Indivina Tabl 2mg/5mg 28 Stk

Indivina Tabl 2mg/5mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradioli valeras; medroxyprogesteroni acetas.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum; excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indivina 1 mg/2,5 mg Tabletten: 1 mg Estradiolvalerat, 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat.

Indivina 1 mg/5 mg Tabletten: 1 mg Estradiolvalerat, 5 mg Medroxyprogesteronacetat.

Indivina 2 mg/5 mg Tabletten: 2 mg Estradiolvalerat, 5 mg Medroxyprogesteronacetat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hormonersatzstherapie (HRT) bei Symptomen, die durch Östrogenmangel verursacht sind, bei postmenopausalen Frauen (mind. 3 Jahre) mit intaktem Uterus.

Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimittel nicht in Frage kommt, oder bei Frauen, die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogen-Mangels leiden.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Indivina sollte frühestens 3 Jahre nach der Menopause beginnen. Täglich eine Tablette einnehmen. Die Tablette sollte unzerkaut mit wenig Wasser möglichst immer zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet werden, und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Es wird empfohlen, die Therapie mit Indivina 1 mg/2,5 mg zu beginnen. 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) sind normalerweise ausreichend, um eine Durchbruchblutung zu verhindern. Falls Durchbruchblutungen auftreten und andauern und ein pathologischer Endometriumsbefund ausgeschlossen wurde, kann die MPA-Dosis auf 5 mg (Indivina 1 mg/5 mg) erhöht werden.

Falls die Durchbruchblutungen mit 5 mg MPA nicht unter Kontrolle gebracht werden können, sollte eine zyklische Behandlung in Betracht gezogen werden.

Falls 1 mg Estradiolvalerat nicht ausreicht, um die klimakterischen Beschwerden zu beheben, kann die Dosis auf 2 mg (Indivina 2 mg/5 mg) erhöht werden. Bei Frauen mit starken klimakterischen Beschwerden kann die Behandlung direkt mit Indivina 2 mg/5 mg begonnen werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patientinnen: Die Erfahrungen bei Patientinnen ≥65 Jahre sind beschränkt. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist jedoch vermutlich nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche: In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Da jedoch bekannt ist, dass der Metabolismus der Sexualsteroide bei eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt ist, ist lndivina bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) kontraindiziert.

Kontraindikationen

  • Bestehendes, vermutetes oder früheres Mammarkarzinom,
  • Bekannte, vermutete oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne oder prämaligne Neoplasien (Endometriums- oder Ovarialkarzinom),
  • Unbehandelte Endometriumshyperplasie,
  • Genitalblutung unbekannter Genese,
  • Bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren, akute und chronische Lebererkrankungen (einschliesslich Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom),
  • Vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
  • Akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignissen (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt),
  • Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C),
  • Diabetes mellitus mit manifesten Gefässschäden,
  • Schwere Hypertriglyzeridämie,
  • Porphyrie,
  • Bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit,
  • Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff von Indivina.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anamnese und medizinische Untersuchung

Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustands und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Diese Untersuchungen schliessen eine allgemeine Untersuchung (einschliesslich Blutdruckmessung) und eine gynäkologische Untersuchung (Untersuchung der Mammae, des Abdomens und der Beckenorgane, einschliesslich Zervixzytologie und ggf. relevanter Laboruntersuchungen) ein. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Durchbruchblutungen können in den ersten Monaten der Behandlung auftreten. Jede unerwartete Blutung sollte gynäkologisch abgeklärt werden, gegebenenfalls einschliesslich transvaginaler Sonographie und Endometriumsbiopsie.

Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose:

HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.

Gründe für ein sofortiges Absetzen:

Falls während der Behandlung eine Kontraindikation auftritt oder eine der nachfolgend genannten Situationen eintritt, muss die HRT sofort abgesetzt werden:

  • Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
    • erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
    • plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
    • plötzliche Hörstörungen
  • klinisch relevanter Blutdruckanstieg
  • Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion
  • erkennbares Wachstum von Myomen
  • Zunahme epileptischer Anfälle
  • Schwangerschaft

Im Falle von Sehstörungen muss die Patientin sorgfältig ophthalmologisch untersucht werden, um das Vorliegen eines Papillenödems oder vaskulärer Netzhautläsionen auszuschliessen, bevor mit der Medikation fortgefahren wird.

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Wenn eine der folgenden Erkrankungen besteht, früher aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer früheren Hormontherapie verschlimmert hat, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit lndivina erneut auftreten oder sich verschlechtern könnten.

  • Risikofaktoren für hormonabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
  • Endometriumshyperplasie in der Anamnese
  • benigne Brustveränderungen
  • Leiomyome oder Endometriose
  • Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten)
  • Migräne
  • Hypertonie
  • Diabetes mellitus
  • Fettstoffwechselstörungen
  • Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
  • Schwangerschaftsbedingter Ikterus
  • Asthma
  • Epilepsie
  • systemischer Lupus erythematodes
  • Chorea minor
  • Multiple Sklerose
  • schwere chronische Depression
  • Sichelzellanämie
  • metabolische, mit Hyperkalziämie einhergehende Knochenerkrankungen
  • Otosklerose
  • Herpes gestationis in der Anamnese

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.

Eine Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).

Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (RR 1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für die Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 (95% CI 1.21-1.40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12].

Endometriumhyperplasie und -karzinom

Die längerdauernde Einnahme von Östrogenen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Das Risiko scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogen-Behandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.

Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Bei anhaltenden oder rezidivierenden Blutungen sollten angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Endometriumsbiopsie eingesetzt werden, um eine Malignität auszuschliessen.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT(sowohl eine Östrogen-Monotherapie als auch eine kombinierte HRT) mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinom verbunden ist.

Lebertumoren

ln seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie lndivina enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu Iebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine Hormonersatztherapie sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär-Prophylaxe (WHI Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die «Women's Health Initiative» (WHI) Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (RR 1,24 [95% Cl 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.81 [95% CI 1.09-3.01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71).

Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1,31 [95% Cl 1.02-1.68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskulären Insult erhöht (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und mit Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).

Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse thromboembolische Erkrankungen

Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) verbunden, zum Beispiel Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwenden, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.

Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2-6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.

Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 (95% CI 0.87-2.47), jenes einer Lungenembolie 1.34 (95% CI 0.70-2.55).

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien gibt es keinen Konsens.

Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der HRT kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Einsatz zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Bei Patientinnen, die bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2.05 [95% CI 1.21-3.48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.

Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, weshalb Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen während der Behandlung mit lndivina sorgfältig überwacht werden sollten.

Patientinnen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere hereditären Formen) sollten während einer Behandlung mit Östrogenen engmaschig überwacht werden, da bei solchen Patientinnen in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie über einen starken Anstieg der Plasmatriglyzeride berichtet wurde. welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.

Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinisch relevanten Hypertonie. Obwohl unter der Anwendung einer HRT über Fälle eines geringfügigen Blutdruckanstieges berichtet wurde, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte die Therapie abgesetzt werden.

Bei Diabetikerinnen sollten insbesondere zu Beginn der Therapie die Blutzuckerwerte engmaschig kontrolliert werden. Obwohl eine HRT einen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz haben kann. ist eine Änderung des Therapieschemas jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich.

Die Leberfunktion sollte regelmässig überwacht werden. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die HRT abgebrochen werden. Falls sich ein Ikterus oder ein generalisierter Pruritus entwickelt, muss lndivina sofort abgesetzt werden.

Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht. Patientinnen mit Cholestase oder Gallensteinen müssen sorgfältig überwacht werden.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei vorzeitigiger Menopause) sollte ein solches vor Beginn einer Behandlung mit Indivina ausgeschlossen werden.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.

Myome können unter dem Einfluss von Östrogenen an Grösse zunehmen. Wenn dies der Fall ist, sollte die HRT abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endemetriose reaktiviert werden, so wird der Abbruch der Therapie empfohlen.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Patientinnen sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. ln dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Indivina hat keine kontrazeptive Wirkung.

Indivina Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit hereditärer Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangelsyndrom oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Indivina Tabletten nicht einnehmen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Enzyminduktoren: Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen beschleunigt werden, die metabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Ritonavir und Nelfenavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind. Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene und Gestagene zu einer verminderten Wirkung sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.

Enzyminhibitoren: Inhibitoren von CYP3A4 wie ltraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

Umgekehrt können Sexualhormone auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Benzodiazepine, Cyclosporin, lmipramin, Metoprolol) oder vermindert (z.B. Lamotrigin. s.u.) werden.

Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Piasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.

Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet. dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin. welche Lamatrigin einnimmt. eine Behandlung mit lndivina neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Beim Absetzen von lndivina können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.

Pharmakodynamische Interaktionen

Indivina kann die Wirksamkeit von Antihypertensiva, Antikoagulantien und Antidiabetika reduzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Indivina ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft auf oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren. Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Gestagene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Die aktive Teilnahme am Strassenverkehr oder das Bedienen von Maschinen wird in der Regel nicht beeinträchtigt (siehe jedoch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Die unter Behandlung mit Indivina am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war ein Spannungsgefühl in der Brust (14%), welches unter 1 mg Estradiolvalerat seltener auftritt. Zudem können zu Beginn der Behandlung häufig uterine Blutungen auftreten, die sich aber normalerweise bei fortgesetzter Behandlung abschwächen oder ganz ausbleiben.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung einer HRT (mit Indivina oder anderen Präparaten) beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen

Gelegentlich: vaginale Candidiasis.

Neoplasmen

Nicht bekannt: Mammakarzinom, Endometriumskarzinom, Ovarialkarzinom.

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Gewichtszu- oder -abnahme.

Nicht bekannt: Hypertriglyzeridämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Stimmungsschwankungen (wie depressive Verstimmung), Libidoveränderungen, Ängstlichkeit.

Nicht bekannt: Depression.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Migräne.

nicht bekannt: Schlafstörungen.

Herz-/Kreislauf

Gelegentlich: erhöhter Blutdruck.

Selten: tiefe Venenthrombose.

Nicht bekannt: Lungenembolie, arterielle thromboembolische Ereignisse (Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Flatulenz, Erbrechen, Dyspepsie.

Nicht bekannt: Pankreatitis.

Leber und Galle

Gelegentlich: Cholelithiasis und andere Gallenblasenerkrankungen, Cholestase.

Nicht bekannt: Veränderungen der Leberfunktionswerte, cholestatischer Ikterus.

Haut

Selten: Alopezie, Ausschlag, Hirsutismus, Pruritus.

Nicht bekannt: Akne, Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Beinkrämpfe.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten (14%).

Häufig: Fluor vaginalis, uterine Blutungen, Druckempfindlichkeit der Brust, Vergrösserung der Brust, Grössenzunahme von Myomen.

Nicht bekannt: Endometriumshyperplasie, fibrozystische Veränderungen der Brust, Galaktorrhoe, vulvovaginale Beschwerden (z.B. vaginale Trockenheit).

Allgemeine Störungen

Häufig: periphere Ödeme.

Überdosierung

Eine Überdosierung von Östrogenen kann Kopfschmerzen, Übelkeit und uterine Blutungen verursachen. Zahlreiche Berichte von Kindern, die hohe Dosen Östrogen-haltiger Kontrazeptiva eingenommen haben, zeigten keine ernsthaften negativen Wirkungen. Hohe Dosen von MPA, wie sie in der Malignomtherapie eingesetzt werden, zeigten keine behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen.

Es existiert kein spezifisches Antidot; die Behandlung einer Überdosierung ist symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03FA12

Wirkungsmechanismus

Indivina ist ein Kombinationspräparat aus dem Östrogen Estradiolvalerat und dem Gestagen 17-a-hydroxy-6-Medroxyprogesteronacetat (MPA).

Estradiolvalerat ist ein Ester des natürlichen Östrogens Estradiol. MPA ist ein oral wirksames Derivat des natürlich vorkommenden Progesterons.

Da Östrogene zu einer Proliferation des Endometriums führen, erhöht eine Estradiol-Monotherapie das Risiko für Endometriumhyperplasien bzw. -karzinome. MPA wird zugegeben, um diesem Effekt entgegenzuwirken. Es induziert die sekretorische Phase des Endometriums.

Klinische Wirksamkeit

Indivina wird eingesetzt zur Behandlung klimakterischer Symptome bei Frauen mit intaktem Uterus.

Estradiol verhindert ausserdem die postmenopausale Osteoporose, indem es den Knochenabbau reduziert.

Pharmakokinetik

Estradiolvalerat

Absorption

Nach oraler Gabe wird Estradiolvalerat im Gastrointestinaltrakt resorbiert und rasch durch Esterasen zu Estradiol hydrolysiert. Der maximale Plasmaspiegel von Estradiol wird nach ca. 4 bis 6 Stunden erreicht und liegt unter der Dosis von 1 mg Estradiolvalerat bei ca. 165 pmol/l, unter jener von 2 mg bei 308 pmol/l. Die AUC(0-24) beträgt 2950 (pmol/l) × h bzw. 5482 (pmol/l) × h.

Distribution

Estradiol wird im Plasma vorwiegend an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) und an Albumin gebunden, nur etwa 2% des zirkulierenden Estradiols liegen als freies Steroid vor. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 9 und 15 l.

Estradiol ist plazentagängig, und es tritt in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über.

Metabolismus

Estradiolvalerat unterliegt einer umfassenden Biotransformation, vor allem in der Leber. Zunächst wird Estradiolvalerat zu Estradiol hydrolysiert und daraus das pharmakologisch weniger aktive Estron gebildet. Die Metaboliten werden anschliessend zu Glukuroniden und Sulfaten konjugiert.

Elimination

Die Metaboliten von Estradiol werden, meist konjugiert als Glukuronide oder Sulfate, überwiegend renal und nur zu 5-10% über die Faeces eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Metabolite unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Die Plasmahalbwertszeit von Estradiol beträgt ca. 70 min, diejenige von Estron 15 bis 20 h.

Medroxyprogesteronacetat (MPA)

Absorption

MPA wird ohne nennenswerten First-Pass-Effekt aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach der Einnahme einer Indivina-Tablette wird der maximale Plasmaspiegel nach 1 bis 2 Stunden erreicht und liegt bei 2.5 mg MPA bei 0.37 ng/ml, bei 5 mg MPA bei 0.64 ng/ml. Die AUC(0-­24) beträgt 2.566 (ng/ml) × h bzw. 4.960 (ng/ml) × h.

Distribution

MPA wird zu über 90% an Plasmaproteine, v.a. Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen übersteigt 20 l.

MPA passiert die Blut-Hirnschranke und Plazentaschranke.

Metabolismus

MPA wird. vorwiegend in der Leber. unter Beteiligung von CYP3A4 hydroxyliert und anschilessend mit Glucuronsäure und Sulfat konjugiert.

Elimination

MPA wird überwiegend in Form der konjugierten Metaboliten mit Urin und Galle ausgeschieden.Die Eliminationshalbwertszeit von oral appliziertem MPA beträgt ca. 24 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei älteren Patientinnen sowie bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass Östrogene die Proteinsynthese in der Leber induzieren, sodass der Östrogenmetabolismus bei Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder MPA zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Gestagenartige Substanzen zeigten im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse. Der Metyrapon-Test kann ein schwächeres Ansprechen zeigen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C und vor Feuchtigkeit geschützt in der Originalpackung lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

55288 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Stand der Information

November 2015.

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