Detrusitol Sr Ret Kaps 4 Mg 14 Stk

Detrusitol Sr Ret Kaps 4 Mg 14 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tolterodin L-tartrat.

Hilfsstoffe:

Kapselinhalt: Saccharosum, Maydis amylum, Ethylcellulosum, Triglyceride saturate media, Acidum oleicum, Hypromellosum.

Kapselhülle: 2 mg Retard-Kapsel: Gelatina, Lacca, Propylenglycolum, Titanii dioxidum (E 171), Color: E 132, Color: E 172.

4 mg Retard-Kapsel: Gelatina, Lacca, Propylenglycolum, Titanii dioxidum (E 171), Color: E 132.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Retardkapsel enthält: Tolterodin L-tartrat 2 bzw. 4 mg entsprechend 1,37 mg, bzw. 2,74 mg Tolterodin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der hyperaktiven Blase, verbunden mit den Symptomen imperativer Harndrang, Pollakisurie oder Dranginkontinenz.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 4 mg.

Die Retard-Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und müssen ganz (d.h. unzerkaut) geschluckt werden.

Nach sechs Monaten soll die Notwendigkeit der Weiterbehandlung überprüft werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Kinder und Jugendliche: Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Daher wird Detrusitol SR für Kinder und Jugendliche nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, insbesondere bei schwerer Leberinsuffizienz (Leberzirrhose), sollte eine Maximaldosis von 2 mg/Tag nicht überschritten werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine Maximaldosis von 2 mg/Tag nicht überschritten werden.

Komedikation mit starken CYP3A4-Hemmern

Bei Komedikation mit starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Ketoconazol) sollte eine Maximaldosis von 2 mg Tolterodin pro Tag nicht überschritten werden. (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Detrusitol SR ist kontraindiziert bei Patienten mit:

  • Harnretention;
  • schwerer Colitis ulcerosa;
  • toxischem Megacolon;
  • unbehandeltem Engwinkelglaukom;
  • Myasthenia gravis;
  • bekannter Überempfindlichkeit gegen Tolterodin oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tolterodin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit den folgenden klinischen Zuständen eingesetzt werden:

  • Obstruktionen im Blasenhalsbereich verbunden mit dem Risiko eines Harnverhaltes;
  • obstruktive Störungen im Gastrointestinaltrakt, z.B. Pylorusstenose;
  • Risiko für eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen Motilität;
  • Nierenerkrankungen (Tagesdosis sollte maximal 2 mg betragen);
  • Lebererkrankungen (Tagesdosis sollte maximal 2 mg betragen);
  • Hiatushernie;
  • autonome Neuropathie.

Organische Ursachen für Harndrang und Pollakisurie sollten vor der Behandlung abgeklärt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren in normaler Dosierung wie Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin und Clarythromycin) oder Antimykotika (z.B. Ketokonazol, Itrakonazol und Micokonazol) sollte die tägliche Tolterodindosis 2 mg nicht überschreiten. Die Hochdosistherapie mit CYP3A4-Hemmern (wie z.B. bei HIV-infizierten Patienten) wurde nicht untersucht. In einem solchen Fall wird die gleichzeitige Anwendung von Detrusitol SR nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen. Zu einer Komedikation von Tolterodin mit Proteaseinhibitoren wie Ritonavir liegen bisher keine Daten vor (vgl. «Interaktionen»).

Der Effekt von Tolterodin 2 mg oder 4 mg 2× täglich auf die QT-Zeit wurde an 48 gesunden Probanden im Vergleich zu 400 mg Moxifloxacin untersucht.

Nach oraler Mehrfachverabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 4 mg (therapeutisch) und 8 mg (supratherapeutisch) Tolterodin wurde eine dosisabhängige QTc-Intervall-Verlängerung um durchschnittlich 2,4 bzw. 4,8 ms beobachtet, 9,9 ms bei Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle). In klinischen Studien wurde bei einem grossen und repräsentativen Patientenkollektiv in der empfohlenen Dosierung von Tolterodintabletten keine Verlängerung des QT-Intervals festgestellt. Folgenden Patienten muss vor Beginn einer Tolterodin-Therapie besondere Beachtung geschenkt werden: Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, Patienten mit relevanten bereits bestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, die begleitend z.B. Anti-Arrhythmika der Klasse IA und Klasse III oder QT verlängernde Arzneimittel erhalten.

Klinische Erfahrungen bei Kindern liegen nicht vor.

Interaktionen

Die gleichzeitige Medikation mit anderen Wirkstoffen, welche anticholinerge Eigenschaften besitzen, kann zu einem ausgeprägteren therapeutischen Effekt und vermehrten bzw. stärkeren Nebenwirkungen führen. Umgekehrt ist durch die gleichzeitige Gabe eines cholinergen Muscarin-Agonisten eine Beeinträchtigung der therapeutischen Wirkung von Tolterodin möglich.

Ausserdem ist eine Verstärkung der Wirkung und Nebenwirkungen anderer anticholinerger Arzneimittel möglich, wenn gleichzeitig Tolterodin verabreicht wird. Umgekehrt kann es bei Patienten, welche wegen einer Demenz mit Cholinesterasehemmern behandelt werden, zu einer Abschwächung der Wirkung der Demenz-Therapie mit Verschlechterung der Demenz-Symptome kommen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Wirkungen von Metoclopramid und Cisaprid können durch Tolterodin reduziert werden.

Pharmakokinetische Interaktionen sind möglich mit Substanzen, die ebenfalls von CYP2D6 oder CYP3A4 metabolisiert werden, bzw. solchen die diese Enzyme inhibieren, wie Fluoxetin. Dieser selektive Serotinwiederaufnahmehemmer bewirkt eine starke Hemmung von CYP2D6. In einer Studie konnte nachgewiesen werden, dass Fluoxetin den Metabolismus von Tolterodin bei «extensiven» Metabolisierern signifikant hemmte, was zu einem 4,8-fachen Anstieg der AUC von Tolterodin bei einer gleichzeitigen Abnahme der AUC des aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten DD01 (vgl. «Pharmakokinetik») um 20% sowie zu einem Abfall der Cmax um 52% führte. Somit gleicht die Pharmakokinetik eines normalerweise «extensiven» Metabolisierers unter Fluoxetin derjenigen eines schlechten Metabolisierers. Jedoch hat die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin nur einen Anstieg um 25% der kombinierten Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem gleich wirksamen 5-Hydroxymethylmetaboliten zur Folge. Somit kommt es zu keiner klinisch relevanten Interaktion, und eine Dosisanpassung erübrigt sich.

Die gleichzeitige Behandlung mit Ketokonazol (200 mg/Tag), einem starken CYP3A4-Inhibitor, führt vor allem bei gleichzeitiger Reduktion der CYP2D6-Aktivität zu einem Anstieg der AUC von Tolterodin. In einer Studie an schlechten Metabolisierern für CYP2D6 (die ca. 5-10% der kaukasischen Bevölkerung ausmachen), kam es zu einem Anstieg der AUC von Tolterodin auf das 2,2-fache. Bei Patienten, welche gleichzeitig CYP3A4-Hemmer wie Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin und Clarythromycin) oder Antimykotika (z.B. Ketokonazol, Itrakonazol und Miconazol) erhalten, sollte daher eine Tageshöchstdosis von 2 mg nicht überschritten werden.

Der Proteasehemmer Ritonavir gilt als etwa gleich starker CYP3A4-Hemmer wie Ketokonazol. Jedoch wurde der Einfluss von Ritonavir sowie der Einfluss von hohen Dosen der oben genannten Arzneimittel, wie Makrolid-Antibiotika oder Antimykotika des Azol-Typs (wie z.B. bei der HIV-Therapie) nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Detrusitol SR bei diesen Therapien wird nicht empfohlen, bis weitere Daten vorhanden sind.

Interaktionen mit den in der Schweiz erhältlichen oralen Antikoagulantien (z.B. Acenocoumarol, Phenprocoumon) wurden nicht speziell untersucht. Subanalysen klinischer Daten von Patienten, die gleichzeitig mit in der Schweiz nicht registrierten Antikoagulantien behandelt wurden (n= 109), zeigen keinen Hinweis auf unterschiedliche Nebenwirkungsprofile.

In Studien mit gesunden Probanden/innen ergab sich kein Hinweis auf eine Interaktion mit Warfarin oder kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel).

Klinische Studien mit entsprechenden Substanzen ergaben keinen Hinweis für eine Inhibition von CYP2D6, 2C19, 3A4 oder 1A2 durch Tolterodin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Klinische Erfahrungen über die Behandlung schwangerer Frauen liegen nicht vor. Studien an Mäusen haben gezeigt, dass hohe Dosen von Tolterodin, welche die therapeutische Dosierung um ein Mehrfaches übersteigen, zu einem reduzierten Fötalgewicht, Fruchttod und erhöhter Inzidenz von fötalen Missbildungen führen können. Bis mehr Informationen über die Behandlung schwangerer Frauen vorliegen, sollten diese nicht mit Tolterodin behandelt werden. Die Behandlung von Frauen im fertilen Alter sollte demzufolge nur bei sicherem Konzeptionsschutz durchgeführt werden.

Tolterodin sollte ebenfalls nicht in der Stillzeit eingenommen werden, da Daten über die Passage in die Muttermilch fehlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Detrusitol SR Akkommodationsstörungen verursachen kann und die Reaktionszeit beeinflusst, kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei der Einnahme von Detrusitol SR beobachtet:

Wegen der pharmakologischen Wirkung von Tolterodin können unter der Therapie leichte bis mässige antimuskarinische Effekte wie Mundtrockenheit, Dyspepsie, und trockene Augen auftreten. Die nachfolgende Auflistung basiert auf den Daten von klinischen Studien. Die am häufigsten auftretende Nebenwirkung war Mundtrockenheit. Es gab keinen Unterschied hinsichtlich der Anzahl von nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen zwischen Detrusitol SR und Placebo.

Immunsystem:SeltenAnaphylaktoide Reaktionen.
Nervensystem:Sehr häufigMundtrockenheit (23,4%).
 HäufigSchläfrigkeit, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, Schwindel.
 SeltenVerwirrtheit.
Augen:HäufigSehstörungen inkl. Akkomodationsstörungen, Xerophthalmie.
Herz und Gefässe:SeltenTachykardie.
Atmungsorgane:HäufigSinusitis.
Gastrointestinale Störungen:HäufigFlatulenz, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Obstipation.
 Seltengastroösophagealer Reflux.
Haut:HäufigTrockene Haut, Hautrötungen, periphere Ődeme.
Nieren und Harnwege:HäufigDysurie.
 SeltenHarnretention.

Über die folgenden unerwünschten Wirkungen wurde nach der Marktzulassung von Detrusitol SR berichtet:

Desorientiertheit, Verschlechterung des Gedächtnisses, Diarrhoe.

Darüber hinaus wird über Fälle berichtet, in denen es bei Patienten, die Cholinesterase-Hemmer zur Behandlung einer Demenz einnahmen, nach Beginn einer Tolterodin-Therapie zu einer Verschlechterung der Demenz-Symptome (z.B. Desorientiertheit, Verwirrtheit, Wahnvorstellungen) kam.

Überdosierung

Eine Einzeldosis von 12,8 mg Tolterodin L-Tartrat wurde als höchste Dosis gesunden Probanden verabreicht und führte zu Akkomodationsstörungen und Miktionsschwierigkeiten.

Als unspezifische Massnahmen bei Überdosierung empfehlen sich je nach Schweregrad der Vergiftung die Gabe von Aktivkohle bzw. Magenspülung.

Wenn mehrere zentrale anticholinerge Effekte wie Halluzinationen und schwere Exzitationen dominieren, sollte Physostigmin verabreicht werden. Die Dosis wird bis zum gewünschten therapeutischen Effekt titriert und im Bedarfsfalle nochmals verabreicht. In Fällen von Erregungszuständen und Krämpfen können Benzodiazepine gegeben werden. Bei respiratorischer Insuffizienz sollte künstlich beatmet werden. Für die Behandlung einer Tachykardie sind Betablocker geeignet. Einem Harnverhalt ist therapeutisch durch Katheterisierung zu begegnen. Bei starker Beeinträchtigung durch Mydriasis sollte der Patient in einem dunklen Raum untergebracht und/oder eventuell mit Pilocarpintropfen behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BD07

Wirkungsmechanismus

Anticholinerge Wirkung.

Pharmakodynamik

Tolterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muscarinrezeptorantagonist mit einem im Tierversuch nachgewiesenen selektiven Effekt auf den Detrusormuskel im Vergleich zur Wirkung auf die Speicheldrüsen. Ein aktiver Hauptmetabolit, ein 5-Hydroxymethylabkömmling, zeigt ein pharmakologisches Profil, welches dem der Ausgangssubstanz ähnlich ist. Dieser Metabolit trägt bei «extensive metabolisers» wesentlich zum therapeutischen Effekt von Tolterodin bei (siehe auch Kapitel «Pharmakokinetik»).

Klinische Wirksamkeit

Bei Patienten erhöht Tolterodin die Blasenkapazität und reduziert die Miktionshäufigkeit sowie die Inkontinenzepisoden bei hyperaktivem Detrusor. Innerhalb von vier Wochen ist mit der Wirkung der Behandlung zu rechnen.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 65% bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6, siehe auch unter «Metabolismus») und 17% bei «extensiven» Metabolisierern (der Mehrheit der Patienten). Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Detrusitol SR Retard-Kapseln. Maximale Serumkonzentrationen von Tolterodin sowie des 5-Hydroxymethylmetaboliten werden 2-6 Stunden nach Verabreichung der Retard-Kapseln erreicht. Im therapeutischen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik linear.

Distribution

Steady State Konzentrationen für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten werden innerhalb von 4 Tagen nach Verabreichung der Retard-Kapseln erreicht.

Tolterodin und der 5-Hydroxymetabolit binden sich vor allem an Orosomucoid. Die ungebundenen Fraktionen betragen 3,7 bzw. 36%. Das Verteilungsvolumen beträgt 113 Liter.

Metabolismus

Tolterodin wird bei ca. 90-95% der kaukasischen Bevölkerung hauptsächlich von dem polymorphen Enzym CYP2D6 metabolisiert, woraus die Bildung des pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten (DD01) resultiert. Bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6) wird Tolterodin via die CYP3A-Isoenzyme dealkyliert, wobei N-dealkyliertes Tolterodin entsteht. Dieser Metabolit trägt nicht zum klinischen Effekt bei. Die systemische Clearance von Tolterodin beträgt ca. 30 l/h. Die Halbwertszeit für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten beträgt ca. 6 Stunden. Bei schlechten Metabolisierern ist die Halbwertszeit für Tolterodin verlängert (11 Stunden) und die Clearance reduziert. Bei diesen Patienten wurden um das ca. 7-fache ansteigende Tolterodinkonzentrationen, verbunden mit nicht nachweisbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethylmetaboliten, nachgewiesen. Es ergaben sich hieraus keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit.

Elimination

Anhand von Messungen mit [14C] radioaktiv markiertem Tolterodin fanden sich 77% der Radioaktivität im Urin und 17% in den Fäzes. Weniger als 1% der Dosis wurde als unveränderte Substanz und ca. 4% als 5-Hydroxymethyl-Metabolit ausgeschieden. Der carboxylierte und der dealkylierte Metabolit machen etwa 51 bzw. 29% der im Urin nachgewiesenen Metaboliten aus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde ein Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und seinem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten auf etwa das Doppelte beobachtet.

Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) war die Exposition gegenüber Tolterodin und seinem aktiven Metaboliten auf das Doppelte erhöht.

Ältere Patienten

Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zu jüngeren Patienten beobachtet.

Präklinische Daten

In Studien zur Toxizität, Genotoxizität, Karzinogenizität und Sicherheitspharmakologie wurden ausser der pharmakologischen Substanzwirkung keine relevanten Wirkungen beobachtet.

Mit Mäusen und Kaninchen wurden Reproduktionsstudien durchgeführt. Bei Mäusen zeigte sich keine Wirkung von Tolterodin auf die Fruchtbarkeit oder die reproduktive Funktion. Plasmakonzentrationen (Cmax oder AUC), die das 7- oder 20-fache der Plasmakonzentrationen von mit Tolterodin behandelten Menschen betrugen, führten zu Embryoletalität und Missbildungen.

Bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, wobei die Studien mit einer im Vergleich zu den zu erwartenden Plasmaspiegeln beim Menschen mit einer 20 - oder dreimal höheren Exposition im Plasma (Cmax oder AUC) durchgeführt wurden.

Bei Hunden wurde eine leichte Verlängerung des QT-Intervals bei hohen Konzentrationen von Tolterodin oder des Hauptmetaboliten (das 50- bis 100-fache der therapeutischen Konzentration) beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (unterhalb 25 °C) und in der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

55581 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

April 2009.

LPD 29AUG08

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