Rebetol Kaps 200 Mg 168 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ribavirin.

Hilfsstoffe: Farbstoff: Indigotin (E 132), Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln mit 200 mg Ribavirin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rebetol ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C und darf nur als Teil eines Kombinations-Dosierungsschemas mit Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b oder einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Arzneimittel (DAA) angewendet werden. Eine Rebetol-Monotherapie darf nicht angewendet werden.

Interferon-naive Patienten

Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die nicht vorbehandelt sind, ohne Leberdekompensation sind, erhöhte ALT-Werte haben und HCV-RNA-positiv sind.

Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die nicht vorbehandelt sind, ohne Leberdekompensation sind und die HCV-RNA-positiv sind, einschliesslich Patienten mit einer klinisch stabilen HIV Co-Infektion.

Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit Interferon nicht angesprochen bzw. einen Rückfall erlitten haben (Non-Responder bzw. Relapser)

Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zunächst auf eine Interferon alfa-Monotherapie angesprochen haben (mit Normalisierung der ALT-Werte am Ende der Behandlung), jedoch später einen Rückfall erlitten haben (Relapser).

Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b ist indiziert bei HBV/HIV-negativen Patienten, die auf eine mindestens 6 Monate zurückliegende Kombinationstherapie mit Interferon alfa (pegyliert oder nicht-pegyliert) und Ribavirin oder auf eine Interferon alfa-Monotherapie nicht angesprochen bzw. einen Rückfall erlitten haben (Non-Responder bzw. Relapser).

Die Arzneimittelfachinformation von Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b oder einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Arzneimittel (DAA) ist für Informationen zur Verschreibung des jeweiligen Produktes ebenfalls zu beachten.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung darf nur durch einen auf dem Gebiet der Hepatitis C erfahrenen Arzt erfolgen.

Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten standardmässige Blutuntersuchungen, Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differential­blutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) und ein Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übliche Dosierung

Die Dosierung von Rebetol Kapseln basiert auf dem Körpergewicht des Patienten (Tabelle 1). Die Rebetol Kapseln werden täglich aufgeteilt in zwei Dosen oral mit Nahrung eingenommen (morgens und abends).

Rebetol muss in Kombination mit entweder Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/Woche) oder Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E. dreimal pro Woche) oder einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Arzneimittel (DAA) angewendet werden.

Tabelle 1

Rebetol-Dosierung basierend auf dem Körpergewicht

Gewicht des Patienten (kg)Tägliche Rebetol DosisAnzahl der 200 mg-Kapseln
<65800 mg4a
65-801000 mg5b
81-1051200 mg6c
>1051400 mg7d

a 2 morgens, 2 abends.

b 2 morgens, 3 abends.

c 3 morgens, 3 abends.

d 3 morgens, 4 abends

Rebetol Kapseln in Kombination mit pegyliertem Interferon alfa-2b:

Dauer der Behandlung – Naive Patienten

Bei Patienten, die in Woche 12 kein frühes virologisches Ansprechen zeigen, ist es sehr unwahrscheinlich, dass diese doch noch ein virologisches Langzeitansprechen zeigen. Das frühe virologische Ansprechen ist definiert als mindestens 2 -fache logarithmische Abnahme der Viruslast oder der Abwesenheit von detektierbarer HCV-RNA in Woche 12. Bei der Kombinationstherapie erreichten alle Patienten mit Genotyp 2 oder 3 ein frühes virologisches Ansprechen in Woche 12.

  • Genotyp 1: Bei Patienten, die in Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, sollte die Behandlung weitere neun Monate fortgesetzt werden (d.h. Gesamtdauer 48 Wochen). In der Patientenuntergruppe mit Genotyp 1-Infektion und einer niedrigen Viruslast (<600'000 I.E. resp. <2'000'000 Kopien/ml), die in der 4. Behandlungswoche HCV-RNA-negativ werden und auch in der Behandlungswoche 24 HCV-RNA-negativ sind, kann die Behandlung nach diesem 24 Wochen-Zyklus entweder beendet oder für weitere 24 Wochen fortgesetzt werden (d.h. 48 Wochen Gesamt­behandlungs­dauer). Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einer höheren Rückfallquote verbunden sein als eine Gesamtbehandlungsdauer von 48 Wochen.
  • Genotyp 2 und 3: Es wird empfohlen, dass die Patienten 24 Wochen behandelt werden, ausser für HCV/HIV co-infizierte Patienten, die 48 Wochen behandelt werden sollten.
  • Genotyp 4: Eine Therapiedauer von 36 Wochen war bei Patienten mit einem virologischen Ansprechen nach 12 Wochen genau so wirksam wie eine Behandlungsdauer von 48 Wochen.

Dauer der Behandlung – erneute Therapie (Non-Responder bzw. Relapser)

Vorhersagbarkeit für ein anhaltendes virologisches Ansprechen: Unabhängig vom Genotyp sollten alle Patienten, deren HCV-RNA-Serumspiegel in Woche 12 unter der Nachweisgrenze liegen, 48 Wochen lang therapiert werden. Bei erneut behandelten Patienten, die dieses virologische Ansprechen in Woche 12 verfehlen, ist es unwahrscheinlich, dass sie nach 48 Wochen Therapie ein anhaltendes virologisches Ansprechen erreichen. Eine Wiederbehandlung von mehr als 48 Wochen wurde bei Non-Responder-Patienten mit Genotyp 1 mit der Kombinationstherapie aus pegyliertem Interferon alfa-2b und Rebetol nicht untersucht.

HCV/HIV Co-Infektion

Die empfohlene Behandlungsdauer für HCV/HIV co-infizierte Patienten beträgt 48 Wochen, unabhängig vom Genotyp.

Vorhersagbarkeit des Therapieansprechens bei HCV/HIV Co-Infektion:

Frühes virologisches Ansprechen in Woche 12, definiert als Abnahme der Viruslast um zwei Zehnerpotenzen oder HCV-RNA Spiegel unter der Nachweisgrenze, haben sich als prädiktiv für ein Langzeitansprechen erwiesen. Der negative Vorhersagewert für das Langzeitansprechen bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die mit der Kombination Rebetol/Peginterferon alfa-2b behandelt wurden, betrug 99% (67/68; Studie 1) (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein positiver Vorhersagewert von 50% (52/104; Studie 1) wurde für HCV/HIV co-infizierte Patienten beobachtet, welche die Kombinationstherapie erhielten.

Rebetol Kapseln in Kombination mit Interferon alfa-2b:

Dauer der Behandlung

Die übliche Dauer der Kombinationsbehandlung beträgt für Interferon-naive Patienten 1 Jahr (siehe klinische Studien mit Rebetol). Die Erfahrungen bei Rückfallpatienten beschränken sich für die Kombination Rebetol und Interferon alfa-2b auf 6 Monate (siehe auch Fachinformation für Interferon alfa-2b).

Dosierungsanpassungen bei allen Patienten

Treten schwere Nebenwirkungen oder abnormale Laborwerte während der Behandlung mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b auf, ist die Dosierung beider Arzneimittel entsprechend abzuändern, bis die Nebenwirkungen abklingen. Richtlinien für die Dosierungsänderung wurden in klinischen Studien entwickelt (siehe Richtlinien zur Dosierungsänderung, Tabelle 2).

Im Falle einer länger anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz nach entsprechender Dosismodifikation oder im Falle eines Fortschreitens der Erkrankung sollte die Behandlung mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abgebrochen werden.

Wenn die Intoleranz nach Dosisanpassung anhält, müssen sowohl Rebetol als auch Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abgesetzt werden. Es gibt keine Anzeichen dafür, dass die Umstellung auf ein anderes alfa-Interferon die Verträglichkeit verbessert.

Tabelle 2

Richtlinien für die Dosierungsänderung für die Kombinationstherapie

LaborwerteNur die Rebetoldosis anpassen(siehe 1), wenn:Nur Peginterferon alfa-2b anpassen (siehe 2)oder Interferon alfa-2b auf die Hälfte reduzieren, wenn:Absetzen der Kombinationstherapie, wenn:
Hämoglobin<10 g/dl-<8,5 g/dl
Hämoglobin bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der AnamneseAbnahme des Hämoglobins 2 g/dl über einen beliebigen 4-wöchigen Zeitraum während der Behandlung (dauerhafte Dosisreduzierung)<12 g/dl nach 4 Wochen mit reduzierter Dosis
Leukozyten-<1,5× 109/l<1,0× 109/l
Neutrophile Granulozyten-<0,75× 109/l<0,5× 109/l
Thrombozyten-<50× 109/l<25× 109/l
Direktes Bilirubin--2,5× ONG*
Indirektes Bilirubin>5 mg/dl->4 mg/dlüber >4 Wochen
Kreatinin-->2,0 mg/dl
GPT/GOT (ALT/AST)--2× Ausgangswert und >10× ONG*

* Obere Normgrenze.

  1. Die erste Dosisreduktion von Rebetol beträgt 200 mg/Tag (für Patienten die 1400 mg erhalten beträgt die Reduktion 400 mg/Tag). Wenn nötig, erfolgt eine zweite Dosisreduktion um weitere 200 mg/Tag.
  2. Die erste Reduktion von Peginterferon alfa-2b führt zu einer Dosis von 1 µg/kg/Woche. Wenn nötig, erfolgt eine zweite Dosisreduktion zu Peginterferon alfa-2b 0,5 µg/kg/Woche.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Parameter von Ribavirin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind aufgrund einer deutlichen Verminderung der Clearance verändert (siehe unter «Pharmakokinetik»). Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor der Anwendung von Rebetol zu bestimmen. Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/Minute dürfen nicht mit Rebetol behandelt werden. Wenn der Serumkreatinin-Spiegel auf >2 mg/dl steigt (siehe Tabelle 2), müssen Rebetol und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abgesetzt werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Patienten älter als 50 Jahre müssen wegen der Möglichkeit einer Anämie besonders gut beobachtet werden.

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Es besteht keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ribavirin und der Leberfunktion (siehe unter «Pharmakokinetik»). Daher ist keine Dosierungsanpassung von Rebetol bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nötig bei Kombination mit Interferon alfa-2b.

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Peginterferon alfa-2b-Therapie bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist nicht beurteilt worden. Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Anwendung in der Geriatrie (≥65 Jahre)

Es bestehen keine offensichtlichen, altersbezogenen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ribavirin. Wie auch bei jüngeren Patienten muss die Nierenfunktion vor Beginn einer Therapie mit Rebetol untersucht werden.

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren

Die Anwendung von Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Erfahrungen vorliegen.

HCV/HIV Co-Infektion

Patienten, die eine NRTI Behandlung in Kombination mit Ribavirin und Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b erhalten, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer mitochondrialen Toxizität, einer Laktatazidose und einer Leberdekompensation auf (siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Informationen über relevante antivirale Medikamente sind ebenfalls zu berücksichtigen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Ribavirin oder einem der Hilfsstoffe;
  • Schwangerschaft, geplante oder mögliche Schwangerschaft bei weiblichen Patienten und bei weiblichen Partnern von männlichen Patienten; eine Behandlung mit Rebetol darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest kurz vor Beginn der Therapie vorliegt;
  • Stillende Frauen;
  • Anamnestisch bekannte bestehende schwere Herzerkrankung, einschliesslich instabile oder nicht beherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
  • Schwere, schwächende Erkrankungen;
  • Chronische Niereninsuffizienz oder eine Kreatinin-Clearance <50 ml/min (einschliesslich Patienten unter Haemodialyse);
  • Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzhirrose;
  • Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämie);
  • Patienten ≤18 Jahre (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund der kombinierten Anwendung mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b:

  • Bestehende, schwere psychiatrische Zustände, insbesondere schwere Depressionen, Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuche;
  • Autoimmunhepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Arzneimittelfachinformation von Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b oder einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Arzneimittel (DAA) ist ebenfalls zu beachten.

In den klinischen Studien zur Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor Einschluss in die Studie eine Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) könnte eine Behandlung jedoch auch ohne histologische Bestätigung möglich sein. Für die Frage der Notwendigkeit einer Leberbiopsie sollten vor Beginn der Behandlung aktuelle Behandlungsrichtlinien zu Rate gezogen werden.

Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin als Monotherapie nicht wirksam und Rebetol darf daher nicht alleine angewendet werden. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Kombinationstherapie wurde nur für Rebetol zusammen mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b nachgewiesen.

Teratogenes Risiko

Präklinische Daten: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein signifikantes teratogenes und/oder embryotoxisches Potential, das bei Dosen auftrat, die ein Zwanzigstel der empfohlenen Dosis beim Menschen betrug. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmassen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit Steigerung der Ribavirin-Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert.

Weibliche Patienten: Rebetol darf nicht von schwangeren Frauen angewendet werden (siehe unter «Kontraindikationen»). Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden. Mit Rebetol darf so lange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest kurz vor Beginn der Therapie vorliegt. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen jeweils eine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung während und bis zu sechs Monate nach Beendigung der Therapie anwenden; regelmässige monatliche Schwangerschaftstests müssen während dieser Zeit durchgeführt werden. Sollte eine Schwangerschaft während der Behandlung oder innerhalb von sechs Monaten nach Therapieende auftreten, ist der Patient über das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin für den Fötus aufzuklären.

Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Rebetol einnehmen, zu vermeiden. Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. In tierexperimentellen Studien führte Ribavirin in Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zu Veränderung der Spermien. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der Befruchtung der Eizelle ausübt. Männlichen Patienten und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter muss daher zu einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Rebetol und bis zu sechs Monaten nach Behandlungsende geraten werden.

Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angehalten werden, ein Kondom zu verwenden, um eine Übertragung von Ribavirin auf die Partnerin möglichst gering zu halten.

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen: Tritt eine akute Überempfindlichkeits­reaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) während der Behandlung mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b oder einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Arzneimittel (DAA) auf, ist die Behandlung sofort abzusetzen und es sind geeignete therapeutische Massnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Kardiovaskuläres System: Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, müssen eng überwacht werden.

Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Begleiterkrankungen vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm durchgeführt wird. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemassnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Behandlung zwingen.

Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS): Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor allem Depressionen, Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Rebetol-Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet (Mordgedanken), Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit alfa-Interferon beobachtet worden.

Die Behandlung mit Interferonen kann bei HCV-infizierten Patienten mit psychiatrischen Störungen oder Suchterkrankung mit einer Verschlechterung der Symptome psychiatrischer Erkrankungen verbunden sein. Falls eine Behandlung mit Interferonen bei Patienten mit einer Vorgeschichte/dem Vorliegen psychiatrischer Störungen oder Suchterkrankungen angezeigt ist, müssen folgende Massnahmen getroffen werden, um ein adäquates Management der psychiatrischen Symptome und des Substanzgebrauchs sowie eine erfolgreiche Adhärenz gegenüber der Behandlung mit Interferonen zu erreichen:

  • sorgfältige diagnostische Abklärung
  • eine individuell angepasste Untersuchungs- und Behandlungsstrategie
  • die häufige Beurteilung psychiatrischer Symptome (sorgfältige, engmaschige Überwachung).

Beim Wiederauftreten oder der Entwicklung neuropsychiatrischer Symptome/einer Suchterkrankung wird eine frühe Intervention empfohlen.

Patienten, die psychiatrische oder zentralnervöse Störungen, einschliesslich klinischer Depressionen, entwickeln, müssen während der Behandlung und in den folgenden 6 Monaten nach Beendigung der Therapie sorgfältig überwacht werden. Wenn die psychiatrischen Störungen anhalten oder sich verschlechtern, Suizid- oder Mordgedanken oder aggressives Verhalten, (manchmal auch gegen andere Personen gerichtet) festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abzusetzen und den Pati

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