Xagrid Kaps 0.5 Mg 100 Stk

Xagrid Kaps 0.5 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Anagrelid.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 0,5 mg Anagrelid als Anagrelid hydrochlorid monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Thrombozythämie.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Xagrid ist unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten. Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass die Kapseln immer gleich, entweder mit einer Mahlzeit oder nüchtern (½ h vor bzw. 2 h nach dem Essen) eingenommen werden sollen, da die Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst wird.

Die empfohlene Anfangsdosis von Anagrelid beträgt 1 mg/Tag und muss in zwei Einzeldosen zu 0,5 mg/Dosis über den Tag verteilt oral verabreicht werden. Diese Dosis ist über mindestens eine Woche aufrechtzuerhalten. Die Dosierung ist danach, falls erforderlich auf die minimal wirksame Dosis anzupassen, die zur Reduzierung der Thrombozytenzahl unter 600’000/µl und im Idealfall auf 150’000/µl bis 400’000/µl erforderlich ist. Die Tagesdosis darf in wöchentlichen Abständen um höchstens 0,5 mg erhöht werden. Die Dosierung darf 10 mg/Tag und 2,5 mg als Einzeldosis nicht überschreiten. Typischerweise spricht die Thrombozytenzahl bei ordnungsgemässer Dosierung erstmals innerhalb von 7 bis 14 Tagen an. Die meisten Patienten sprechen auf eine Dosierung von 2,0 mg/Tag angemessen an.

Um die Wirkung von Anagrelid zu überwachen und das Auftreten einer Thrombozytopenie zu verhindern, ist die Thrombozytenzahl in der ersten Behandlungswoche alle zwei Tage und danach mindestens wöchentlich zu bestimmen, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist.

Bei einer Tagesdosis über 2,0 mg sollten regelmässig Stuhlproben auf okkultes Blut untersucht werden.

Bei Patienten mit niedrigem Risiko ist häufig Acetylsalicylsäure das Mittel der ersten Wahl, bevor eine zytoreduktive Therapie begonnen wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die möglichen Risiken und Nutzen einer Anagrelid-Therapie muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung vor Therapiebeginn genau abgewogen werden. Die Anwendung von Anagrelid ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B und C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin ≥2 mg/dl) sollten nur mit Anagrelid behandelt werden, wenn nach Beurteilung des Arztes der mögliche Nutzen der Therapie die möglichen Risiken überwiegt. Diese Patienten sind während der Behandlung mit Anagrelid engmaschig auf Anzeichen einer Nephrotoxizität zu überwachen (siehe «Kontraindikationen»).

Bei bekannter oder vermuteter Herzkrankheit sollte eine Dosiserhöhung nur unter engmaschiger Überwachung des Patienten vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder erhöhter Blutungsneigung sollte die Dosierung vorsichtig gesteigert und die Behandlung streng überwacht werden.

Bei älteren Erwachsenen über 65 Jahren sind die Erfahrungen limitiert. Eine Dosiserhöhung sollte nur mit grosser Vorsicht erfolgen. Bei Patienten in dieser Altersgruppe ist die Inzidenz der schweren Nebenwirkungen (hauptsächlich kardiale unerwünschte Wirkungen) doppelt so hoch.

Da nur wenige Daten bei pädiatrischen Patienten vorliegen, wird eine Startdosis von 1× 0,5 mg pro Tag empfohlen. In wöchentlichen Abständen sollte mit Vorsicht die minimale wirksame Dosis bestimmt werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit auf Xagrid oder einen der Hilfsstoffe (u.a. Lactose, mikrokristalline Cellulose).

Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberschädigung (Child Pugh B und C).

Patienten mit mittelgradiger und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Beginn der Behandlung sollte bei Thrombozytenzahlen >1,5 Mio./µl der von Willebrand-Faktor bestimmt werden.

Die Anagrelid-Therapie erfordert eine engmaschige klinische Überwachung des Patienten. Während der Senkung der Thrombozytenzahl (gewöhnlich während den ersten zwei Behandlungswochen) ist mindestens wöchentlich und danach in regelmässigen Abständen das volle Blutbild (Hämoglobin, Leukozyten und Thrombocytenzahl) zu bestimmen. Die Nierenfunktionswerte (BUN), die Elektrolyte (Kalium, Magnesium und Calcium) und die Transaminasen (ALT und AST) sind vor Beginn der Anagrelidtherapie sowie in regelmässigen Abständen während der Therapie zu bestimmen.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion müssen die potentiellen Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Die Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (auf mehr als das 5-Fache des oberen Normalgrenzwertes) wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen die potentiellen Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie vor Beginn der Behandlung abgewogen werden.

Bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Herzkrankheit unabhängig vom Alter ist Vorsicht geboten. Die Therapie darf nur erfolgen, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase III und aufgrund der positiv inotropen Wirkung und der kardiovaskulären Nebenwirkungen von Anagrelid sollte vor der Behandlung aller Patienten eine kardiovaskuläre Untersuchung durchgeführt werden (einschliesslich weiterer Untersuchungen wie Echokardiographie, Elektrokardiogramm). Patienten sollten in Bezug auf kardiovaskuläre Effekte während der Behandlung sorgfältig überwacht und falls erforderlich weiter untersucht werden.

In therapeutischen Dosen von Anagrelid können Wirkungen auf das kardiovaskuläre System wie Vasodilatation, Tachykardie, Palpitation und Linksherzinsuffizienz auftreten.

Da in einer speziellen klinischen Studie bei gesunden Probanden (TQT Studie) eine QTc Verlängerung beobachtet wurde, ist Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid beiPatienten mit bekannten Risikofaktoren für die Verlängerung des QT Intervalls, wie kongenitales Long-QT-Syndrom, eine bekannte Vorgeschichte erworbener QTc Verlängerung, gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln welche das QTc Intervall verlängern können, und Hypokaliämie (siehe Eigenschaften und Wirkungen).

Vorsicht ist zusätzlich geboten bei Populationen mit höheren maximalen Plasmakonzertrationen (Cmax) von Anagrelid oder dem aktiven Metabolliten, 3-Hydroxy-Anagrelid, wie z.Bsp.Leberfunktionsstörungen oder Anwendung mit CYP1A2 Inhibitoren (vgl. Interkationen).

Bei Dosissteigerung über eine Tagesdosis von 2 mg könnte zusätzlich eine Hemmung der Plättchenfunktion auftreten. Deshalb sollte hier vermehrt auf Blutungen geachtet werden (z.B. Kontrolle von okkultem Blut im Stuhl).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften wie Anagrelid können Wechselwirkungen auftreten (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung dieser Arzneimittel ist somit Vorsicht geboten.

Interaktionen

Die am häufigsten angewendeten Begleitmedikationen waren in den anfänglichen klinischen Studien Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Furosemid, Eisen, Ranitidin, Hydroxyurea, Allopurinol und Digoxin. Aus theoretischen Erwägungen ist es möglich, dass Xagrid die Wirkung von Phosphodiesteraseinhibitoren und Thrombozyten-Aggregationshemmern verstärkt. Es liegen begrenzte Anhaltspunkte dafür vor, dass Sucralfat die Anagrelid-Resorption beeinträchtigt. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antacida und Xagrid wurde nicht untersucht.

In den zur Behandlung der essentiellen Thrombozytohämie empfohlenen Dosen könnte Anagrelid die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, bzw. die Thrombozytenfunktion hemmen.

Nach einer klinischen Wechselwirkungsstudie bei gesunden Probanden ist bei gleichzeitiger wiederholter Verabreichung von einmal täglich Anagrelid 1 mg und einmal täglich Acetylsalicylsäure 75 mg die Hemmung der Thrombozytenaggregation stärker ausgeprägt als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure. Bei einigen Patienten mit essentieller Thrombocythämie, welche gleichzeitig Anagrelid und Acetylsalicylsäure einnahmen, wurden grössere Blutungen beobachtet. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko nicht empfohlen.

Nahrungsmittel verzögern die Resorption von Anagrelid, bewirken aber keine signifikante Änderung der systemischen Exposition.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen oder Tieren. Anagrelid ist deshalb in der Schwangerschaft kontraindiziert. Für eine ausreichende Antikonzeption während der Therapie mit Anagrelid ist zu sorgen.

Es ist unbekannt, ob Anagrelid in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Anagrelid darf daher nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen mit möglichem Zusammenhang mit der Anagrelid-Behandlung wurden bei 12% der behandelten Patienten beobachtet.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Anämie.

Selten bis sehr selten: Thrombozytopenie, Gastrointestinalblutungen, Epistaxis, urogenitale Blutungen, Hämorrhagie.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (15,8%).

Häufig: Schwindel, Hypoästhesie.

Gelegentlich: Parästhesie.

Selten bis sehr selten: Krampfanfälle.

Herz

Sehr häufig: Palpitation (19,2%).

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung, supraventrikuläre Tachykardie.

Selten bis sehr selten: Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Kardiomegalie, kompletter Herzblock, Vorhofflimmern, Perikarditis, Perikarderguss.

Sehr selten: Torsades de pointes.

Gefässe

Sehr häufig: Ödeme (10,7%).

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Exazerbation eines Hustens, Dyspnoe.

Selten bis sehr selten: Lungeninfiltrate, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Pleuraerguss.

Sehr selten: allergische Alveolitis (inklusive interstitieller Pneumonie und Pneumonitis).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (11,1%).

Häufig: Bauchschmerzen, Nausea, Flatulenz.

Gelegentlich: Dyspepsie, Anorexie.

Selten bis sehr selten: Pankreatitis, gastrische/duodenale Ulzeration.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.

Sehr selten: Hepatitis.

Haut

Gelegentlich: Ausschlag.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Schmerzen, thorakale Schmerzen, Rückenschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: interstitielle Nephritis.

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Fieber, Malaise.

Überdosierung

Es gibt eine kleine Zahl von Fallberichten nach der Zulassung über eine Überdosierung mit Anagrelid. Die berichteten Symptome umfassten Sinustachykardie und Erbrechen. Die Symptome gingen unter konservativer Behandlung zurück.

Erfolgt entweder keine häufige Überwachung der Thrombozytenzahl oder werden höhere als vorgeschriebene Erhaltungsdosen verabreicht, ist sowohl mit einer Thrombozytopenie wie auch einer Hemmung der Thrombozytenaggregation zu rechnen. Im Falle einer Überdosierung ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten erforderlich, die insbesondere eine Überwachung der Thrombozytenzahl im Hinblick auf eine Thrombozytopenie und Messung von okkultem Blut umfasst. Bei Anwendung von hohen Dosen könnte es zu Blutungskomplikationen kommen. Die Behandlung ist bis zum Wiederanstieg der Thrombozytenzahl zu unterbrechen.

Es ist ebenfalls zu erwarten, dass hohe Dosen von Anagrelid vasodilatatorische und positiv inotrope Wirkungen aufweisen. Sehr hohe Dosen könnten eine Hypotonie hervorrufen.

Ein spezielles Antidot für Anagrelid wurde bislang nicht identifiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX35

Anagrelid reduziert die Thrombozytenzahl im peripheren Blut und soll die mit der Thrombozythämie verbundene Symptomatik vermindern. Der genaue Wirkmechanismus wird derzeit noch untersucht. In Knochenmarkskulturen von gesunden freiwilligen Probanden, die mit Anagrelid behandelt wurden, fanden sich Hinweise auf eine Reifungshemmung der Megakaryozyten. Anagrelid ist kein Zytostatikum.

Die Wirkung ist reversibel. Bei Absetzen der Anagrelid-Therapie kommt es innerhalb von 4 Tagen zu einem Wiederanstieg der Thrombozytenzahl mit Erreichen der Ausgangswerte nach ungefähr 10 Tagen.

Bei Dosen von 6–8 mg pro Tag tritt eine Inhibition der Thrombozytenaggregation auf. Anagrelid führt zu einer Inhibition der zyklischen AMP-Phosphodiesterase sowie der ADP- und Kollagen-induzierten Thrombozytenaggregation.

Anagrelid führt in therapeutischen Dosen zu keinen signifikanten Veränderungen der Leukozytenzahl oder der Gerinnungsparameter und kann eine geringfügige, jedoch klinisch unerhebliche Wirkung auf die Erythrozyten-Parameter aufweisen.

Anagrelid hat in hohen Dosen eine positiv inotrope und vasodilatatorische Wirkung.

In einer offenen klinischen Studie, in der 17 Kinder/Jugendliche (im Alter von 7 bis 14 Jahren) mit ET über einen Zeitraum von 3 Monaten mit Anagrelid behandelt und mit einer Gruppe von 18 erwachsenen Patienten verglichen wurden, wurde ein vergleichbares UAW Profil beobachtet. Während der klinischen Entwicklung wurde nur eine begrenzte Anzahl von Kindern (12) mit essentieller Thrombozythämie (im Alter von 5 bis 7 Jahren) mit Anagrelid behandelt.

TQT Studie

In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden wurde Anagrelid 0.5 und 2.5 mg vs. Placebo und Moxifloxacin als positive Kontrolle verglichen.

Die maximale Änderung der mittleren Herzfrequenz trat 2 Stunden nach Verabreichung auf und betrug +7.8 beats per minute (bpm) bei 0.5 mg und +29.1 bpm bei 2.5 mg.

Die maximale Differenz des mittleren QTcF (Friderica correction) gegenüber Placebo war bei Anagrelid +5.0 msec bei 0.5 mg und +10 msec bei 2.5 mg. Letzterer Wert entspricht dem der positiven Moxifloxacin Kontrolle. ​

Pharmakokinetik

Absorption

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Bei nüchternen Probanden treten ungefähr 1 Stunde (Tmax) nach Anwendung einer Dosis von 0,5 mg Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von durchschnittlich 3 ng/ml auf. Ein Trend zur Dosislinearität ist im Dosierungsbereich 0,5 mg bis 2 mg gezeigt.

Bei postprandialer Einnahme einer Dosis von 0,5 mg Anagrelid ist die Bioverfügbarkeit um durchschnittlich 13,8% und die Cmax um 50% vermindert, die Eliminationshalbwertszeit auf 1,8 Stunden erhöht, und die Tmax beträgt 3 Stunden. Da es sich um eine Dauertherapie handelt und individuell dosiert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Distribution

Wurde nicht untersucht.

Metabolismus

Anagrelid wird extensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolit 3-Hydroxyanagrelid (BCH24426) ist bis zu 40-mal aktiver als Anagrelid. Aus diesem entsteht 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-dihydrochinazolin. Die anderen Metaboliten wurden nicht charakterisiert.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,4 Stunden. Nach oraler Verabreichung von 14C-Anagrelid wurde mehr als 70% der Radioaktivität im Urin und der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden als Anagrelid, ca. 18% als 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-dihydrochinazolin im Urin wiedergefunden. Beim Vergleich von Patienten mit Einzeldosen und Patienten unter Langzeitbehandlung ergab sich kein Hinweis auf Akkumulation.

Pharmakokinetische Daten von gesunden Menschen haben ergeben, dass Cmax von Anagrelid durch Nahrung um 14% verringert, AUC aber um 20% erhöht wird. Nahrung wirkte sich signifikanter auf den aktiven Metaboliten aus und verringerte Cmax um 29%, obwohl sie sich nicht auf AUC auswirkte.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geriatrische Patienten

Beim Vergleich der jeweils unter Nüchternbedingungen erhobenen pharmakokinetischen Daten älterer ET-Patienten (zwischen 65 und 75 Jahren) und erwachsener ET-Patienten (zwischen 22 und 50 Jahren) zeigte sich, dass einerseits die Cmax- und AUC-Werte von Anagrelid bei älteren Patienten um 36% bzw. 61% höher waren, andererseits aber die Cmax- und AUC des aktiven Metaboliten von 2-Amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazolin bei älteren Patienten um 42% bzw. 37% niedriger waren. Diese Unterschiede waren wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten geringere präsystemische Metabolisierung von Anagrelid zu 2-Amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazolin zurückzuführen.

Pädiatrische Patienten

Pharmakokinetische Daten von Kindern und Jugendlichen (im Alter von 7 bis 14 Jahren) mit essentieller Thrombozythämie zeigen, dass die Dosis-normalisierte und Körpergewicht-normalisierte Exposition Cmax und AUCt von Anagrelid im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern/Jugendlichen niedriger war. Es wurde auch ein Trend zur geringeren Exposition an der aktiven Metaboliten beobachtet. Diese Beobachtungen sind eventuell auf eine effizientere metabolische Clearance bei jüngeren Probanden zurückzuführen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) fand sich kein signifikanter Unterschied in der AUC von Anagrelid, aber die AUC des aktiven Metaboliten BCH24426 war um mehr als 50% und diejenige des inaktiven Metaboliten RL603 um mehr als das 5-Fache erhöht.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine Pharmakokinetik-Studie mit einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) zeigte eine 8-fach höhere AUC von Anagrelid.

Präklinische Daten

In einer Karzinogenizitätsstudie bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Uterus-Adenokarzinomen bei den Weibchen der 30 mg/kg/Tag Dosisgruppe beobachtet. Diese Dosierung entspricht mindestens 174-mal der menschlichen Exposition gemessen an der AUC (nach einer Dosierung von insgesamt 1 mg Anagrelid, zweimal täglich verabreicht). Adrenale Phaeochromozytome wurden im Vergleich zu Kontrollen häufiger beobachtet bei männlichen Tieren, welche 3 mg/kg/Tag und mehr Anagrelid verabreicht erhielten, und bei weiblichen Tieren, welche 15 mg/kg/Tag und mehr erhielten. Dies entspricht mindestens 10 resp. 18-mal der menschlichen Exposition (gemessen an der AUC).

Gegenwärtig gibt es keinen klinischen Hinweis, dass diese Befunde von Bedeutung sind für die Anwendung am Menschen. In Standardversuchen zur akuten und chronischen Toxizität sowie zur Mutagenität wurden keine klinisch relevanten Risiken für die therapeutische Anwendung von Anagrelid an Patienten festgestellt.

In Studien zur Sicherheitspharmakologie an anästhesierten Hunden und an Hunden mit Herzversagen zeigte eine Dosis von 10 mg/kg Anagrelid signifikante inotrope und vasodilatierende Wirkungen, welche in den Hunden mit Herzversagen sehr ausgeprägt waren.

In Studien wurden fötotoxische Effekte festgestellt. Eine teratogene Wirkung ist bisher nicht ausgeschlossen worden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

54720 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Opopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang.

Stand der Information

August 2015.

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