoren und werden als unwirksam betrachtet.

Es konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Inhalation von beiden Wirkstoffen keinen additiven systemischen Effekt verursachte.

Präklinische Daten

Dospir (Kombinationsresultate)

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Dospir nach einmaliger Inhalation wurde bei Ratten und Hunden untersucht. Bis zur höchsten technisch machbaren Dosis (Ratte: 887/5397 µg/kg Körpergewicht [Ipratropiumbromid/Salbutamol], Hund: 164/861 µg/kg Körpergewicht [Ipratropiumbromid/Salbutamol]) wurden keine Anzeichen von systemischen toxischen Effekten beobachtet, die Kombination wurde bei Ratten und Hunden lokal gut vertragen. Der einzeln errechnete LD50-Wert lag nach intravenöser Administration und in Abhängigkeit von der Testspezies (Maus, Ratte, Hund) zwischen 12 und 20 mg/kg Körpergewicht für Ipratropiumbromid und zwischen 60 und 73 mg/kg Körpergewicht für Salbutamol.

Toxizität nach Mehrfachbehandlung

Zwei 13-Wochen inhalative Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden mit der Kombination von Ipratropiumbromid und Salbutamolsulphat durchgeführt. In diesen Studien wurde das Herz als Zielorgan identifiziert. Bei Dosen von 34/197 bis 354.5/2604 µg/kg/Tag Ipratropiumbromid/Salbutamolsulphat wurde bei der Ratte eine dosisunabhängige Zunahme des Herzgewichtes beobachtet, jedoch ohne histopathologische Korrelation.

Beim Hund wurden leicht erhöhte Herzfrequenzen, und bei höherer Dosierung histopathologisch feststellbare Narben und/oder Fibrose des papillären Muskels des linken Ventrikels mit teilweise einhergehender Mineralisation beobachtet (bei Dosen von 32/198 bis 129/790 µg/kg/Tag Ipratropiumbromid/Salbutamolsulphat).

Die in den oben erwähnten Studien beobachteten kardiovaskulären Ereignisse sind auf Salbutamol zurückzuführen und sind bekannte Wirkungen von Beta-Adrenergika. Das toxikologische Profil von Ipratropiumbromid ist seit vielen Jahren bekannt und wird durch typisch anticholinergische Wirkungen wie Mundtrockenheit, Mydriasis, Keratoconjunctivitis sicca (trockene Augen, nur bei Hunden), Abnahme des Tonus und Hemmung der Motilität des Gastrointestinaltrakts (Ratte) charakterisiert.

Mutagenität/Karzinogenität

Salbutamolsulphat und Ipratropiumbromid wurden getrennt auf mutagene sowie auf neoplastische Eigenschaften hin in Untersuchungen in vivo und in vitro, sowie in einigen Karzinogenitätsstudien in vivo, untersucht. Es ergaben sich keine nachteiligen Befunde. Ausserdem zeigte Dospir keine genotoxische Aktivität in in vitro Untersuchungen.

Nach oraler Gabe von Salbutamoldosen, wurde, bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen, Hamstern und Hunden, ein erhöhtes Auftreten von Leiomyomen des Mesovariums beobachtet. Die Entwicklung von Leiomyomen wurde durch die gleichzeitige Gabe von Beta-Blockern verhindert. Diese Resultate waren Spezies-spezifisch und ohne klinische Relevanz. Demzufolge ergeben sich keine Einschränkungen für den klinischen Einsatz von Salbutamol.

Ipratropiumbromid liess kein karzinogenes Potential erkennen bei oraler Gabe an Mäusen und Ratten.

Immunotoxische Wirkungen

Es wurden keinerlei Hinweise auf immuntoxische Wirkungen gefunden, weder durch Dospir noch durch die einzelnen wirksamen Bestandteile.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität liegen für die einzelnen Komponenten vor.

In Reproduktionsstudien erzeugte Salbutamol in hohen subkutanen Dosen Gaumenspalte bei Mäusen, beginnend bei Dosierungen um die maximal empfohlene Dosierung zur Inhalation (dosiert als mg/m2). Dieses Phänomen ist bekannt und tritt auch nach Gabe von anderen Beta-Adrenerika auf. Heutzutage wird angenommen, dass diese Wirkung durch eine Erhöhung des mütterlichen Corticosteron-Spiegels entsteht und wird als Resultat von allgemeinem Stress, welcher für andere Spezies nicht relevant ist, angesehen. Ausser diesen Befunden wurden in Studien mit Salbutamolsulphat und Ipratropiumbromid aufgrund maternaler Toxizität demzufolge nur unbedeutende Wirkungen auf Embryonen, Foeten und Nachkommen beobachtet.

Fertilität

Präklinische Studien mit Ipratropiumbromid und Salbutamol zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität. Ipratropiumbromid hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten bei oraler Gabe von bis zu 50 mg/kg des Wirkstoffs (etwa das 3400-fache der für den Menschen empfohlenen täglichen Höchstdosis auf mg/m2-Basis). Reproduktionsstudien an Ratten mit Salbutamol zeigten keinen Nachweis einer beeinträchtigten Fertilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Dospir Inhalationslösung sollte nicht zusammen mit Disodiumcromoglycat vernebelt werden, da Präzipitationen auftreten können.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren. Wenn die wasserklare Lösung verfärbt ist, darf diese nicht mehr verwendet werden.

Die gebrauchsfertigen Einzeldosen dienen dem sofortigen Gebrauch. Geöffnete aber nicht gebrauchte Behälter sind zu verwerfen.

Zulassungsnummer

53844 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Oktober 2015.

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