Divigel Gel 91 X 0.5 G

Divigel Gel 91 X 0.5 G

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estradiol.

Hilfsstoffe: Carbomer, Propylenglycolum, Ethanol, Trolamin, Wasser.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Einzeldosen zu 0,5 g und 1 g Gel, enthält Estradiol 0,1%.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Östrogenmangel-Symptome der natürlich oder operativ bedingten Menopause; z.B. Hitzewallungen, Schlafstörungen, Atrophie der Vaginalschleimhaut und anderer urogenitaler Gewebe, Stimmungsveränderungen.

Die Prävention der durch Östrogenmangel bedingten Osteoporose mit Divigel wurde nicht ausreichend untersucht.

Bei Patientinnen, welche ausschliesslich Symptome einer urogenitalen Atrophie ohne systemische menopausale Beschwerden aufweisen, sollte Divigel nicht angewendet werden. In solchen Fällen sollte die Behandlung mit einem Östrogenpräparat zur vaginalen Anwendung erfolgen.

Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.

Dosierung/Anwendung

Es soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden.

Divigel wird entweder zyklisch oder kontinuierlich in individuell angepassten Einmaldosen von 0,5 bis 1,5 g Gel täglich angewendet, entsprechend 0,5 bis 1,5 mg Estradiol. Die Anfangsdosis soll in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptome festgelegt werden und beträgt üblicherweise 1,0 mg Estradiol (d.h. 1,0 g Gel) pro Tag. Entsprechend dem klinischen Ansprechen kann die Dosis nach 2-3 Zyklen individuell zwischen 0,5 und 1,5 mg Estradiol pro Tag eingestellt werden (entsprechend 0,5-1,5 g Gel).

Eine zyklische Behandlung ist bei perimenopausalen Patientinnen angezeigt; die Zykluslänge kann bei eindeutig postmenopausalen (>3 Jahre) Patientinnen auf bis zu 3 Monate verlängert werden.

Bei Patientinnen mit intaktem Uterus muss die Divigelbehandlung mit einem zyklischen Gestagen kombiniert werden (z.B. mit 10 mg Medroxyprogesteronacetat, 5 mg Norethisteron oder 10 bis 20 mg Dydrogesterone), entweder 10-12 Tage pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder alle zwei oder drei Monate. Bei oder nach Abschluss der Gestagentherapie tritt eine Hormonentzugsblutung auf.

Art der Anwendung

Eine Dosis Divigel (0,5 bis 1,5 mg Estradiol) wird täglich auf die Haut des Bauches oder der Oberschenkel appliziert. Dabei sollte das Gel auf eine etwa 1-2 handtellergrosse Fläche aufgetragen und einige Minuten trocknen gelassen werden. Divigel sollte nicht auf die Brüste, das Gesicht oder auf verletzte Haut aufgetragen werden. Kontakt mit den Augen sollte vermieden werden. Nach der Applikation sind die Hände gründlich zu waschen.

Vergessene Anwendung

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die Applikation sobald wie möglich nachgeholt werden. Sollten mehr als 12 Stunden seit der letzten Applikation verstrichen sein, ist die vergessene Dosis auszulassen. Bei ausgelassenen Applikationen kann es zu Zwischenblutungen kommen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche: Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht für Divigel keine Indikation.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Divigel wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Divigel wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Divigel wie alle Sexualsteroide kontraindiziert.

Kontraindikationen

Bekanntes oder vermutetes Endometrium- oder Mammakarzinom oder andere östrogenabhängige Neoplasien, Genitalblutung unbekannter Genese, Endometriose, Hypertonie (diastolisch >100 mmHg), Herzinsuffizienz, bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt, Apoplex), Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung arterieller oder venöser Thromboembolien, bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren, akute und chronische Lebererkrankungen, schwangerschaftsbedingter Ikterus, Leberfunktionsstörung oder Pruritus, Dubin-Johnson- und Rotorsyndrom, Herpes gestationis, Otosklerose, Sichelzellanämie, bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit, bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustands und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden.

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Gründe für das sofortige Absetzen

Falls während einer Hormonersatztherapie eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen muss die Behandlung mit Divigel sofort abgebrochen werden:

  • Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf,
  • erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen,
  • plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust,
  • plötzliche Hörstörungen,
  • plötzlicher stärkerer Blutdruckanstieg,
  • abnormale Leberwerte, Hepatitis, generalisierter Pruritus, cholestatischer Ikterus, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors,
  • erkennbares Wachstum von Myomen,
  • Zunahme epileptischer Anfälle,
  • schwere depressive Zustände,
  • Schwangerschaft.

Bei Auftreten von Sehstörungen müssen die Patientinnen sorgfältig ophthalmologisch untersucht werden, bevor mit der Medikation fortgefahren wird, um ein Papillenödem oder vaskuläre Läsionen der Retina auszuschliessen.

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Divigel wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:

  • benigne Brustveränderungen,
  • Endometriumshyperplasie,
  • Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades),
  • Hypertonie,
  • Migräne,
  • Diabetes mellitus mit Gefässbeteiligung,
  • Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase,
  • Porphyrie,
  • systemischer Lupus ervthematodes,
  • Asthma,
  • Epilepsie,
  • Chorea minor.

Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen/Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.

Tumorerkrankungen

Endometriumkarzinom

Das Risiko eines Endometriumkarzinoms ist unter Monotherapie mit Östrogen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das höchste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.

Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Endometriumsbiopsie sollten eingesetzt werden, um bei anhaltenden oder wiederkehrenden Blutungen Malignität auszuschliessen.

Brustkrebsrisiko

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.

Eine Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% Cl 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,02-1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% Cl 0,59-1,01]).

Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1084110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% Cl 1,88-2,12]). Für eine Östrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% Cl 1,21-1 ,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% Cl 0,95-1,12].

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms verbunden ist. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT jener unter einer Östrogen-Monotherapie vergleichbar oder nur wenig geringer ist.

Lebertumoren

ln seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Divigel enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominellen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung Auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär-Prophylaxe (WHI Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die «Women's Health Initiative» (WHI) Studie, eine grosse prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie zeigte bei mehr als 8000 älteren postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT( RR 1,81 [95% CI 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (RR 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0,91 [95% CI 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1,39 [95% CI 1,10-1,77]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten in ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).

Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten zerebro- oder kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse thromboembolische Erkrankungen (VTE)

Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte, randomisierte Studien (WHI und HERS) sowie mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3 fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten.

Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39-3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 (95% Cl 0,87-2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% Cl 0,70-2,55).

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 mg/m²), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien. Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff, in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Die folgenden Gerinnungsparameter können durch Östrogene beeinflusst werden: Prothrombinzeit partielle Thromboplastinzeit, Faktoren VII und X, Antithrombin III und Plasminogen.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population, oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert.

Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT Beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während einer HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Behandlungsabbruch in Erwägung gezogen werden

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit vorbestehender (insbesondere familiärer) Hypertriglyzeridämie müssen während einer HRT engmaschig überwacht werden, da eine Östrogentherapie in seltenen Fällen zu einem starken Anstieg der Triglyzeridwerte mit erhöhtem Risiko einer Pankreatitis führen kann.

Normalerweise tritt nach der Gastagenphase eine Hormonentzugsblutung ähnlich einer normalen Menstruation auf, Insbesondere während der ersten Behandlungsmonate können ausserdem Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, müssen angemessene diagnostische Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumsbiopsie) ergriffen werden, um einen malignen Befund auszuschliessen.

Bereits bestehende Uterusmyome können unter einer Östrogentherapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.

Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Divigel) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Oestrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor.

In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Divigel hat keine kontrazeptive Wirkung.

Dieses Arzneimittel enthält Propylenglycol und kann Hautirritationen verursachen. Die Wahrscheinlichkeit einer Hautirritation kann durch regelmässigen Wechsel der Applikationsfläche (z.B. alternierend linke und rechte Seite) verringert werden.

Bei der Anwendung von Divigel muss darauf geachtet werden, dass Kinder weder mit dem Gel in Kontakt kommen noch mit den Hautarealen, auf denen Divigel aufgetragen wurde.

Interaktionen

Mit Divigel wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Östrogenen

Der Metabolismus von Oestrogenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme (insbesondere die Cytochrom P450-Enzyme 3A4, 3A5, 3A7und 2B6) induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u.a.: Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Klinisch kann ein gesteigerter Metabolismus der Östrogene zu einer verminderten Wirksamkeit dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Obwohl Ritonavir und Nelfinavir eigentlich als starke Enzyminhibitoren bekannt sind, weisen sie, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen verabreicht werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften auf.

Umgekehrt können erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Östrogenen durch Enzyminhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolide) verstärkt werden.

Bei transdermaler HRT wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen.

Möglicherweise werden transdermal applizierte Östrogene durch Enzyminduktoren und -inhibitoren deshalb weniger beeinflusst als oral eingenommene Hormone.

Einfluss von Östrogenen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Sexualhormone können auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Benzodiazepine, Cyclosporin, lmipramin, Metoprolol) oder vermindert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Dies sollte insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen mit enger therapeutischer Breite beachtet werden.

Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden.

Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Divigel neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es bei Beendigung der Behandlung mit Divigel zu einem Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Divigel ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu konsultieren. Es gibt Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Die aktive Teilnahme am Strassenverkehr oder das Bedienen von Maschinen wird in der Regel nicht beeinträchtigt (siehe jedoch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Anwendung von Divigel in 3 klinischen Phase III-Studien an insgesamt n=611 Patientinnen waren Reaktionen an der Applikationsstelle und Brustschmerzen sowie Spannungsgefühl in der Brust (4,7%).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien und während der Marktüberwachung unter einer transdermalen Estradiol-Therapie beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:

«häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000; <1/100), «selten»((≥1/10'000; <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen

Gelegentlich: Zystitis.

Neoplasmen

Gelegentlich: Gutartige Brusttumore, gutartige Tumore des Endometriums.

Nicht bekannt: Leiomyome des Uterus.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Appetitzunahme, Hypercholesterinämie.

Psyche

Häufig: Nervosität, Depressionen, Lethargie.

Gelegentlich: verminderte Konzentrationsfähigkeit, Stimmungsschwankungen, emotionale Labilität, Veränderungen der Libido, Apathie, Euphorie, Ängstlichkeit, Agitiertheit.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Migräne, Parästhesien, Tremor.

Augen

Gelegentlich: trockene Augen, Sehstörungen.

Selten: Kontaktlinsenunverträglichkeit.

Herz/ Gefässe

Häufig: Hitzewallungen.

Gelegentlich: Palpitationen, Hypertonie, oberflächlicheThrombophlebitis.

Selten: venöse Thromboembolien (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie).

Atmungsorgane

Gelegentlich: Rhinitis, Dyspnoe.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfe.

Gelegentlich: Obstipation, Dyspepsie, Diarrhoe.

Nicht bekannt: Völlegefühl, Abdominalschmerzen.

Leber und Galle

Selten: Veränderungen von Leberenzymen und/oder Bilirubin.

Nicht bekannt: Cholestatischer Ikterus.

Haut

Gelegentlich: trockene Haut, Akne, Alopezie, Hirsutismus, Hautknötchen, Urtikaria, Nagelbildungsstörungen, Purpura, Erythema nodosum.

Selten: Hautausschlag.

Nicht bekannt: Kontaktdermitis, Ekzeme.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Arthralgien.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Vermehrter Harndrang, Inkontinenz, Hämaturie.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Spannungsgefühl in der Brust, Brustschmerzen, Fluor vaginalis, vulvovaginale Beschwerden, Menstruationsstörungen, Zwischenblutungen.

Gelegentlich: Vergrösserung der Brüste, erhöhte Empfindlichkeit der Brust, Endometriumhyperplasie.

Selten: Dysmenorrhoe, Prämenstruelles Syndrom.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Hautirritation an der Applikationsstelle, Juckreiz an der Applikationsstelle, Schmerzen/Brennen an der Applikationsstelle, vermehrtes Schwitzen, Ödeme.

Gelegentlich: Unwohlsein, Fatigue, Asthenie, Fieber, grippeartige Symptome.

Überempfindlichkeitsreaktionen können nicht ausgeschlossen werden.

Weitere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang mit einer Hormonsubstitutionstherapie berichtet wurde, waren:

Vaginale Candidiasis, Hypertriglyzeridämie, arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt).

Gallenblasenerkrankungen, Verschlechterung einer Porphyrie, Pruritus, Chloasma, Erythema multiforme, Rückenschmerzen, Unterleibsschmerzen, Fibroadenome der Brust, Galaktorrhoe, Grössenzunahme uteriner Myome.

Überdosierung

Aufgrund der transdermalen Anwendung ist eine Überdosierung unwahrscheinlich.

Untersuchungen zur akuten Toxizität ergaben keine Hinweise auf akute Nebenwirkungen bei versehentlicher Einnahme des Mehrfachen der täglichen therapeutischen Dosis. Bei einigen Frauen können Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und/oder vaginale Blutungen auftreten.

Im Falle einer Überdosierung sollte das Gel abgewaschen werden. Ein spezifischs Antidot existiert nicht, eine Behandlung sollte ggf. symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03CA03

Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert wird, ist auf Rezeptorebene das wirksamste Östrogen.

Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol produziert. Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden.

Divigel ist ein Gel zur perkutanen Applikation von Estradiol zur Therapie des natürlichen oder chirurgisch bedingten Östrogenmangels. Durch die perkutane Applikation wird der First pass-Metabolismus in der Leber umgangen. Dadurch sind die Schwankungen der Plasma-Östrogenkonzentration weniger ausgeprägt als bei peroraler Applikation.

Eine perkutane Applikation von 1,5 mg Divigel ergibt eine Plasmakonzentration, wie sie dem physiologischen Östrogenspiegel der frühen Follikelphase der Prämenopause entspricht. Während der Divigel-Behandlung bleibt das Estradiol/Östron-Verhältnis bei 0,7, während es bei peroraler Östrogensubstitution bis auf weniger als 0,2 abfällt. Somit gewährt Divigel eine physiologische Östrogensubstitution.

Pharmakokinetik

Absorption

Divigel ist ein Estradiolgel auf Alkoholbasis. Nach dem Auftragen auf die Haut verdunstet das Gel schnell, und Estradiol wird durch die Haut absorbiert.

Bis zu einem gewissen Grad wird Estradiol im subkutanen Gewebe gespeichert, von wo aus es langsam in die Blutbahn freigesetzt wird. Die perkutane Applikation umgeht den First-pass-Metabolismus

Die Bioverfügbarkeit beträgt 82%.

Distribution

Östrogene werden zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (Sexualhormon-bindendes Globulin und Albumin) gebunden. Nur <2% zirkulieren in freier Form im Plasma.

Metabolismus

Der Metabolismus von transdermal appliziertem Estradiol verläuft entsprechend jenem der natürlichen Östrogene. Estradiol wird in der Leber metabolisiert, mit Östriol und Östron als wichtigsten Metaboliten, die als wasserlösliche Komplexe, konjugiert als Glucuronid oder Sulfat, grösstenteils renal ausgeschieden werden. Die Östrogenmetaboliten durchlaufen einen enterohepatischen Kreislauf.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1 h, die metabolische Plasmaclearance liegt zwischen 650 und 900 l/(Tag × m²).

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Die Verträglichkeit des Gels wurde an Kaninchen, der Einfluss auf die Lichtempfindlichkeit der Haut an Meerschweinchen geprüft. Die Resultate zeigten, dass Divigel Hautirritationen auslösen kann.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie z.B. biochemische Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel ist bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unerreichbar zu lagern.

Zulassungsnummer

52792 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Stand der Information

Dezember 2013.

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