Trileptal Susp 6 % 250 Ml

Trileptal Susp 6 % 250 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Oxcarbazepinum.

Hilfsstoffe:

Filmtabletten: Excip. pro compr. obduct.

Orale Suspension: Saccharinum, Aromatica, Vanillinum, Conserv.: E200, E216, E218, Excip. ad suspens. pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (mit beidseitiger Bruchkerbe) zu 150 mg, 300 mg und 600 mg Oxcarbazepinum.

Orale Suspension zu 60 mg/ml Oxcarbazepinum (inkl. eine Dosierspritze zu 1 ml oder 10 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Trileptal wird zur Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle und von generalisierten tonisch-klonischen Anfällen angewendet.

Trileptal wird bei Erwachsenen und bei Kindern ab dem Alter von 1 Monat eingesetzt.

Dosierung/Anwendung

Anwendung

Trileptal eignet sich als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit anderen antiepileptisch wirksamen Medikamenten (AEM). Sowohl bei der Mono- als auch bei der Kombinationstherapie sollte die Behandlung mit Trileptal mit einer klinisch effektiven Dosis, aufgeteilt in zwei Gaben pro Tag, begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen des Patienten erhöht werden. Im Falle einer Kombinationstherapie muss die Dosis des laufenden AEM eventuell reduziert und/oder die Dosis von Trileptal langsamer erhöht werden (s. «Interaktionen»), da die Gesamtdosis AEM beim Patienten erhöht ist.

Trileptal kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Filmtabletten besitzen Bruchrillen und können in zwei Hälften gebrochen werden, um dem Patienten die Einnahme zu erleichtern.

Die orale Suspension ist für jüngere Kinder und andere Patienten geeignet, die keine Filmtabletten schlucken können oder bei denen die erforderliche Dosis nicht durch Teilung der Filmtabletten erreicht werden kann.

Vor der Anwendung der oralen Trileptal-Suspension muss die Flasche gut geschüttelt werden. Anschliessend ist die einzunehmende Dosis sofort zu entnehmen. Zur Entnahme der verordneten Menge der oralen Suspension aus der Flasche sollte die beiliegende Dosierspritze verwendet werden. Bei Verwendung der 1 ml Dosierspritze (beigefügt in der Packung mit der Flasche zu 100 ml Inhalt für jüngere Kinder) sollte auf die nächstliegende 0.1 ml-Einheit bzw. bei Verwendung der 10 ml Dosierspritze (beigefügt in der Packung mit der Flasche zu 250 ml Inhalt für ältere Kinder und Erwachsene) auf die nächstliegenden 0.5 ml-Einheit gerundet werden.

Die orale Suspension kann direkt aus der Pipette geschluckt oder unmittelbar vor der Einnahme in einem kleinen Glas Wasser aufgerührt werden. Nach jedem Gebrauch ist die Flasche zu verschliessen und die Aussenseite der Spritze mit einem trockenen, sauberen Papiertaschentuch zu reinigen.

Die Filmtabletten und die orale Suspension von Trileptal sind bioäquivalent und bei gleicher Dosierung austauschbar (s. «Pharmakokinetik»).

Die Verschreibung der oralen Suspension von Trileptal sollte in Millilitern angegeben werden (s. nachfolgende Umrechnungstabelle, in der zu jeder Dosierung in Milligramm die entsprechende Menge in Milliliter angegeben ist):

Dosis in Milligramm(mg)

Dosis in Millilitern(ml)

10 mg

0.2 ml

20 mg

0.3 ml

30 mg

0.5 ml

40 mg

0.7 ml

50 mg

0.8 ml

60 mg

1.0 ml

70 mg

1.2 ml

80 mg

1.3 ml

90 mg

1.5 ml

100 mg

1.7 ml

200 mg

3.3 ml

300 mg

5.0 ml

400 mg

6.7 ml

500 mg

8.3 ml

600 mg

10.0 ml

700 mg

11.7 ml

800 mg

13.3 ml

900 mg

15.0 ml

1000 mg

16.7 ml

Dosierung

Die therapeutische Wirkung von Oxcarbazepin wird hauptsächlich vom aktiven Metaboliten 10-Monohydroxyderivat (MHD) von Oxcarbazepin vermittelt (s. «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik»).

Eine routinemässige Kontrolle der Plasmakonzentrationen von Oxcarbazepin oder MHD ist nicht erforderlich. Jedoch kann während der Therapie mit Trileptal eine Überwachung der Plasmakonzentration von MHD in Betracht gezogen werden, um eine mangelnde Therapietreue auszuschliessen, oder in Situationen, in denen eine Veränderung der MHD-Clearance zu erwarten ist, einschliesslich bei:

  • Veränderungen der Nierenfunktion (siehe unten «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»)
  • Schwangerschaft (s. «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
  • gleichzeitiger Anwendung von Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln (s. «Interaktionen»)

Unter den oben genannten Umständen kann die Dosis von Trileptal ggf. angepasst werden (ausgehend von der 2-4 Stunden nach Dosisgabe gemessenen Plasmakonzentration), um die Höchstkonzentration von MHD im Plasma bei <35 mg/l zu halten. Bei Kindern ist die gewichtsadaptierte MHD-Clearance (L/h/kg) im Vergleich zu Erwachsenen deutlich höher (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Erwachsene: Monotherapie und Kombinationstherapie

Die im Folgenden angegebenen Dosierungsanweisungen gelten für Erwachsene, die keine Einschränkung der Nierenfunktion haben.

Empfohlene Initialdosis

Die Behandlung mit Trileptal kann mit einer Tagesdosis von 600 mg (8–10 mg/kg/d), verteilt auf 2 Einzeldosen, begonnen werden. Die Tagesdosis kann in Abständen von einer Woche in Schritten von höchstens 600 mg gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis liegt bei Tagesdosen zwischen 600 mg und 2400 mg, wobei die meisten Patienten auf eine Dosis von 900 mg/d ansprechen.

Maximal empfohlene Dosis

Kontrollierte Studien in der Monotherapie von bisher nicht mit Antiepileptika behandelten Patienten haben die Wirksamkeit einer Tagesdosis von 1200 mg gezeigt, bei schwer behandelbaren Patienten, die von anderen Antiepileptika auf eine Monotherapie mit Trileptal umgestellt wurden, erwies sich eine Tagesdosis von 2400 mg als wirksam. Bei Kombinationstherapien tolerierten die meisten Patienten eine maximale Tagesdosis von 2400 mg Trileptal nicht ohne eine Dosisreduktion der anderen gleichzeitig gegebenen Antiepileptika, hauptsächlich aufgrund zentralnervöser unerwünschter Wirkungen.

Tagesdosen über 2400 mg wurden nicht systematisch untersucht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Trileptal ist vorgesehen für die Anwendung bei Kindern ab dem Alter von 1 Monat. Kinder im Alter von weniger als 1 Monat wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.

Empfohlene Initialdosis

In der Mono- und in der Kombinationstherapie sollte die Behandlung mit einer Dosis von 8-10 mg/kg/d, verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.

Erhaltungsdosis

Die angestrebte Erhaltungsdosis von Trileptal in der Kombinationsbehandlung beträgt 30-46 mg/kg/Tag und sollte innerhalb von zwei Wochen erreicht werden.

In einer Kombinationstherapie-Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 17 Jahren, bei der eine tägliche Zieldosis von 46 mg/kg/Tag erreicht werden sollte, betrug der Medianwert der täglichen Dosis 31 mg/kg/Tag (Spanne: 6 bis 51 mg/kg/Tag). In einer Kombinationstherapie-Studie mit Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren, bei der eine tägliche Zieldosis von 60 mg/kg/Tag erreicht werden sollte, erreichten 56% der Patienten eine finale Dosis von mindestens 55 mg/kg/Tag.

Maximal empfohlene Dosis

Wenn klinisch indiziert, kann die Tagesdosis in Abständen von einer Woche in Schritten von höchstens 10 mg/kg/d bis zu einer maximalen Tagesdosis von 60 mg/kg/d gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Einfluss der gewichtsadaptierte MHD Clearance auf die pädiatrische Dosierung

Sowohl in der Kombinationstherapie als auch in der Monotherapie ist die gewichtsbezogene Clearance (L/h/kg) von MHD (aktiver Metabolit von Oxcarbazepin) bei Kindern (insbesondere im Alter von 1 Monat bis weniger als 4 Jahren) im Vergleich zu Erwachsenen deutlich höher (s. «Pharmakokinetik»). Daher kann bei Kindern im Alter von 1 Monat bis <4 Jahren die doppelte, bei Kindern im Alter von 4 bis 12 Jahren eine um 50% höhere Oxcarbazepin Dosis pro kg Körpergewicht erforderlich sein.

Einfluss von gleichzeitig verabreichten Enzym-induzierenden Antiepileptika auf die pädiatrische Dosierung

Bei Kindern im Alter von 1 Monat bis weniger als 4 Jahre scheint der Einfluss von Enzym-induzierenden Antiepileptika auf die gewichtskorrigierte Clearance höher im Vergleich zu älteren Kindern. Bei Kindern im Alter von 1 Monat bis weniger als 4 Jahre kann bei der Kombinationsbehandlung mit Enzym-induzierenden Antiepileptika im Vergleich zur Monotherapie oder Kombinationsbehandlung mit Nicht-Enzym-induzierenden Antiepileptika eine um 60% höhere Oxcarbazepin Dosis pro Körpergewicht erforderlich sein. Bei älteren Kindern (≥4 Jahre) unter Behandlung mit Enzym-induzierenden Antiepileptika kann im Vergleich zu denjenigen unter Monotherapie eine nur leicht höhere Dosierung pro Körpergewicht erforderlich sein.

Die oben aufgeführten Dosierungsempfehlungen (Erwachsene, ältere Patienten und Kinder) beruhen auf den in klinischen Studien verwendeten Dosen in allen Altersgruppen. Wo angezeigt, können jedoch auch niedrigere Anfangsdosen verwendet werden.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Eine Dosisanpassung allein aufgrund des Alters ist nicht erforderlich, da die therapeutische Oxcarbazepin-Dosis individuell bestimmt wird (s. «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird jedoch eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»). Bei Patienten mit Hyponatriämierisiko muss der Natriumspiegel engmaschig kontrolliert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht notwendig. Trileptal wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Deshalb ist bei Verabreichung von Trileptal bei solchen Patienten Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Therapie mit Trileptal sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) mit der Hälfte der üblichen Initialdosis (300 mg/d) begonnen und bis zum Erreichen des gewünschten klinischen Ansprechens in Abständen von mindestens einer Woche erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die Dosissteigerung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedarf einer sorgfältigen Überwachung.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Oxcarbazepin oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter Behandlung mit Oxcarbazepin wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, wobei sowohl Typ I-Reaktionen als auch andere Arten von Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet wurden. Im Falle des Auftretens entsprechender Symptome sollte Trileptal abgesetzt und die Behandlung auf ein anderes Antiepileptikum umgestellt werden.

Typ I-Reaktionen: Es wurde über Symptome wie Ausschläge, Pruritus, Urticaria, Dyspnoe, Bronchospasmus, Angioedem bis hin zu anaphylaktischem Schock berichtet. Die Fälle mit anaphylaktischem Angioedem betrafen Larynx, Zunge, Lippen und Augenlider; solche Reaktionen wurden sowohl nach der ersten als auch bei nachfolgenden Einnahmen von Trileptal beobachtet.

Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass auch bei Behandlung mit Trileptal Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. schwere Hautreaktionen) mit einer Kreuzreaktionsrate von 25-30% auftreten können.

Andere Überempfindlichkeitsreaktionen, inklusive Multi-Organ Hypersensitivitäts-Reaktionen: Solche Reaktionen wurden sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern in engem zeitlichem Zusammenhang (zumeist innerhalb der ersten drei Wochen, möglicherweise auch später) mit dem Beginn der Behandlung beobachtet. Die Symptomatik war sehr unterschiedlich. Üblicherweise wiesen die Patienten aber nicht nur Fieber und einen Hautausschlag auf, sondern zusätzlich eine Beteiligung anderer Organsysteme. Berichtet wurde dabei über Asthenie, Pruritus, Arthralgien, Gelenkschwellung, Lymphadenopathie, Splenomegalie, hämatologische Anomalien (z.B. Eosinophilie, Thrombozytopenie, Neutropenie), Lungenödem, interstitielle Lungenveränderungen, abnorme Leberfunktionstests, Hepatitis, Proteinurie, Oligurie, interstitielle Nephritis, Nierenversagen und hepatorenales Syndrom. Auch Symptome anderer Organsysteme können auftreten. Einige Fälle führten zu einer Hospitalisierung, wobei vereinzelte als lebensbedrohlich beurteilt wurden.

Solche Hypersensitivitätsreaktionen wurden auch bei Patienten ohne Überempfindlichkeit auf Carbamazepin in der Vorgeschichte beobachtet.

Über schwere Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (arzneimittelinduziertes Lyell's Syndrom) und Erythema multiforme wurde in sehr seltenen Fällen in Zusammenhang mit der Anwendung von Trileptal berichtet. Bei Patienten mit schweren Hautreaktionen kann eine Hospitalisierung notwendig sein, da solche Zustände lebensbedrohlich sind. Solche Fälle in Zusammenhang mit Trileptal traten sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern auf. Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten betrug 19 Tage.

Falls ein Patient unter Trileptal eine Hautreaktion entwickelt, ist das Absetzen von Trileptal und der Wechsel auf eine andere antiepileptische Therapie in Betracht zu ziehen. Über verschiedene isolierte Fälle des erneuten Auftretens einer schweren Hautreaktion nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Trileptal wurde berichtet.

Es gibt zunehmende Evidenz, dass unterschiedliche HLA-Allele bei prädisponierten Patienten eine Rolle in Zusammenhang mit unerwünschten Immun- und Hautreaktionen spielen.

Assoziation mit HLA-B*1502 Allel

Retrospektive Studien in Patienten mit Han-Chinesischer oder Thailändischer Abstammung zeigten eine starke Korrelation zwischen SJS/TEN-Hautreaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin und dem Vorliegen des Human Leucozyte Antigen (HLA)- B*1502 Allel. Da die chemische Struktur von Oxcarbazepin jener von Carbamazepin ähnlich ist, besteht vermutlich auch unter Oxcarbazepin bei Patienten mit HLA-B*1502 ein erhöhtes Risiko für SJS/TEN-Hautreaktionen. Einige Daten beschreiben eine solche Assoziation auch für Oxcarbazepin.

Die Prävalenz von Trägern dieses Allels ist rund 20% auf den Philippinen, 13.5% in Vietnam, 2-12% in der Han Chinesischen Population, gut 8% in Thailand sowie 2-6% in Korea und Indien. In der kaukasischen Bevölkerung ist die Prävalenz des HLA-B*1502 Allels hingegen vernachlässigbar (<1%), ebenso bei Afrikanern, Japanern, der indigenen Bevölkerung Amerikas und den Menschen spanischer Abstammung.

Angegeben ist jeweils die Prävalenz homozygoter Allelträger. Der Anteil Heterozygoter (und damit an Personen mit potentiell erhöhtem Risiko für Hautreaktionen) ist jeweils fast doppelt so hoch.

Patienten, welche aufgrund ihrer Abstammung ein erhöhtes Risiko aufweisen, sollten vor Beginn einer Behandlung mit Trileptal darauf untersucht werden, ob sie Träger des Allels HLA-B*1502 sind. Im Falle eines positiven Befunds sollte von einer Behandlung mit Trileptal abgesehen werden, es sei denn, der Nutzen ist eindeutig grösser als das Risiko. Bei der Therapieentscheidung muss berücksichtigt werden, dass HLA-B*1502 auch bei anderen Antiepileptika einen Risikofaktor darstellt. Ein Screening auf HLA-B*1502 in Bevölkerungsgruppen mit niedriger Prävalenz ist nicht erforderlich. Ebenso ist das Screening auch nicht angebracht bei Patienten, die schon seit längerem Trileptal anwenden, da das SJS/TEN zumeist nur in den ersten Monaten der Therapie auftritt.

Assoziation mit HLA-A*3101 Allel

Das humane Leukozyten Antigen (HLA)-A*3101 kann ein Risikofaktor für die Entwicklung von unerwünschten Hautreaktionen wie SJS/TEN, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulosis) und makulopapulösen Ausschlägen sein. Insbesondere gibt es Daten, die darauf hindeuten, dass das HLA-A*3101 Allel mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen (SJS/TEN, DRESS, AGEP) und makulopapulöse Ausschläge assoziiert ist.

Die Prävalenz dieses Allels ist sehr unterschiedlich in verschiedenen ethnischen Populationen. Die Prävalenz in der europäischen Bevölkerung beträgt etwa 2-5%, in der japanischen Bevölkerung etwa 10%. Bei der Mehrheit der australischen, asiatischen, afrikanischen und nordamerikanischen Bevölkerung wird die Prävalenz dieses Allels auf weniger als 5% geschätzt.

Angegeben ist jeweils die Prävalenz homozygoter Allelträger. Der Anteil Heterozygoter (und damit an Personen mit potentiell erhöhtem Risiko für Hautreaktionen) ist jeweils fast doppelt so hoch.

Ein Screening auf HLA-A* 3101 in Bevölkerungsgruppen mit niedriger Prävalenz wird nicht empfohlen. Ebenso ist ein Screening auch nicht angebracht bei Patienten, die schon seit längerem Trileptal anwenden, da SJS/TEN, DRESS, AGEP und makulopapulöse Ausschläge zumeist nur in den ersten Monaten der Therapie auftreten.

Bei Patienten europäischer oder japanischer Abstammung und vorliegendem HLA-A*3101 Allel kann eine Behandlung mit Trileptal erfolgen, sofern der Nutzen grösser als das Risiko ist.

Die Resultate eines genetischen Screenings können eine angemessene Überwachung des Patienten nicht ersetzen, zumal das Risiko für schwere Hautreaktionen möglicherweise auch durch andere Faktoren (wie z.B. Komorbiditäten) beeinflusst wird.

Risiko der Verschlimmerung der Anfälle

Bei Trileptal wurde über ein Risiko der Verschlimmerung der Anfälle berichtet. Das Risiko der Verschlimmerung der Anfälle ist vor allem bei Kindern vorhanden, kann aber auch bei Erwachsenen vorliegen. Bei Verschlimmerung der Anfälle sollte Trileptal abgesetzt werden.

Hyponatriämie

Bei bis zu 2.7% der mit Trileptal behandelten Patienten sank der Serum-Natriumspiegel unter 125 mmol/l, was in der Regel asymptomatisch war und keine Anpassung in der Therapie erforderte. Wird ein klinisches Eingreifen erwogen, so zeigen Erfahrungen aus klinischen Studien, dass sich der Serum-Natriumspiegel auf die Basiswerte normalisiert, sobald die Trileptal Dosis reduziert, Trileptal abgesetzt oder der Patient konservativ behandelt wird (z.B. durch eingeschränkte Flüssigkeitszufuhr).

Bei Patienten mit vorbestehenden renalen Erkrankungen, die einer hohen Flüssigkeitszufuhr bedürfen, bei Patienten mit vorbestehendem niedrigem Natriumspiegel (z.B. Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) und bei Patienten, die gleichzeitig mit den Natriumspiegel senkenden Arzneimitteln (z.B. Diuretika, Desmopressin) oder mit nichtsteroidalen Antirheumatika (z.B. Indometacin) behandelt werden, sollten die Serumnatriumspiegel vor der Behandlung bestimmt werden. Danach sollten die Serumnatriumspiegel zunächst nach etwa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofaktoren treten besonders bei älteren Patienten auf. Bei Patienten, die mit Trileptal behandelt werden und bei denen eine Behandlung mit den Natriumspiegel senkenden Arzneimitteln begonnen wird, sollte dem gleichen Schema für die Bestimmung der Serumnatriumspiegel gefolgt werden. Grundsätzlich sollte eine Serumnatriumspiegelbestimmung in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung mit Trileptal klinische Zeichen einer Hyponatriämie auftreten. Bei allen übrigen Patienten ist eine Kontrolle der Serumnatriumspiegel im Rahmen der routinemässigen Laborkontrollen ausreichend.

Sehr selten kann sich während der Therapie mit Trileptal eine klinisch relevante Hyponatriämie (Na <125 mmol/l) entwickeln. Sie trat üblicherweise während den ersten 3 Monaten der Behandlung auf, wobei es Patienten gab, die erst ein Jahr nach Therapiebeginn einen Serumnatriumspiegel von <125 mmol/l entwickelten. Dabei wurden auch Fälle beobachtet, die mit Krampfanfällen, Desorientiertheit, verminderter Wahrnehmung, Enzephalopathie, Sehstörungen (z.B. Verschwommensehen), Erbrechen, Übelkeit und Folsäure-Defiziten einhergingen.

In Einzelfällen kann unter Therapie mit Trileptal ein «Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion» (SIADH-Syndrom) auftreten.

Kardiale Vorerkrankungen

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmässige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten einer Flüssigkeitsretention festzustellen. Im Falle einer Flüssigkeitsretention oder einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte der Serumnatriumspiegel bestimmt werden. Wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist die Flüssigkeitsrestriktion eine wichtige Behandlungsmassnahme.

Da es unter Oxcarbazepin in sehr seltenen Fällen zu einer Beeinträchtigung der Reizleitung am Herzen kommen kann, sollten Patienten mit vorbestehender Störung der Reizleitung (z.B. AV-Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.

Hypothyreose

Hypothyreose ist eine sehr seltene unerwünschte Wirkung von Oxcarbazepin. In Anbetracht der Bedeutung von Schilddrüsenhormonen für die Kindesentwicklung nach der Geburt ist es ratsam, vor Beginn der Therapie mit Trileptal in der pädiatrischen Altersgruppe einen Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen, insbesondere bei Kindern im Alter von 2 Jahren oder darunter. Bei der pädiatrischen Altersgruppe wird auch während der Therapie mit Trileptal eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen. Bei Hypothyreosepatienten wird eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen, um die Dosis der Hormonsubstitutionstherapie zu bestimmen.

Suizidalität

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Trileptal nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Andere Risiken und Vorsichtsmassnahmen

Nach der Markteinführung wurden sehr seltene Fälle von Agranulozytose, aplastischer Anämie oder Panzytopenie bei Patienten, welche mit Trileptal behandelt wurden, gemeldet. Aufgrund der sehr niedrigen Inzidenz sowie Zusatzfaktoren, welche möglicherweise ebenfalls eine Rolle spielen (z.B. Grundkrankheit, Begleitmedikation), kann die Kausalität nicht beurteilt werden. Bei Anzeichen einer relevanten Knochenmarksdepression sollte das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Leberfunktion

Sehr seltene Fälle von Hepatitis wurden berichtet, welche in den meisten Fällen einen günstigen Spontanverlauf nahmen. Wenn der Verdacht auf eine Leberfunktionsstörung auftritt, sollte die Leberfunktion überprüft und ein Abbruch der Trileptal Behandlung in Betracht gezogen werden. Vorsicht ist angezeigt bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (s. «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nierenfunktion

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist während der Behandlung mit Trileptal Vorsicht geboten, insbesondere was die Anfangsdosis und die Auftitration der Dosis anbelangt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Bei Langzeitanwendung von Trileptal wurde über eine Reduktion der Knochenmineraldichte bis hin zu einer manifesten Osteoporose mit Auftreten von Frakturen berichtet. Der genaue Mechanismus, wie Oxcarbazepin den Knochenmetabolismus beeinflusst, ist bislang nicht bekannt.

Absetzeffekte

Wie auch bei anderen Antiepileptika ist ein abruptes Absetzen von Trileptal zu vermeiden. Die Dosierung sollte schrittweise reduziert werden, um das Risiko einer Anfallsauslösung, d.h. Verschlimmerung der Anfälle oder Status epilepticus, möglichst gering zu halten. Ist ein abruptes Absetzen von Trileptal unvermeidlich, z.B. aufgrund schwerer Nebenwirkungen, sollte während der Umstellung auf ein anderes Antiepileptikum ein geeignetes Medikament (z.B. Diazepam i.v., rektal; Phenytoin i.v.) verabreicht und der Patient streng überwacht werden.

Oxcarbazepin besitzt eine geringere enzyminduzierende Wirkung als Carbamazepin. Unter Umständen muss die Dosierung anderer gleichzeitig verabreichter Antiepileptika verringert werden (s. «Interaktionen/antiepileptisch wirksame Medikamente»).

Besondere Vorsichtsmassnahmen während einer Schwangerschaft

Antiepileptika können einen Folsäuremangel verstärken. Da ein Folsäuremangel während der Schwangerschaft mit einer erhöhten Missbildungsrate assoziiert ist, wird empfohlen, vor und während einer Schwangerschaft zusätzlich Folsäure zu geben.

Infolge physiologischer Veränderungen während der Schwangerschaft kann sich der Plasmaspiegel des aktiven Stoffwechselprodukts von Oxcarbazepin, das 10-Monohydroxy-Derivat (MHD), während der Schwangerschaft allmählich verringern. Es wird empfohlen, die Wirksamkeit bei Frauen, die in der Schwangerschaft mit Trileptal behandelt werden, sorgfältig zu überwachen. Um eine adäquate Anfallsprophylaxe während der gesamten Schwangerschaft zu gewährleisten, sollten ggf. die MHD-Plasmakonzentration bestimmt werden. Eine postpartale Kontrolle der MHD-Plasmakonzentration kann angezeigt sein, falls die Dosierung von Trileptal während der Schwangerschaft erhöht werden musste.

Fertilität

Es liegen keine Daten in Bezug auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierstudien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität, aber eine negative Wirkung auf weibliche Reproduktionsparameter gezeigt, wobei ein Risiko einer Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden kann (s. «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Hormonellen Kontrazeptiva: Patientinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass der gleichzeitige Gebrauch von Trileptal und hormonellen Kontrazeptiva den kontrazeptiven Schutz aufhebt (s. «Interaktionen»). Zusätzliche nicht-hormonelle Kontrazeptionsmassnahmen sollten bei Patientinnen, welche mit Trileptal behandelt werden, empfohlen werden.

Vitamin-B12-Mangel sollte entweder ausgeschlossen oder behandelt werden.

Alkohol: Patienten, die mit Trileptal behandelt werden, sollten auf Alkohol verzichten, da ein zusätzlicher sedativer Effekt eintreten kann.

Trileptal Suspension enthält Äthanol, weniger als 100 mg/maximal eingenommene Dosis von 2400 mg. Sie enthält ausserdem Parabene, welche allergische Reaktionen (möglicherweise verzögert) auslösen können. Da die Suspension Sorbitol enthält, sollte sie nicht an Patienten verabreicht werden, die an der seltenen, erblichen Fructoseintoleranz leiden.

Interaktionen

Die folgende Tabelle liefert eine Übersicht über die Interaktionen von Oxcarbazepin mit anderen Antiepileptika. Zu Details wird auf den anschliessenden Text verwiesen.

Zusammenfassung der Interaktionen antiepileptischer Medikamente mit Trileptal

AntiepileptikumGleichzeitige Gabe von:

Einfluss von Trileptal auf das Anti­epileptikumCmin:

Einfluss des Anti­epileptikum auf MHD (**)AUC:

Carbamazepin

0–22% Abnahme(30% Zunahme von Carbamazepin-epoxid)

40% Abnahme

Clobazam

Nicht untersucht

kein Einfluss

Felbamat

Nicht untersucht

kein Einfluss

Lamotrigin

kein Einfluss (*)

kein Einfluss

Phenobarbital

14–15% Zunahme

30-31% Abnahme

Phenytoin

0–40% Zunahme

29-35% Abnahme

Valproinsäure

kein Einfluss

0-18% Abnahme

Lamotrigin

kein Einfluss

kein Einfluss

(*) kein Einfluss auf Cmin, AUC und Cmax)

(**) MHD: Monohydroxyderivat (pharmakologisch aktiver Metabolit von Oxcarbazepin))

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Oxcarbazepin

Starke Induktoren von Cytochrom P450 wie Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital führen zu einer Erniedrigung der Plasmaspiegel von MHD um 29-40%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von einem oder mehreren dieser Arzneimittel mit Oxcarbazepin sollte daher eine Kontrolle der Plasmaspiegel und/oder eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.

Cimetidin, Erythromycin, Viloxazin, Warfarin und Dextropropoxyphen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MHD.

Einfluss von Oxcarbazepin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Enzymhemmung

Oxcarbazepin und sein pharmakologisch aktiver Metabolit (das Monohydroxyderivat, MHD) hemmen CYP2C19. Daher können Wechselwirkungen auftreten, wenn hohe Dosen Trileptal zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die von CYP2C19 metabolisiert werden (z.B. Phenytoin). Die Plasmaspiegel von Phenytoin nahmen um bis zu 40% zu bei Verabreichung von Trileptal in Dosen von über 1200 mg/d (s. Tabelle oben). In diesem Fall kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig verabreichten Phenytoins notwendig sein (s. «Dosierung/Anwendung»).

Enzyminduktion

Oxcarbazepin und MHD sind in vitro und in vivo schwache Induktoren der Cytochrome CYP3A4 und CYP3A5, die hauptsächlich für den Metabolismus z.B. von Dihydropyridin Kalzium-Antagonisten (z.B. Felodipin), Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus), oralen Kontrazeptiva (s. unten) und einigen anderen Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) verantwortlich sind. Dies führt zu einem niedrigeren Serumspiegel dieser Arzneimittel.

In vitro induzieren Oxcarbazepin und MHD nur schwach die UDP-Glucuronyltransferase (nicht-spezifische UGT-Enzym Studie). Daher scheint ein klinisch relevanter Effekt von Oxcarbazepin und MHD in vivo auf Arzneimittel, die hauptsächlich durch Konjugation mittels UDP-Glucuronyltransferasen eliminiert werden, unwahrscheinlich.

Trotz des schwachen Induktionspotentials von Oxcarbazepin und MHD kann bei der Beendigung der Behandlung mit Trileptal eine Dosisverringerung der gleichzeitig gegebenen Arzneimittel notwendig werden; darüber sollte aufgrund der klinischen Überwachung und Kontrolle der Plasmaspiegel entschieden werden.

Bei Trileptal wurde keine Autoinduktion beobachtet.

Hormonale Kontrazeptiva: In einer Studie mit einem kombinierten Kontrazeptivum (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxcarbazepin die mittlere AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 48-52% bzw. 32-52% erniedrigt. Andere hormonale Kontrazeptiva wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Trileptal kann daher die kontrazeptive Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva in relevanter Weise reduziert sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), und es sollten andere zuverlässige Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

Trizyklische Antidepressiva

In den klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die Kombination von Lithium mit Oxcarbazepin kann zu erhöhter Neurotoxizität führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Generelle Risiken bei Epilepsie und der Einnahme von Antiepileptika

Es wurde gezeigt, dass die Missbildungsrate bei Nachkommen von Frauen mit Epilepsie zwei bis drei Mal grösser ist als die Rate von ungefähr 3% in der Allgemeinbevölkerung. Bei den behandelten Frauen wurde vor allem bei denjenigen eine Zunahme von Missbildungen beobachtet, welche eine Kombinationstherapie erhielten; mit welchem Ausmass die jeweilige Behandlung und/oder die Krankheit diesbezüglich verantwortlich war, konnte jedoch nicht geklärt werden. Eine wirksame antiepileptische Behandlung sollte während einer Schwangerschaft nicht unterbrochen werden, da eine Verschlimmerung der Krankheit sowohl für die Mutter wie für den Foeten mit Risiken verbunden ist.

Risiken aufgrund von Oxcarbazepin

Klinische Daten über die Verabreichung von Oxcarbazepin beim Menschen während der Schwangerschaft sind begrenzt. Die häufigsten kongenitalen Fehlbildungen, die unter Therapie mit Oxcarbazepin aufgetreten sind, waren Ventrikelseptumdefekt, atrioventrikulärer Septumdefekt, Lippen-/Gaumenspalte, Down-Syndrom, Hüftdysplasie (einseitig oder beidseitig), tuberöse Sklerose und kongenitale Fehlbildung des Ohrs. Auf der Grundlage von Daten aus einem nordamerikanischen Schwangerschaftsregister betrug die Häufigkeit gravierender kongenitaler Fehlbildungen, definiert als strukturelle Anomalie mit chirurgischer, medizinischer oder kosmetischer Bedeutung, die innerhalb von 12 Wochen nach der Geburt diagnostiziert wurden, 2.0% (95%-KI, 0.6 bis 5.1%), wenn die Mütter im ersten Trimenon eine Monotherapie mit Oxcarbazepin erhalten hatten. Verglichen mit Frauen, die in der Schwangerschaft keine Antikonvulsiva erhalten hatten, beträgt das relative Risiko (RR) einer kongenitalen Anomalie bei Schwangeren unter Behandlung mit Oxcarbazepin 1.6, 95%-KI 0.46 bis 5.7.

Tierstudien zeigten bei hohen, am Muttertier toxischen Dosen eine Erhöhung der Inzidenz der Embryomortalität, Verzögerung des Wachstums und vereinzelt Missbildungen (s. «Präklinische Daten»).

Unter Berücksichtigung dieser Daten ergibt sich:

Kommt es unter der Therapie mit Trileptal zu einer Schwangerschaft, ist eine solche geplant oder muss während einer Schwangerschaft eine Behandlung mit Trileptal begonnen werden, sollte die Notwendigkeit der Behandlung mit Trileptal neu überdacht werden. Dies ist besonders in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft wichtig. Die niedrigste wirksame Dosis sollte gegeben werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, zumindest aber in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft, sollte Trileptal wenn irgendwie möglich als Monotherapie verabreicht werden. Die Patientinnen sollten über ein möglicherweise erhöhtes Missbildungsrisko und die Möglichkeiten der pränatalen Diagnostik beraten werden.

Neugeborene

Bei Neugeborenen wurde nach intrauteriner Exposition gegenüber Antiepileptika über Blutgerinnungsstörungen berichtet. Neugeborene sollten daher Vitamin K1 erhalten. Als Vorsichtsmassnahme kann ausserdem die Gabe von Vitamin K1 präventiv in den letzten Wochen der Schwangerschaft erwogen werden.

Nach einer Behandlung der Mutter mit Antiepileptika während der Schwangerschaft, wurde in seltenen Fällen bei Neugeborenen eine Hypokalzämie als Folge von Störungen des Calciumphosphat-Metabolismus und der Knochenmineralisation beobachtet.

Frauen im gebärfähigen Alter und empfängnisverhütende Massnahmen

Frauen im gebärfähigen Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Trileptal hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden (vorzugsweise nicht-hormonell; z.B. intrauterine Implantate) anzuwenden. Trileptal kann zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung oraler Ethinylestradiol (EE) und Levonorgestrel (LNG) enthaltender Kontrazeptiva führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Stillzeit

Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit (MHD) gehen in die Muttermilch über.

Die Auswirkungen von Trileptal auf den Säugling sind unbekannt. Daher sollte während der Anwendung von Trileptal nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie, verschwommenes Sehen, Sehstörungen, Hyponatriämie und vermindertes Bewusstsein wurden mit Trileptal berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»), insbesondere zu Beginn einer Therapie oder im Zusammenhang mit einer Dosisanpassung (häufiger während einer Auftitirierungsphase). Patienten sollten deshalb entsprechend vorsichtig sein beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei mehr als 10% der Patienten auftreten, sind Schläfrigkeit, Kopfschmerz, Schwindel, Diplopie, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit.

Die Analyse des Profils der unerwünschten Wirkungen nach Körpersystem beruht auf den unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien in Zusammenhang mit der Einnahme von Trileptal gebracht wurden. Darüber hinaus wurden klinisch relevante Meldungen über unerwünschte Wirkungen aus Named Patient Programs und aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung berücksichtigt.

Geschätzte Häufigkeiten: Sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten <1/10'000, Häufigkeit nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Leukopenie.

Sehr selten: Knochenmarksdepression, aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie.

Immunsystem

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen, Hypersensitivitätsreaktionen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufigkeit nicht bekannt: DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Endokrine Störungen

Sehr selten: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyponatriämie, vermehrt bei älteren Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: klinisch relevante Hyponatriämie (Na <125 mmol/l) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hypothyreoidismus.

Häufigkeit nicht bekannt: Zustand wie bei einem Syndrom der inadäquaten Ausschüttung von ADH mit Anzeichen und Symptomen von Lethargie, Übelkeit, Schwindel, Verringerung der Osmolalität im Blutserum, Erbrechen, Kopfschmerz, Verwirrtheit oder anderen neurologischen Anzeichen und Symptomen.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Agitation (z.B. Nervosität), Affektlabilität, Verwirrtheitszustand, Depression, Apathie.

Nervensystem

Sehr häufig: Benommenheit (22.6%), Schwindel (22.6%), Schläfrigkeit (22.5%), Kopfschmerzen (14.6%).

Häufig: Tremor, Ataxie, Nystagmus, Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisstörungen.

Häufigkeit nicht bekannt: Sprechstörungen (einschliesslich Dysarthrie); häufiger während der Auftitrierung der Trileptal Dosis.

Augen

Sehr häufig: Doppelbilder (13.9%).

Häufig: Verschwommensehen, Sehstörungen.

Herz

Sehr selten: atrioventrikulärer Block, Arrhythmie.

Gefässe:

Sehr selten: Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (14.1%), Erbrechen (11.1%).

Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen, Obstipation.

Sehr selten: Pankreatitis und/oder erhöhte Lipase und/oder erhöhte Amylase.

Leber und Galle

Gelegentlich: Anstieg der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase.

Sehr selten: Hepatitis (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut

Häufig: Exanthem, Alopezie, Akne.

Gelegentlich: Urticaria.

Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (arzneimittelinduziertes Lyell Syndrom), Angiooedem, Erythema multiforme. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), systemischer Lupus erythematodes.

Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS). akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Muskelskelettsystem

Häufigkeit nicht bekannt: verminderte Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose, Frakturen (bei Langzeitanwendung).

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit (12%).

Häufig: Asthenie.

Untersuchungen

Sehr selten: Amylase erhöht, Lipase erhöht.

Verletzung und Komplikationen nach Eingriffen

Häufigkeit nicht bekannt: Sturz.

Pädiatrie

In klinischen Studien bei Kindern im Alter von 1 Monat bis weniger als 4 Jahre war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung Schläfrigkeit, die bei ungefähr 11% der Patienten auftrat. Unerwünschte Wirkungen, die mit einer Häufigkeit von ≥1% bis <10% auftraten, waren Ataxie, Erregbarkeit, Erbrechen, Lethargie, Müdigkeit, Nystagmus, Tremor, verminderter Appetit und erhöhte Blutharnsäure.

Überdosierung

Es wurden vereinzelte Fälle von Überdosierungen beschrieben. Die maximale eingenommene Dosis betrug 48 g.

Symptome

Bei Überdosierung treten Symptome auf wie: Hyponatriaemie, Diplopie, Miosis, verschwommenes Sehen, Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Müdigkeit, Atemfrequenzdepression, QTc Verlängerung, Benommenheit, Somnolenz, Schwindelgefühl, Nystagmus, Ataxie, Zittern, Koordinationsstörungen (abnorme Koordination), Krämpfe, Kopfschmerzen, Koma, Bewusstseinsverlust, Dyskinesie, Aggression, Agitation, Verwirrungszustand, Hypotonie und Dyspnoe.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Es sollte eine adäquate symptomatische und supportive Behandlung erfolgen. Eine Verminderung der Resorption mittels Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle sollte in Betracht gezogen werden. Es empfiehlt sich, die lebenswichtigen Funktionen zu überwachen und speziell auf Störungen des Elektrolythaushalts, Erregungsleitungsstörungen und respiratorische Probleme zu achten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AF02

Wirkungsmechanismus

Die pharmakologische Aktivität von Trileptal (Oxcarbazepin) wird vor allem durch den Metaboliten MHD (Monohydroxy-Derivat von Oxcarbazepin) vermittelt. Man geht davon aus, dass der Wirkmechanismus von Oxcarbazepin und MHD vor allem auf der Blockade von spannungsempfindlichen Natriumkanälen beruht, woraus eine Stabilisierung übererregbarer neuronaler Membranen, Hemmung repetitiver neuronaler Entladungen und Verlangsamung der Fortleitung synaptischer Impulse resultieren. Möglicherweise tragen ein vermehrter Kaliumeinstrom und die Modulation von hochspannungsaktivierten Kalziumkanälen zusätzlich zu dem antikonvulsiven Effekt bei. Es wurden keine signifikanten Interaktionen mit Gehirn-Neurotransmitter- oder Modulator-Rezeptor-Bindungsstellen festgestellt.

Pharmakodynamik

Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit MHD sind bei Tieren wirksame Antiepileptika. Sie schützen Nager vor generalisierten tonisch-klonischen und, in geringerem Ausmass, klonischen epileptischen Anfällen und unterdrücken oder reduzieren bei Rhesusaffen mit Aluminiumimplantaten die Frequenz chronisch wiederauftretender partieller Anfälle. Es wurde keine Toleranzentwicklung (d.h. Verminderung antikonvulsiver Aktivität) bei Behandlung tonisch-klonischer Anfälle beobachtet, wenn Mäuse und Ratten täglich über 5 Tage respektive 4 Wochen mit Oxcarbazepin oder MHD therapiert wurden.

Klinische Wirksamkeit

Trileptal wird als Antiepileptikum entweder als Monotherapie oder in der Kombinationstherapie eingesetzt und kann andere antiepileptische Medikamente ersetzen, wenn die laufende Therapie die Anfälle nur unzureichend kontrolliert.

Pharmakokinetik

Absorption

Oxcarbazepin wird nach Anwendung der Filmtabletten oder der Suspension aus dem Gastrointestinaltrakt rasch und zu mindestens 95% resorbiert. Der Wirkstoff wird schnell und weitgehend in den pharmakologisch aktiven Metaboliten 10,11-Dihydro-10-hydroxy-carbamazepin (Monohydroxy-Derivat, MHD) umgewandelt.

Bei gesunden männlichen Probanden betrugen die mittlere Cmax von MHD nach einer Trileptal Einzeldosis von 600 mg Filmtabletten in nüchternem Zustand 31.5 µmol/l und die korrespondierte tmax 5 h.

Nach der Nüchterngabe einer Einzeldosis von 600 mg Trileptal als orale Suspension wurde bei gesunden männlichen Probanden ein mittlerer Cmax-Wert von 24.9 μmol/l und ein tmax-Wert (Median) von 6 h ermittelt.

Oxcarbazepin ist in seinen beiden Darreichungsformen als Tablette und Suspension bioäquivalent, da das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90% Konfidenzintervall) von Cmax und dem AUC-Wert von MHD nach Einzeldosisgabe und im steady state im Bereich von 0.85 bis 1.06 lag.

Nahrung hat keinen Effekt auf das Ausmass und die Geschwindigkeit der Resorption von Oxcarbazepin, so dass Trileptal mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann (s. «Dosierung/Anwendung»).

MHD erreicht in Patienten bei zweimal täglicher Trileptal Gabe innerhalb von 2-3 Tagen steady-state Serumkonzentrationen. Im steady-state ist die Absorptionskinetik von MHD im Dosierungsbereich zwischen 300 und 2400 mg/d linear.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen von MHD beträgt 49 l. Etwa 40% von MHD ist an Serumproteine gebunden, vor allem an Albumin. Die Bindung war innerhalb des therapeutisch relevanten Bereiches unabhängig von der Serumkonzentration. Oxcarbazepin und MHD binden nicht an Alpha-1-Acid Glykoproteine.

Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit (MHD) passieren die Plazentaschranke. In einem Fall wurden bei einem Neugeborenen und der Mutter vergleichbare MHD-Plasmakozentrationen gemessen.

Metabolismus

Oxcarbazepin wird durch zytosolische Enzyme in der Leber rasch zu MHD umgewandelt, welches primär für den pharmakologischen Effekt von Trileptal verantwortlich ist. In einer Massenbalancestudie am Menschen waren nur 2% der gesamten Radioaktivität im Serum auf unverändertes Oxcarbazepin und etwa 70% auf MHD zurückzuführen, der Rest entfiel auf weniger bedeutsamen Metaboliten, die schnell eliminiert wurden.

MHD wird durch Konjugation mit Glucuronsäure weiter metabolisiert. Kleine Mengen (4% der Dosis) werden zum pharmakologisch inaktiven Metaboliten (10,11-Dihydroxy-Derivat, DHD) oxidiert.

Elimination

Oxcarbazepin wird vor allem in Form von Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis treten im Urin auf, wobei weniger als 1% unverändertes Oxcarbazepin ist. Weniger als 4% der gegebenen Dosis werden über die Faeces ausgeschieden. Etwa 80% der Dosis werden im Urin entweder als Glucuronid von MHD (49%) oder als unverändertes MHD (27%) ausgeschieden, wobei das inaktive DHD etwa 3% und Konjugate von Oxcarbazepin etwa 13% der Dosis darstellen.

Die Halbwertszeit von Oxcarbazepin liegt zwischen 1.3 und 2.3 h. Im Gegensatz hierzu beträgt die Serumhalbwertzeit von MHD im Mittel 9.3 ± 1.8 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Die gewichtskorrigierte MHD Clearance vermindert sich mit zunehmendem Gewicht und Alter und erreicht allmählich diejenige von Erwachsenen. Die mittlere gewichtskorrigierte Clearance bei Kindern im Alter von 1 Monat bis weniger als 4 Jahren ist 93% höher als jene von Erwachsenen. Deshalb wird die MHD Exposition bei diesen Kindern auf ungefähr die Hälfte jener für Erwachsene unter Behandlung mit ähnlicher, gewichtskorrigierter Dosis geschätzt. Die mittlere gewichtskorrigierte Clearance bei Kindern im Alter zwischen 4 und 12 Jahren ist 43% höher als jene bei Erwachsenen. Deshalb wird die MHD Exposition bei diesen Kindern bei Behandlung mit vergleichbarer gewichtskorrigierter Dosierung auf ungefähr 2/3 jener bei Erwachsenen geschätzt.

Bei zunehmendem Gewicht wird bei Patienten im Alter von 13 Jahren und älter erwartet, dass die gewichtskorrigierte MHD Clearance jene von Erwachsenen erreicht.

Ältere Patienten

Nach Gabe einer Einzeldosis (300 mg) und Mehrfachdosis (600 mg/d) von Trileptal waren bei älteren (60-82 Jahre) Probanden maximale Serumkonzentration und AUC von MHD um 30%-60% höher als bei jüngeren Probanden (18-32 Jahre).

Vergleiche der Kreatinin-Clearance bei jüngeren und älteren Probanden deuten darauf hin, dass der Unterschied durch die altersbedingte Reduktion der Kreatinin-Clearance bedingt war.

Geschlecht

Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bei Kindern, Erwachsenen oder älteren Patienten beobachtet.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Oxcarbazepin und MHD wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach einmaliger oraler Gabe von 900 mg untersucht. Eine geringe bis mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Oxcarbazepin und MHD nicht. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Trileptal nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Kreatinin-Clearance und der renalen Clearance von MHD. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Trileptal von 300 mg an Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Eliminationshalbwertzeit von MHD um 60-90% (16 bis 19 h) verlängert, mit einem korrespondierenden 2-fachen Anstieg der AUC.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus den Studien mit Oxcarbazepin und dem pharmakologisch aktiven Metaboliten, dem Monohydroxyderivat (MHD), zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Sicherheitspharmakologie zeigen kein spezielles Risiko für die Anwendung am Menschen.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten beiderlei Geschlechts hatte Oxcarbazepin oder MHD in Dosen von bis zu 150 bzw. 450 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität. Nach Gabe der höchsten MHD-Dosis wurde jedoch bei weiblichen Tieren eine Störung der Östrus-Zyklizität und eine verringerte Anzahl an Gelbkörpern, der Implantationen und der lebenden Embryos festgestellt. Die subchronische Behandlung von Ratten mit 100 mg/kgTag Oxcarbazepin hatte im Uterus und Ovar apoptotische und degenerative Wirkungen, sowie eine gestörte Follikulogenese zur Folge. Ein Risiko einer Beeinträchtigung der Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden.

In Standarduntersuchungen zur Entwicklungstoxizität bei Nagern und Kaninchen zeigten sich bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, Befunde wie eine Zunahme der embryo-foetalen Mortalität und/oder eine gewisse Verzögerung des prä- und/oder postnatalen Wachstums bei den Jungen. In einer der acht Studien zur embryo-foetalen Toxizität, die entweder mit Oxcarbazepin oder MHD durchgeführt wurden, trat bei Ratten in Dosen, die ebenfalls für das Muttertier toxisch waren, eine Zunahme von fetalen Missbildungen auf. Insgesamt lassen die Daten aus den tierexperimentellen Studien den Schluss zu, dass Oxcarbazepin in für den Menschen relevanten Dosen ein geringes teratogenes Potential aufweist. Aufgrund der tierexperimentellen Studien kann jedoch eine teratogene Wirkung von Oxcarbazepin nicht völlig ausgeschlossen werden.

Mutagenität

In einem in vitro Ames-Test erhöhte Oxcarbazepin die Mutationshäufigkeit ohne metabolische Aktivierung bei einem von fünf Bakterienstämmen. In einem Invitro-Test mit Zellen aus dem Eierstock des Chinesischen Hamsters bewirkten Oxcarbazepin und MHD einen Anstieg der chromosomalen Aberrationen bzw. Polyploidie ohne metabolische Aktivierung. MHD war im Ames-Test negativ, und weder mit Oxcarbazepin noch mit MHD wurde in vitro mutagene oder klastogene Aktivität auf V79-Zellen des Chinesischen Hamsters festgestellt. In einem In vivo-Test bei Ratten hatten weder Oxcarbazepin noch MHD klastogene oder aneugene Wirkung (Bildung von Mikrokernen) auf das Knochenmark. Die Gesamtheit aller Studien deutet nicht auf ein in vivo relevantes genotoxisches Potential von Oxcarbazepin oder MHD hin.

Karzinogenität

In Studien zur Karzinogenität wurden bei behandelten Tieren Tumoren der Leber (bei Ratten und Mäusen), Hodentumoren und Granularzelltumoren des weiblichen Genitaltrakts (bei Ratten) induziert. Das Auftreten von Lebertumoren war höchstwahrscheinlich eine Folge der Induktion von mikrosomalen Enzymen der Leber; diese Induktion ist bei mit Trileptal behandelten Patienten nur schwach ausgeprägt oder fehlt, obwohl sie nicht ganz ausgeschlossen werden kann. Die Hodentumoren können durch die erhöhten Konzentrationen an luteinisierendem Hormon induziert worden sein. Da eine derartige Zunahme beim Menschen fehlt, werden diese Tumoren als klinisch nicht relevant beurteilt. In der Studie zur Karzinogenität von MHD an Ratten wurde eine dosisabhängige Zunahme des Auftretens von Granularzelltumoren des weiblichen Genitaltrakts (Zervix und Vagina) beobachtet. Diese Effekte traten bei einer Exposition auf, die derjenigen in der klinischen Verwendung vergleichbar ist. Der Mechanismus für die Entwicklung dieser Tumore konnte nicht vollständig geklärt werden, könnte aber mit einem spezifisch für Ratten erhöhten Estradiolspiegel im Zusammenhang stehen. Daher ist die klinische Relevanz dieser Tumore unklar.

Immuntoxizität

Versuche zur Immunstimulation an Mäusen zeigten, dass MHD (und in geringem Ausmass auch Oxcarbazepin) eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion induzieren kann.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Die Filmtabletten sollen vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Die Suspension soll vor Licht geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden. Nach Anbruch der Flasche soll die Suspension nicht länger als 7 Wochen verwendet werden.

Zulassungsnummer

55120, 52852 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2014.

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