Timonil Retard Ret Tabl 200 Mg 50 Stk

Timonil Retard Ret Tabl 200 Mg 50 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Carbamazepinum.

Hilfsstoffe:

Timonil Tabletten und Timonil retard, Retardtabletten: Excip. pro compr.

Timonil Sirup: Conserv.: E216, E218, Arom.: Vanillinum et alia, Natrii cyclamas; Excip. ad suspensionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Timonil 200: Tabletten zu 200 mg.

Timonil 200 retard: Retardtabletten zu 200 mg.

Timonil 300 retard: Retardtabletten zu 300 mg.

Timonil 400 retard: Retardtabletten zu 400 mg.

Timonil 600 retard: Retardtabletten zu 600 mg.

Timonil Sirup: 5 ml (1 Applikationsspritze Suspension) = 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

-Epilepsie

-Komplexe oder einfache partielle Anfälle (mit oder ohne Bewusstseinsverlust) mit oder ohne sekundärer Generalisierung.

-Generalisierte tonisch-klonische Anfälle.

-Mischformen von Anfällen.

-Timonil ist geeignet für Monotherapie und Kombinationstherapie.

-Timonil ist üblicherweise nicht wirksam bei Absenzen (Petit mal) sowie bei myoklonischen Anfällen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

-Akute Manie und Dauertherapie von bipolaren affektiven Störungen mit dem Ziel Verhütung oder Milderung von Rezidiven.

-Alkohol-Entzugssyndrom.

-Idiopathische Trigeminusneuralgie sowie Trigeminusneuralgie auf Grund multipler Sklerose (typisch oder atypisch).

-Idiopathische Glossopharyngeusneuralgie.

Dosierung/Anwendung

Dosierung in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten

Wegen möglicher medikamentöser Interaktionen und unterschiedlicher Pharmakokinetik der Antiepileptika soll die Dosierung von Timonil bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden.

Es wird eine Initialdosis von 100 mg 2×/d empfohlen.

Patienten, die auf Grund ihrer Abstammung mögliche Träger des HLA-A*3101 Allels sind

Vor Beginn einer Behandlung mit Timonil wird empfohlen, Patienten, deren Abstammung ein Risiko für das Auftreten von bestimmten unerwünschten Haut-/Hypersensitivitätsreaktionen bedeutet zur besseren Risikoabschätzung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 zu untersuchen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Epilepsie

Wenn immer möglich, soll Timonil als Monotherapie verordnet werden.

Die Therapie ist mit einer niedrigen täglichen Dosis zu beginnen; diese ist langsam zu erhöhen, bis ein optimaler Effekt erzielt ist.

Die Festlegung der therapeutischen Dosis sollte insbesondere bei Kombinationstherapie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel und in Abhängigkeit von der Wirksamkeit erfolgen. Der therapeutische Carbamazepin-Spiegel liegt erfahrungsgemäss zwischen 4 und 12 µg/ml.

Wenn Timonil zu einer bereits bestehenden Antiepileptika-Therapie hinzugefügt wird, so soll dies einschleichend erfolgen, während die Dosierung der anderen Antiepileptika beibehalten oder, falls notwendig, angepasst wird (s. «Interaktionen»).

Erwachsene

Initial 100-200 mg, 1× oder 2×/d; langsames Steigern der Dosis bis ein optimales Ansprechen erreicht ist - im Allgemeinen mit 400 mg 2-3×/d (entsprechend 800-1200 mg). Bei einigen Patienten können 1'600 mg oder sogar 2'000 mg pro Tag angemessen sein, wobei diese hohen Dosen vermieden werden sollten aufgrund vermehrter unerwünschter Wirkungen.

Kinder und Jugendliche

Sirup: 10-20 mg Carbamazepin/kg Körpergewicht/d verteilt auf mehrere Einzeldosen, d.h. im Alter*

-bis zu 1 Jahr 100-200 mg/d (= 5-10 ml = 1-2 Applikationsspritzen);

-1-5 Jahre 200-400 mg/d (= 10-20 ml = 2× 1-2 Applikationsspritzen):

-6-10 Jahre 400-600 mg/d (= 20-30 ml = 2-3× 2 Applikationsspritzen);

-11-15 Jahre 600-1'000 mg/d (= 30-50 ml = 3× 2-3 Applikationsspritzen).

-über 15 Jahre 800-1'200 mg/d (entspricht der Tagesdosis bei Erwachsenen).

* 1 Applikationsspritze enthält in 5 ml Suspension 100 mg Carbamazepin.

Maximal empfohlene Tagesdosis:

-bis zu 6 Jahren: 35 mg/kg/d;

-6-15 Jahren: 1'000 mg/d;

-über 15 Jahren: 1'200 mg/d.

Für Kinder im Alter von 4 Jahren oder weniger wird eine Anfangsdosis von 20-60 mg/d empfohlen, mit einer Dosiserhöhung von um 20-60 mg an jedem 2. Tag. Bei Kindern über 4 Jahren kann die Therapie mit 100 mg/d begonnen werden, mit einer Dosiserhöhung um 100 mg in wöchentlichen Intervallen.

Trigeminusneuralgie, Glossopharyngeus-Neuralgie

Die Initialdosis von 200-400 mg/d (bei älteren Patienten 100 mg 2×/d) ist langsam zu erhöhen, bis Schmerzfreiheit erreicht wird (üblicherweise mit 200 mg 3-4×/d). Danach allmähliche Dosisreduktion auf ein tiefst mögliches Erhaltungsniveau des Plasmaspiegels. Die maximal empfohlene Tagesdosis beträgt 1'200 mg. Wenn Schmerzfreiheit erreicht wird, sollte anschliessend versucht werden die Therapie graduell abzusetzen, bis zu einer erneuten Schmerzexazerbation.

Alkohol-Entzugssyndrom

Während der ersten 2 Tage beträgt die Dosis 3-4× 200 mg/d. In schweren Fällen kann die Dosierung während der ersten Tage auf 1'200 mg/d erhöht werden. Anschliessend sollte die Dosis langsam schrittweise reduziert werden, bis die Behandlung beendet wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Therapieabbruch»).

Akute Manie und Dauertherapie von bipolaren affektiven Störungen

Dosierungsbereich: ca. 400-1'600 mg täglich; die übliche Dosis beträgt 400-600 mg/d, verteilt auf 2-3 Einzeldosen. Bei akuter Manie soll die Dosis ziemlich rasch gesteigert werden, während für die Dauertherapie von bipolaren Störungen kleine Dosiserhöhungen empfohlen werden, um eine optimale Verträglichkeit zu gewährleisten.

Weitere Dosierungshinweise

Die Timonil-Retardtabletten sind teilbar. Die Timonil-Tabletten und -Retardtabletten können während oder nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit eingenommen oder nach dem Zerfallen (Suspendieren) in Wasser getrunken werden. Die Retard-Wirkung bleibt auch nach dem Suspendieren der Retardtabletten erhalten. Timonil Sirup soll vor Gebrauch geschüttelt und während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Der Sirup (1 Applikationsspritze = 5 ml = 100 mg; ½ Applikationsspritze = 2.5 ml = 50 mg) ist speziell geeignet für jene Patienten, welche Schwierigkeiten haben, Tabletten zu schlucken. Ferner ist der Sirup auch für diejenigen Patienten angezeigt, bei denen eine initial sorgfältige Anpassung der Dosierung erforderlich ist.

Dank der langsamen, kontrollierten Freisetzung der Wirksubstanz aus den Retardtabletten können sie in der Regel als 2×/d Gabe verabreicht werden.

Da eine bestimmte Dosis des Sirups eine höhere Plasmaspitzenkonzentration ergibt als die gleiche Dosierung in Tablettenform, ist es ratsam, beim Sirup mit einer niedrigen Dosierung zu beginnen und diese langsam zu steigern, um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden.

Wechsel der Darreichungsform

-Wechsel von Timonil Tabletten zu Timonil Sirup: Hierbei ist so vorzugehen, dass die gleiche Tagesdosis in kleineren, häufigeren Dosen verabreicht wird (z.B. Sirup 3×/d anstelle von Tabletten 2×/d).

-Wechsel von Timonil Tabletten oder Timonil Sirup zu Timonil Retardtabletten: Die klinische Erfahrung zeigt, dass bei einigen Patienten die Dosierung bei Verabreichung der Retardtabletten möglicherweise erhöht werden muss.

Kontraindikationen

-Bekannte Überempfindlichkeit auf Carbamazepin und Oxcarbazepin sowie strukturell verwandte Pharmaka (z.B. trizyklische Antidepressiva) oder auf einen anderen Bestandteil des Präparates.

-Patienten mit AV-Block, mit Knochenmarksdepression oder mit anamnestisch hepatischer Porphyrie (z.B. akuter intermittierender Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda).

-Die Verwendung von Timonil in Kombination mit Monoamino-Oxydase-Inhibitoren (MAOIs) wird nicht empfohlen (s. «Interaktionen»). Vor Verwendung von Timonil sollten MAOIs wenigstens 2 Wochen vorher oder, falls es die klinische Situation erlaubt, länger vorher abgesetzt werden.

-Timonil Sirup darf nicht bei Personen mit Überempfindlichkeit auf Parabene (E216, E218) eingesetzt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Timonil soll nur unter ärztlicher Überwachung verabreicht werden.

Timonil soll nur nach einer kritischen Nutzen-Risiko-Abwägung sowie unter strikter Überwachung verordnet werden bei:

-Früheren oder bestehenden hämatologischen Erkrankungen, unerwünschten hämatologischen Reaktionen auf andere Pharmaka in der Anamnese

-Gestörtem Natrium-Stoffwechsel

-Patienten mit Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen, auch in der Vorgeschichte (s. «Unerwünschte Wirkungen»)

-nach Therapie-Unterbrechungen mit Timonil, oder Patienten, die bereits einmal eine Behandlung mit Carbamazepin abgebrochen haben.

Hämatologische Ereignisse

Agranulozytose und aplastische Anämie wurden mit Timonil in Zusammenhang gebracht; wegen der sehr geringen Häufigkeit dieser Erscheinungen ist es jedoch schwierig, aussagekräftige Risikoabschätzungen für Timonil zu erhalten. Es gibt Schätzungen, welche für Timonil keine wesentlich höheren Inzidenzen errechnen verglichen mit den Inzidenzen in der unbehandelten Allgemeinbevölkerung, in der die Wahrscheinlichkeit des Auftretens 4.7 Fälle/Mio/Jahr für Agranulozytose und 2.0 Fälle/Mio/Jahr für aplastische Anämie beträgt.

Eine leichtere Verminderung der Thrombozyten- oder Leukozyten-Werte tritt gelegentlich bis häufig auf im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Timonil, sie erweist sich jedoch in der grossen Mehrzahl als vorübergehend, und es ist unwahrscheinlich, dass sie den Beginn einer aplastischen Anämie oder einer Agranulozytose anzeigt.

Gleichwohl soll vor Beginn der Behandlung als Ausgangswert sowie regelmässig danach, das komplette Blutbild, einschliesslich Thrombozyten und Retikulozyten sowie Serumeisen, bestimmt werden.

Falls während der Therapie definitiv niedrige oder verminderte Leukozyten- oder Thrombozyten-Werte beobachtet werden, ist der Patient sowie das komplette Blutbild engmaschig zu überwachen. Timonil soll abgesetzt werden, falls irgendwelche Hinweise für eine signifikante Knochenmark-Depression auftreten.

Die Patienten sind über Anzeichen einer beginnenden Intoxikation und Symptome potentieller hämatologischer Komplikationen zu unterrichten, ebenfalls über Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut und Leber. Die Patienten sind zu instruieren, unverzüglich ihren Arzt zu konsultieren, falls Reaktionen wie Fieber, Halsentzündung, perineale Infekte, Exanthem, Ulzerationen in der Mundhöhle, leicht auftretende Hämatome, Petechien oder eine Purpura haemorrhagica auftreten.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Schwere dermatologische Reaktionen, incl. Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN, auch Lyell Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden in seltenen Fällen nach Anwendung von Carbamazepin beobachtet. Diese Patienten müssen gegebenenfalls hospitalisiert werden, da diese Erscheinungen lebensbedrohend und tödlich sein können. Die meisten Fälle von SJS/TEN wurden in den ersten Monaten der Therapie mit Carbamazepin beobachtet. In Ländern mit hauptsächlich kaukasischer Population kommen diese Hautreaktionen schätzungsweise in 1-6 von 10'000 neuen Patienten vor. In einigen asiatischen Ländern liegt jedoch das Risiko den Schätzungen zufolge etwa 10-mal höher.

Sobald Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion festzustellen sind, muss Timonil sofort abgesetzt werden und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.

Es gibt zunehmende Evidenz, dass unterschiedliche HLA-Allele bei prädisponierten Patienten eine Rolle in Zusammenhang mit unerwünschten Immunreaktionen spielen.

Assoziation mit HLA-A*3101 Allel

Das humane Leukozyten Antigen (HLA)-A*3101 kann ein Risikofaktor für die Entwicklung von unerwünschten Hautreaktionen wie SJS/TEN, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulosis) und makulopapulösen Ausschlägen sein.

Retrospektive genetische Studien in der japanischen und nordeuropäischen Bevölkerung zeigten eine Assoziation zwischen schwerwiegenden Hautreaktionen (SJS/TEN, DRESS, AGEP) und makulopapulösen Ausschlägen im Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin und dem Vorliegen des HLA-A*3101 Allels.

Die Frequenz dieses Allels ist sehr unterschiedlich in verschiedenen ethnischen Populationen. Die Frequenz der europäischen Bevölkerung beträgt etwa 2-5% und bei der japanischen Bevölkerung etwa 10%. Bei der Mehrheit der australischen, asiatischen, afrikanischen und nordamerikanischen Bevölkerung wird die Frequenz dieses Allels auf weniger als 5% geschätzt. Für Westeuropäische Populationen wird die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels je nach geographischer Region auf bis zu etwa 6.7% geschätzt. Es gibt einige Ausnahmen mit einer Frequenz von 5-12%. Bei folgenden ethnischen Gruppen wird die Frequenz auf über 15% geschätzt: Südamerika (Argentinien und Brasilien), Nordamerika (US Navajo, Sioux, und Mexico Sonora Seri) und Südindien (Tamil Nadu).

Die hier aufgezeigte Allel-Frequenz repräsentiert den Prozentsatz der Chromosomen in den spezifizierten Populationen, die das besagte Allel tragen. Das heisst, dass der Prozentsatz an Patienten, die eine Kopie auf mindestens eines ihrer beiden Chromosomen tragen (d.h. die «Träger Frequenz») fast doppelt so hoch ist wie die Allel-Frequenz. Demzufolge ist der Prozentsatz an Patienten die gefährdet sind, fast doppelt so hoch wie die Allel-Frequenz.

Vor Beginn einer Behandlung mit Timonil wird empfohlen Patienten, deren Abstammung ein Risiko bedeutet (z.B. Patienten aus Japan, Kaukasier) und der indigenen Bevölkerung Amerikas, Patienten spanischer und portugiesischer Abstammung, sowie Patienten südindischer und arabischer Abstammung) auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 zu untersuchen (s. «Dosierung/Anwendung»). Im Falle eines positiven Befunds sollte von einer Behandlung mit Timonil abgesehen werden, es sei denn, der Nutzen ist eindeutig grösser als das Risiko. Ein Screening auf HLA-A*3101 wird im Allgemeinen nicht empfohlen bei Patienten, die schon seit längerem Timonil anwenden, da das SJS/TEN, AGEP, DRESS und makulopapulöse Ausschläge zumeist nur in den ersten Monaten der Therapie auftreten.

Assoziation mit HLA-B*1502 Allel

Retrospektive Studien in Patienten mit Han-Chinesischer und Thailändischer Abstammung zeigten eine starke Korrelation zwischen SJS/TEN-Hautreaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin und dem Vorliegen des Human Leucozyte Antigen (HLA)-B*1502 Allel. Die Frequenz dieses Allels beträgt 2-12% in der Han Chinesischen Population und etwa 8% in Thailand. In asiatischen Ländern (z.B. Taiwan, Malaysia und Philippinen), in denen die Frequenz des HLA-B*1502 Allels höher ist, wird die unerwünschte Wirkung SJS häufiger gemeldet («gelegentlich» anstelle von «selten»). Die Frequenz von Trägern dieses Allels ist über 15% in den Philippinen und in einigen malaiischen Populationen. Allel-Frequenzen von bis zu 2% und 6% wurden berichtet für Korea und Indien. Die Frequenz des HLA-B*1502 Allels ist in der kaukasischen Bevölkerung vernachlässigbar, ebenso bei Afrikanern, der indigenen Bevölkerung Amerikas, Japanern und den Menschen spanischer Abstammung (<1%).

Die hier aufgezeigte Allel-Frequenz repräsentiert den Prozentsatz der Chromosomen in den spezifizierten Populationen, die das besagte Allel tragen. Das heisst, dass der Prozentsatz an Patienten, die eine Kopie auf mindestens eines ihrer beiden Chromosomen tragen (d.h. die «Träger Frequenz») fast doppelt so hoch ist wie die Allel-Frequenz. Demzufolge ist der Prozentsatz an Patienten die gefährdet sind, fast doppelt so hoch wie die Allel-Frequenz.

Patienten, deren Abstammung ein Risiko bedeutet, sollten vor Beginn einer Behandlung mit Timonil darauf untersucht werden, ob sie Träger des Allels HLA-B*1502 sind. Im Falle eines positiven Befunds sollte von einer Behandlung mit Timonil abgesehen werden, es sei denn, der Nutzen ist eindeutig grösser als das Risiko. Da HLA-B*1502 auch bei andern Antiepileptika einen Risikofaktor darstellt, soll dies in die Risikoabwägung einbezogen werden. Ein Screening auf HLA-B*1502 in Bevölkerungsgruppen mit niedriger Allel-Frequenz ist nicht erforderlich. Ebenso ist das Screening auch nicht angebracht bei Patienten, die schon seit längerem Timonil anwenden, da das SJS/TEN zumeist nur in den ersten Monaten der Therapie auftritt.

Die Identifikation der Träger des HLA-B*1502 Allels und somit die Vermeidung einer Carbamazepin-Therapie bei diesen Patienten Han-chinesischer Abstammung führte zu einer Abnahme der Inzidenz von Carbamazepin-induziertem/r SJS/TEN.

Das genetische Screening kann kein Ersatz für die aufmerksame Patientenbeobachtung sein, da viele Patienten, die Träger des HLA-B*1502 Allels sind, kein SJS/TEN entwickeln, andererseits aber auch Patienten, die kein genetisches Risiko aufweisen, dennoch an SJS/TEN erkranken können. Ähnlich ist die Situation bei Patienten, die Träger des HLA-A*3101 Allels sind und mit Timonil behandelt werden. Diese Patienten müssen kein SJS/TEN, DRESS, AGEP oder maculopapulösen Ausschlag entwickeln. Allerdings können Patienten, die keine Träger des HLA-A*3101 sind, dennoch schwerwiegende unerwünschte Hautrektionen entwickeln. Inwiefern andere Faktoren wie Dosis, Compliance, Co-Medikation und Co-Morbidität, das Auftreten von diesen schwerwiegenden unerwünschten Hautreaktionen begünstigen, ist noch nicht untersucht.

Andere Hautreaktionen

Leichte Hautreaktionen, z.B. isolierte makulöse oder makulopapulöse Exantheme, sind oft vorübergehend und nicht gefährlich; sie remittieren üblicherweise innerhalb einiger Tage oder Wochen trotz Fortsetzung der Therapie oder nach Dosisreduktion. Da es jedoch schwierig ist, die Anzeichen leichter und vorübergehender Hautreaktionen von den ersten Zeichen schwerer Hautreaktionen zu unterscheiden, erfordern sie eine engmaschige Überwachung und das sofortige Absetzen bei Progredienz oder Anzeichen einer systemischen Überempfindlichkeitsreaktion.

Das HLA-B*1502 Allel hat keinen Einfluss auf das Risiko leichter dermatologischer Reaktionen durch Carbamazepin.

Eine Assoziation zwischen dem Vorliegen des HLA-A*3101 Allels und leichten unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin wurde gezeigt. Das HLA-A*3101 Allels ist somit ein Risikofaktor, während der Carbamazepin Behandlung am schweren Hypersensitivitätssyndrom oder leichten maculopapulären Ausschlag zu erkranken.

Hypersensitivitätsreaktionen

Timonil kann Hypersensitivitätsreaktionen auslösen, die in verschiedenen Kombinationen auftreten können, namentlich Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), eine verzögerte Multi-Organ-Hypersensitivitätsstörung mit Fieber, Ausschlag, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Pseudolymphome, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenomegalie, abnormen Werten bei Leberfunktionstests und Gallengangsverlustsyndrom (Schädigung und Verlust der intrahepatischen Gallengänge). Andere Organe wie Lunge, Nieren, Pankreas, Myokard und Dickdarm können auch betroffen sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ungefähr 25-30% der Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Carbamazepin zeigen eine Kreuzreaktion mit Oxcarbazepin (Trileptal®). Eine Kreuzreaktion zwischen Carbamazepin und Phenytoin kann ebenfalls vorkommen.

Grundsätzlich sollte Timonil sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Epileptische Anfälle

Da Carbamazepin Absencen hervorrufen bzw. bereits bestehende verstärken kann, sollte Timonil bei Patienten mit Absencen oder gemischten Anfallsformen, welche typische sowie atypische Absencen einschliessen, nicht verwendet werden. Bei all diesen Zuständen kann Timonil die Anfälle verschlimmern. Im Falle einer Exazerbation von Anfällen soll Timonil abgesetzt werden.

Leberfunktion

Ausgangswerte sowie periodische Überwachungen der Leberfunktion, speziell bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Anamnese sowie bei älteren Patienten, müssen vor und während der Therapie mit Timonil erstellt bzw. durchgeführt werden. Timonil soll im Falle einer Verschlechterung der Leberfunktion oder einer aktiven Hepatitis sofort abgesetzt werden.

Nierenfunktion

Die Erstellung von Ausgangswerten sowie periodische Überwachung der kompletten Harnanalyse sowie Blutharnstoff (BUN)-Bestimmungen werden empfohlen.

Hyponatriämie

Bei Therapie mit Carbamazepin kann eine Hyponatriämie auftreten. Bei Patienten mit vorbestehenden renalen Erkrankungen, assoziiert mit tiefen Natriumwerten oder bei Patienten, die mit Natrium senkenden Medikamenten behandelt werden (z.B. Diuretika, Medikamente assoziiert mit inadäquater ADH-Sekretion) sollte die Serum-Natriumkonzentration vor der Behandlung mit Carbamazepin gemessen werden. Danach sollte die Serum-Natriumkonzentration nach zwei Wochen gemessen werden und anschliessend einmal im Monat in den ersten drei Behandlungsmonaten oder nach der klinischen Notwendigkeit. Diese Risikofaktoren (Diuretikagebrauch, Medikamenten-assoziierte Hyponatriämie, oder Patienten mit einem Schädel-Hirn-Trauma, bestehenden niedrigen Natriumwerten) sind vor allem bei älteren Patienten in Betracht zu ziehen. Wenn Hyponatriämie beobachtet wird, ist Wasserrestriktion eine wichtige Gegenmassnahme wenn klinisch indiziert.

Hypothyreose

Carmazepin kann durch Enzyminduktion die Serumkonzentration von Schilddrüsenhormonen reduzieren, was eine erhöhte Dosierung der Hormonsubstitutionsthearpie bei Hypothyreosepatienten benötigen kann. Folglich wird die Überwachung der Schilddrüsenfunktion vorgeschlagen, um die Dosis der Hormonsubstitutionsthearpie zu bestimmen.

Anticholinerge Effekte

Timonil weist eine leichte anticholinerge Aktivität auf; Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck (Glaukom, Grüner Star) und Harnretention sollen deshalb während der Therapie sorgfältig überwacht werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Psychiatrische Reaktionen

Die Möglichkeit einer Aktivierung von latenten Psychosen sowie v.a. bei älteren Patienten das Auftreten von Verwirrtheit und Agitation ist in Betracht zu ziehen.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Es wurde bei Patientinnen und Patienten, die mit Antiepileptika in den verschiedensten Indikationen behandelt wurden über Suizidgedanken und suizidales Verhalten berichtet. Eine Metaanalyse von Placebo-kontrollierten Studien zeigte diesbezüglich ein leicht erhöhtes Risiko. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Patientinnen und Patienten sollen daher auf suizidale Gedanken und Verhaltensweisen beobachtet und ggf. sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Patientinnen und Patienten, bzw. deren Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass sie in derartigen Situationen ärztlichen Rat einholen sollten.

Reproduktionsfähigkeit/Endokrinologische Störungen /Hormonale Kontrazeptiva

Einzelne Berichte über gestörte Fertilität beim Mann und/oder abnormale Spermatogenese liegen vor; eine kausale Beziehung ist nicht erstellt worden.

Über Durchbruchblutungen bei Frauen, welche orale Kontrazeptiva einnehmen, ist berichtet worden; die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann durch Timonil hinfällig werden. Deswegen sind Frauen im gebärfähigen Alter darüber zu informieren, während einer Behandlung mit Timonil alternative, nicht-hormonale kontrazeptive Methoden anzuwenden.

Interaktionen

Aufgrund der Enzyminduktion kann Timonil die therapeutische Wirkung von Arzneimitteln mit Östrogenen und/oder Progesteronen aufheben (z.B. Versagen der Empfängnisverhütung).

Bei gleichzeitiger Zufuhr von Inhibitoren von CYP 3A4 oder Inhibitoren von Epoxid-Hydrolasen mit Carbamazepin, kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Carbamazepin oder Carbamazepin-10,11-Epoxid kommen, welche evtl. unerwünschte Wirkungen induzieren können. Daher sollte die Dosierung von Timonil angepasst werden und die Plasmakonzentration überwacht werden.

Gleichzeitige Zufuhr von Induktoren von CYP 3A4 kann den Timonil-Metabolismus steigern und so zu einer Erniedrigung der Carbamazepin-Serumspiegel und zu einer möglichen Abnahme der therapeutischen Wirkung führen. Entsprechend kann der Abbruch der Gabe eines CYP 3A4 Induktors den Metabolismus von Carbamazepin vermindern und so zu einem Anstieg der Carbamazepin-Serumspiegel führen. Die Dosierung von Timonil könnte daher angepasst werden müssen.

Carbamazepin ist ein potenter Induktor von CYP 3A4 und anderen Phase I und Phase II Enzymen in der Leber. Carbamazepin kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substanzen, welche hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert werden, reduzieren (s. «Interaktionen»).

Plasmaspiegel-Monitoring

Obgleich die Korrelationen zwischen Dosierung und Plasmakonzentrationen von Carbamazepin sowie zwischen Plasmakonzentrationen und klinischer Wirksamkeit oder Verträglichkeit eher schwach sind, kann die Überwachung der Plasmakonzentrationen in folgenden Situationen nützlich sein: auffälliger Anstieg der Anfallsfrequenz, Verifizierung der Patienten-Compliance, während der Gravidität, bei der Behandlung von Kindern oder Heranwachsenden, bei Verdacht auf Resorptionsstörungen, bei Verdacht auf toxische Effekte wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig verwendet werden (siehe «Interaktionen»).

Therapieumstellung

Ein abruptes Absetzen der Behandlung mit Timonil kann zu Anfällen führen, daher sollte Carbamazepin graduell über 6 Monaten abgesetzt werden. Ist bei Epilepsiepatienten eine Umstellung der Therapie mit Timonil erforderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es muss unter Ausschleichen von Timonil auf die Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum umgestellt werden.

Falls bei Epilepsiepatienten die Therapie mit Timonil abrupt abgebrochen werden muss, soll der Wechsel zu einem anderen Antiepileptikum unter Abschirmung mit einem geeigneten Pharmakon (z.B. Diazepam i.v. oder rektal, Phenytoin i.v.) erfolgen.

Anderes

Timonil Sirup enthält Parahydroxybenzoate, welche allergische Reaktionen auslösen können (möglicherweise verspätet). Timonil Sirup enthält den Süssstoff Natriumcyclamat und ist deshalb auch für Diabetiker geeignet.

Aufgrund der Möglichkeit einer Photosensibilisierung sollten sich die Patienten während der Behandlung mit Carbamazepin vor starker Sonneneinstrahlung schützen.

Interaktionen

Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) ist das wichtigste Enzym, welches die Bildung des aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid katalysiert. Bei gleichzeitiger Zufuhr von Inhibitoren von CYP 3A4 kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Carbamazepin kommen, welche evtl. unerwünschte Wirkungen induzieren können. Gleichzeitige Zufuhr von Induktoren von CYP 3A4 kann den Timonil-Metabolismus steigern und so zu einer Erniedrigung der Carbamazepin-Serumspiegel und zu einer möglichen Abnahme der therapeutischen Wirkung führen. Entsprechend kann der Abbruch der Gabe eines CYP3A4 Induktors den Metabolismus von Carbamazepin vermindern und so zu einem Anstieg der Carbamazepin-Serumspiegel führen.

Carbamazepin ist ein potenter Induktor von CYP3A4 und anderen Phase I und Phase II Enzymen der Leber. Es kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substanzen, welche hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden, reduzieren.

Humane mikrosomale Epoxid-Hydrolase wird als Enzym angesehen, das verantwortlich ist für die Bildung des 10,11-transdiol –Derivats aus Carbamazepin-10,11 epoxid. Gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die die humane mikrosomale Epoxid-Hydrolase hemmen (z.B. Valproinsäure) kann in erhöhten Blutspiegeln von Carbamazepin-10,11 epoxid führen.

Substanzen, welche die Carbamazepin-Plasmakonzentration erhöhen können:

Da erhöhte Plasmakonzentrationen von Carbamazepin zu unerwünschten Wirkungen führen können (z.B. Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie), soll die Dosierung von Timonil entsprechend angepasst und/oder die Plasmakonzentrationen überwacht werden, wenn es gleichzeitig mit folgenden Substanzen verabreicht wird:

Antituberkulöse Substanzen: Isoniazid.

Kardiovaskuläre Substanzen: Verapamil, Diltiazem.

Analgetika, Antiphlogistika: Dextropropoxyphen, Ibuprofen.

Antidepressiva: möglicherweise Desipramin, Viloxazin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Trazodon, Paroxetin.

Gastrointestinale Substanzen: möglicherweise Cimetidin, Omeprazol.

Karbonatdehydrogenase-Hemmer: Acetazolamid.

Androgene: Danazol.

Antibiotika: Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Troleandromycin, Josamycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin).

Antimykotika: Azolderivate (z.B. Itraconazol, Ketokonazol, Fluconazol, Voriconazol). Alternative Antikonvulsiva werden gegebenenfalls bei Patienten die mit Voriconazol und Itraconazol behandelt werden empfohlen.

Antihistaminika: Terfenadin, Loratadin.

Antivirale Substanzen: Protease-Hemmer zur HIV-Behandlung (z.B. Ritonavir).

Antiepileptika: Stiripentol, Vigabatrin.

Antipsychotika: Loxapin, Olanzapin, Quetiapin.

Muskelrelaxantien: Oxybutynin, Dantrolen.

Plättchenaggregationshemmer: Ticlopidin.

Andere: Grapefruit-Saft, Nicotinamid (nur in hohen Dosen).

Substanzen, welche die Carbamazepin-10,11-epoxid-Plasmakonzentration erhöhen können:

Da erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin-10,11-epoxid unerwünschte Wirkungen zur Folge haben kann (z.B. Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie), sollte die Dosierung von Timonil sorgfältig überwacht und gegebenenfalls angepasst werden, wenn es zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wird: Loxapin, Quetiapin, Primidon, Progabid, Valproinsäure, Valnoctamid und Valpromid.

Substanzen, welche die Carbamazepin-Plasmakonzentration senken können:

Die Timonildosis muss gegebenenfalls angepasst werden, wenn folgende Substanzen als Begleitmedikation verwendet werden:

Antiepileptika: Phenobarbital, Primidone, Methsuximid, Felbamat, Oxcarbazepin, Phensuximid, Phenytoin (um eine Phenytoin Intoxikation und subtherapeutische Konzentrationen von Carbamazepin zu verhindern, wird empfohlen die Plasmakonzentration von Phenytoin auf 13 µg/ml einzustellen, bevor man mit der Behandlung mit Carbamazepin anfängt), Fosphenytoin, Clonazepam.

Cytostatika: Cisplatin, Doxorubicin.

Antituberkulöse Substanzen: Rifampicin.

Bronchodilatatoren od. Antiasthmatika: Theophyllin, Aminophyllin. Dermatologika: Isotretinoin.

Andere: pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Effekt von Timonil auf Plamaspiegel von Substanzen, welche gleichzeitig verabreicht werden:

Carbamazepin kann die Plasmakonzentrationen bestimmter Pharmaka senken, deren Wirkung abschwächen oder sogar aufheben. Die Dosierung der folgenden Pharmaka ist gegebenenfalls den klinischen Erfordernissen entsprechend anzupassen:

Analgetika/ Antiphlogistika: Buprenorphin, Methadon, Fentanyl, Paracetamol (eine Langzeitbehandlung mit Carbamazepin und Paracetamol (Acetaminophen) könnte zu Hepatotoxizität führen), Phenazon (Antipyrin), Tramadol.

Antibiotika: Doxycyclin, Rifabutin.

Antikoagulantien: orale Antikoagulantien (Warfarin, Phenprocoumon, Dicoumarol, Acenocoumarol).

Antidepressiva: trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin), Bupropion (Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Bupropion senken und den des Metaboliten Hydroxybupropion erhöhen und somit die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bupropion verringern), Citalopram, Mianserin, Nefazodon, Sertralin, Trazodon. Timonil soll nicht in Kombination mit MAO-Hemmern angewendet werden; vor Verabreichung von Timonil sollten MAO-Hemmer für mindestens 2 Wochen, falls es die klinische Situation erlaubt auch länger, abgesetzt werden (s. «Kontraindikationen»).

Antiemetika: Aprepitant.

Antiepileptika: Clobazam, Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Primidon, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure, Zonisamid. Um eine Phenytoin Intoxikation und subtherapeutische Konzentrationen von Carbamazepin zu verhindern, wird empfohlen die Plasmakonzentration von Phenytoin auf 13 µg/mL einzustellen, bevor man mit der Behandlung mit Carbamazepin anfängt. Es wurden seltene Fälle von erhöhten Plasma-Mephenytoin-Spiegeln beschrieben, wodurch in Ausnahmefällen Verwirrtheitszustände bis hin zum Koma auftreten können.

Antimykotika: Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol. Alternative Antikonvulsiva werden gegebenenfalls empfohlen bei Patienten die mit Voriconazol und Itraconazol behandelt werden.

Antihelmintika: Praziquantel, Albendazol.

Cytostatika: Imatinib, Cyclophosphamid, Lapatinib, Temsirolimus.

Antipsychotika: Clozapin, Haloperidol, Bromperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon, Aripiprazol, Paliperidon.

Antivirale Substanzen: Protease-Hemmer zur HIV-Behandlung z.B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir.

Anxiolytika: Alprazolam, Midazolam.

Bronchodilatatoren od. Antiasthmatika: Theophyllin.

Kardiovaskuläre Substanzen: Calciumkanalblocker (Dihydropyridin-Gruppe) z.B. Felodipin, Digoxin, Chinidin, Propranolol, Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Ivabradine.

Kortikosteroide: z.B. Prednisolon, Dexamethason.

Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus.

Schilddrüsenhormone: Levothyroxin: Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsenhormonen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Deshalb sind bei solchen Patienten, die eine Substitutionstherapie erhalten, zu Beginn und am Ende einer Therapie mit Timonil die Schilddrüsenparameter zu bestimmen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung der Schilddrüsenhormon-Präparate vorzunehmen. Insbesondere die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin und anderen Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital) kann die Schilddrüsenfunktion verändern.

Kontrazeptiva: hormonelle Kontrazeptiva (Bei Einnahme der «Pille» können, zusätzlich zur Wirkungsabschwächung der hormonalen Kontrazeptiva, plötzliche Zwischenblutungen auftreten. Deshalb sollte das orale Kontrazeptivum mehr als 50 mcg Estrogen enthalten oder es sollten andere, nichthormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden.).

Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Tadalafil.

Bei Kombinationstherapien in Erwägung zu ziehen:

Es gibt Hinweise, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Levetiracetam die Toxizität von Carbamazepin erhöht.

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin und Isoniazid zu einer erhöhten Isoniazid-Hepatotoxizität führt.

Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Lithium oder Metoclopramid und Carbamazepin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe verstärken kann. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der klinischen Symptome notwendig. Eine vorherige Behandlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen und auch nicht gleichzeitig erfolgen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: unsicherer Gang, Ataxie, horizontaler Nystagmus, gesteigerte Muskeleigenreflexe, Muskelzucken (Muskelfaszikulationen).

In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Carbamazepin bei vorbestehender Neuroleptikatherapie das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms oder eines Steven-Johnson-Syndroms erhöhen kann.

Die gleichzeitige Verabfolgung von Timonil und einigen Diuretika (Hydrochlorothiazid, Furosemid) kann zu einer symptomatischen Hyponaträmie führen.

Carbamazepin kann die Wirksamkeit von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Pancuronium) antagonisieren; deren Dosierung ist gegebenenfalls zu erhöhen und die Patienten sind sorgfältig zu überwachen betreffend einer rascher als erwartet auftretenden Aufhebung der neuromuskulären Blockade.

Carbamazepin kann, wie andere psychoaktive Pharmaka, die Alkohol-Verträglichkeit herabsetzen; es ist deshalb ratsam, dass die Patienten auf Alkohol verzichten.

Bei serologischen Testungen ist in Erwägung zu ziehen:

Carbamazepin könnte durch Interferenz zu falsch-positive Perphenazin-Konzentrationen in HPLC Analysen führen.

Carbamazepin und die 10,11-Epoxid-Metabolite könnten zu falsch-positive trizyklische Antidepressiva-Konzentrationen in Fluoreszenzpolarisation-Immunoassays führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken für den menschlichen Foetus. Timonil sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut erforderlich.

Auch für Carbamazepin sind – wie für andere Antiepileptika – nach Einnahme während der Schwangerschaft verschiedene embryonale Fehlbildungen beschrieben worden, einschliesslich Spina bifida und auch andere kongenitale Anomalien z.B. kraniofaziale Defekte, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie und Anomalien, bei denen verschiedene Körperteile betroffen sind. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass Entwicklungsstörungen, darunter auch Missbildungen, bei Kindern von Epileptikerinnen 2-3× häufiger beobachtet werden als in der gesunden Vergleichsgruppe. Inwieweit diese Effekte auf Carbamazepin oder auf die Grunderkrankung zurückgeführt werden können, ist bislang nicht eindeutig geklärt.

Basierend auf den Daten des North American Pregnancy Registry ist der Anteil an starke kongenitale Anomalien, definiert als strukturelle Anomalien mit chirurgischer, medizinischer oder kosmetischer Bedeutung, diagnostiziert in den ersten 12 Wochen nach der Geburt, 3.0% (95% KI 2.1-4.2%) bei Müttern, die mit Carbamazepin-Monotherapie im ersten Trimester behandelt wurden und 1.1% (95% KI 0.35-2.5%) bei schwangeren Frauen, die keine antiepileptische Medikamente genommen haben (relatives Risiko 2.7, 95% KI 1.1-7.0%).

Die Art bzw. Notwendigkeit der Therapie soll bei Frauen mit Epilepsie, die schwanger werden möchten, in jedem Fall sorgfältig geplant und neu beurteilt werden. Eine erforderliche Epilepsie-Behandlung soll während der Schwangerschaft nicht abgebrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit negativ auf die Entwicklung des Foetus auswirken kann.

Besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag sollte die verabreichte Dosis möglichst niedrig gehalten werden. Da Fehlbildungen mit grosser Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Plasma ausgelöst werden, sollte insbesondere während dieser Phase die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden. Eine Überwachung der Plasmaspiegel wird empfohlen. Die Plasmakonzentration könnte tief im therapeutischen Bereich von 4 bis 12 µg/ml gehalten werden, vorausgesetzt die Anfälle bleiben unter Kontrolle. Es gibt Hinweise darauf, dass das Risiko von Fehlbildungen durch Carbamazepin dosisabhängig ist, d.h. bei einer Tagesdosis von <400 mg war der Anteil an Fehlbildungen tiefer als bei höhere Dosierungen von Carbamazepin.

Im Verlauf der gesamten Gravidität, aber auch postpartal, muss die Therapie sorgfältig überwacht werden (Kontrollen von Serumspiegel und EEG). Die Plasmaspiegel sollten dabei im unteren therapeutischen Bereich liegen (3-7 µg Carbamazepin/ml). Zur weiteren Risikovermeidung ist eine Kombination mit anderen Antiepileptika oder Arzneimitteln zu vermeiden, da sich das Risiko einer Fehlbildung bei Kombinationstherapie erhöht; empfohlen wird die Monotherapie. Es gibt Hinweise darauf, dass das Risiko für Fehlbildungen unter Carbamazepin bei einer Polytherapie je nach Begleitmedikation variieren kann und bei einer Polytherapie kombiniert mit Valproinsäure höher sein kann.

Wegen der enzyminduzierenden Eigenschaften von Carbamazepin wird die Gabe von Folsäure vor Beginn und während der Schwangerschaft generell empfohlen (Prophylaxe von Neuralrohrdefekten). Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen ist zudem die Gabe von Vitamin K in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter, bzw. post partum an das Neugeborene, nötig.

In einigen Fällen wurde über Krämpfe und/oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, deren Mütter Timonil oder ein anderes Antikonvulsivum kurz vor oder während der Geburt einnahmen. Eine regelmässige Carbamazepin-Medikation der Mutter kann daneben Entzugserscheinungen (Erbrechen, Diarrhoe und/oder Ernährungsstörungen) beim Neugeborenen auslösen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Aufgrund der Enzyminduktion kann Timonil die therapeutische Wirkung von Arzneimitteln mit Östrogenen und/oder Progesteronen aufheben, diese könnte zu einem Versagen der Empfängnisverhütung führen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten deshalb während der Behandlung mit Timonil alternative Empfängnisverhütungsmittel verwenden.

Stillzeit

In postnatalen Studien an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Nachkommen von Carbamazepin-behandelten Muttertieren beobachtet (siehe Präklinische Daten).

Carbamazepin tritt in Konzentrationen, welche ca. 25-60% der Plasmakonzentrationen betragen, in die Muttermilch über. Im Allgemeinen überwiegt der Nutzen des Stillens das Risiko möglicher Nebenwirkungen. Wenn beim Säugling schlechte Gewichtszunahme, übermässiges Schlafbedürfnis oder allergische Hautreaktionen festgestellt werden, sollte abgestillt werden. In einigen Fällen wurde über cholestatische Hepatitis in Neugeborenen, die pränatal oder während der Stillzeit Carbamazepin ausgesetzt wurden, berichtet. Somit sollte bei Säuglingen, die von Müttern gestillt werden, die mit Carbamazepin behandelt werden, besonders auf unerwünschte Wirkungen des hepatobiliären Systems geachtet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit des Patienten zu reagieren kann infolge von Anfällen aufgrund seiner medizinischen Verfassung und durch Timonil ausgelösten unerwünschten Wirkungen, wie Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie, beeinträchtigte Akkommodation und verschwommene Sicht, beeinträchtigt werden, insbesondere zu Beginn der Therapie oder im Zusammenhang mit Dosisanpassungen. Die Patienten sollen deshalb angemessene Vorsicht walten lassen beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Insbesondere zu Beginn der Therapie mit Timonil, falls initial eine zu hohe Dosierung verwendet wird oder bei Behandlung älterer Patienten, treten bestimmte Formen von unerwünschten Wirkungen gelegentlich oder häufig auf, z.B. unerwünschte zentralnervöse (ZNS-) Wirkungen (Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie, Schläfrigkeit, Erschöpfung, Diplopie), gastrointestinale Störungen (Nausea, Erbrechen) sowie allergische Hautreaktionen.

Die dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen klingen üblicherweise innerhalb einiger Tage ab, entweder spontan oder nach einer vorübergehenden Dosisreduktion. Das Auftreten unerwünschter ZNS-Wirkungen kann auch eine Manifestation relativer Überdosierung oder erheblich fluktuierender Plasmakonzentrationen sein. In solchen Fällen ist es ratsam, die Plasmakonzentrationen zu überwachen.

Einstufung der Häufigkeit: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000).

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Leukopenie (11%), in 2% der Fälle persistent.

Häufig: Eosinophilie, Thrombozytopenie.

Selten: Lymphadenopathie.

Sehr selten: Leukozytose, Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie, Erythrozyten-Aplasie, Anämie, Megaloblastenanämie, Retikulozytose, und hämolytische Anämie.

Immunsystem

Selten: verzögertes Multi-Organ-Überempfindlichkeitssyndrom mit Fieber, Exanthem, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Pseudo-Lymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenomegalie sowie abnormale Leberfunktionstests, Syndrom der verschwindenden Gallengänge (Auflösung und Verschwinden von intrahepatischen Gallengängen), auftretend in verschiedenen Kombinationen. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein (z.B. Lunge, Nieren, Pankreas, Myokard, Kolon).

Sehr selten: anaphylaktische Reaktion, Hypogammaglobulimämie, Angioödem.

Endokrine Störungen

Häufig: Ödeme, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme; Hyponatriämie und verminderte Plasmaosmolalität auf Grund eines dem antidiuretischen Hormon (ADH) ähnlichen Effekts, welcher in seltenen Fällen zu Wasserintoxikation verbunden mit Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Konfusion, neurologischen Störungen, Krampfanfällen, Desorientiertheit, verminderte Wahrnehmung, Sehstörungen oder Enzephalopathie führen kann («Syndrom inadäquater ADH-Sekretion»).

Sehr selten: Gynäkomastie, Galaktorrhoe.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Selten: Folsäuremangel, Appetitlosigkeit.

Sehr selten: akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda.

Psychiatrische Störungen

Selten: Halluzinationen (visuell oder akustisch), Depression, Unruhe, aggressives Verhalten, Agitation, Verwirrtheit.

Sehr selten: Aktivierung von Psychosen.

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel (10-50%), Ataxie (Kinder: 10.4%; Erwachsene: 50%), Somnolenz.

Häufig: Kopfschmerzen, Diplopie.

Gelegentlich: abnorme ungewollte Bewegungen (z.B. Tremor, Flatter-Tremor, Dystonie, Muskelzuckungen), Nystagmus.

Selten: Dyskinesie, Störungen der Augenmotilität, Sprachstörungen (z.B. Dysarthrie, undeutliche Aussprache), choreoathetische Störungen, periphere Neuropathie, Parästhesien, paretische Symptome.

Sehr selten: Geschmacksstörungen, malignes neuroleptisches Syndrom (MNS), aseptische Meningitis mit Myoklonus und peripherer Eosinophilie.

Augen

Häufig: Akkommodationsstörungen (z.B. verschwommenes Sehen).

Sehr selten: Linsentrübungen, Konjunktivitis.

Ohr und Innenohr

Sehr selten: Hörstörungen, z.B. Tinnitus, Hyperakusis, Hypoakusis, Veränderung der Klangwahrnehmung.

Herz

Selten: kardiale Überleitungsstörungen.

Sehr selten: Bradykardie, Arrhythmien, atrioventrikulärer-Block mit Synkopen, Herzinsuffizienz, Verschlechterung einer koronaren Herzkrankheit.

Gefässe

Selten: Hypertonie oder Hypotonie.

Sehr selten: Kreislaufkollaps, Thrombophlebitis, Thromboembolie (z.B. Lungenembolie), Vaskulitis.

Atmungsorgane

Sehr selten: pulmonale Überempfindlichkeitsreaktionen, charakterisiert durch z.B. Fieber, Dyspnoe, Pneumonitis oder Pneumonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Nausea, Erbrechen (beide 8%).

Häufig: Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Diarrhoe, Obstipation.

Selten: Abdominalschmerzen.

Sehr selten: Glossitis, Stomatitis, Pankreatitis.

Leber und Galle

Selten: Ikterus, cholestatische, parenchymatöse (hepatozelluläre) oder gemischte Formen von Hepatitis, Syndrom der verschwindenden Gallengänge.

Sehr selten: Granulomatöse Hepatitis, Leberversagen.

Haut

Sehr häufig: allergische Dermatitis, Pruritus, Urtikaria, welche schwerwiegend sein kann.

Gelegentlich: Exfoliative Dermatitis.

Selten: Systemischer Lupus erythematodes.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom (in einigen asiatischen Ländern als selten raportiert, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Epidermolysis acuta toxica, Photosensitivitätsreaktion, Erythema multiforme et nodosum, Veränderungen der Hautpigmentation, Purpura, Akne, Hyperhidrosis, Haarausfall, Hirsutismus.

Muskelskelettsystem

Selten: Muskelschwäche.

Sehr selten: Störungen des Knochenstoffwechsels (Abnahme von Plasmakalzium und 25-Hydroxy-Cholecalciferol), die zu Osteomalazie/Osteoporose führen, Arthralgie, Muskelschmerzen oder –spasmen.

Nieren und Harnwege

Sehr selten: Tubulointerstitielle Nephritis , Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen (z.B. Albuminurie, Hämaturie, Oligurie sowie erhöhte Serumharnstoff-Werte/Azotämie), Pollakisurie, Harnretention.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr selten: Störungen der Libido/Erektile Dysfunktion, pathologische Spermatogenese (mit reduzierter Spermienzahl u./o. Motilität).

Es wurden sehr seltene Fälle von beeinträchtigter männlicher Fertilität u./o. pathologischer Spermatogenese berichtet (siehe auch Präklinische Daten).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Erschöpfung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gamma-GT-Erhöhungen (aufgrund hepatischer Enzyminduktion), üblicherweise klinisch nicht relevant.

Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase.

Gelegentlich: Erhöhte Transaminasen.

Sehr selten: Erhöhung des Augeninnendruckes, erhöhte Werte von Cholesterol, einschliesslich HDL-Cholesterol und Triglyzeriden, Abnormale Schilddrüsen-Funktionstests: verminderte L-Thyroxin (freies Thyroxin, Thyroxin, Trijod-Thyronin) und erhöhte TSH-Werte, üblicherweise ohne klinischen Manifestationen, Erhöhung des Prolactinsspiegels.

Auflistung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen nach Markteinführung identifiziert. Da es sich bei diesen Reaktionen um freiwillige Meldungen zu einer Population unsicherer Grösse handelt, ist es nicht immer möglich, eine verlässliche Aussage zu deren tatsächlicher Häufigkeit zu machen.

Infektionen und Infestationen

Reaktivierung einer Humanen Herpesvirus 6 Infektion.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Knochenmarkversagen.

Störungen des Nervensystems

Sedierung, Gedächtnisstörung.

Gastrointestinale Störungen

Kolitis.

Immunsystem

Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS).

Haut

Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), lichenoide Keratosis, Onychomadesis

Muskelskelettsystem

Frakturen.

Untersuchungen

Reduktion der Knochendichte.

Überdosierung

Symptome und Befunde

Die auftretenden Symptome einer Überdosierung manifestieren sich üblicherweise im Zentralnervensystem, kardiovaskulären System, Respirationstrakt und den unerwünschten Wirkungen beschrieben unter «Unerwünschte Wirkungen».

Zentralnervensystem: ZNS-Depression; Desorientierung, reduzierter Bewusstseinszustand, Somnolenz, Agitation, Halluzinationen, Koma; verschwommenes Sehen, undeutliche Aussprache, Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesie; initial Hyperreflexie, später Hyporeflexie; Konvulsionen, psychomotorische Störungen, Myoclonus, Hypothermie, Mydriasis.

Respirationstrakt: Atemdepression, Lungenödem.

Kardiovaskuläres System: Tachykardie, Hypotonie, manchmal Hypertonie, Überleitungsstörungen mit Erweiterung des QRS-Komplexes: Synkopen im Zusammenhang mit Hemmung der Herzfunktion.

Gastrointestinaltrakt: Erbrechen, verzögerte Magenentleerung, verminderte Darmmotilität.

Muskelskelettsystem: In einigen Fällen wurde über Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit Carbamazepin-Toxizität berichtet.

Renale Funktion: Harnretention, Oligurie oder Anurie; Flüssigkeitsretention, Wasserintoxikation auf Grund eines ADH-ähnliches Effekts von Carbamazepin.

Laborbefunde: Hyponatriämie, möglicherweise metabolische Azidose, möglicherweise Hyperglykämie, erhöhte Muskel-Kreatin-Phosphokinase-Werte.

Therapie

Es existiert kein spezifisches Antidot.

Die Therapie wird am Anfang bestimmt durch den klinischen Status des Patienten; Einweisung in die Klinik. Bestimmung der Plasmakonzentrationen zwecks Bestätigung einer Carbamazepin-Vergiftung sowie zwecks Ermittlung des Ausmasses der Überdosierung.

Magenentleerung, Magenspülung und Verabfolgung von Aktivkohle. Eine Verzögerung der Magenentleerung kann zu einer verzögerten Resorption führen und damit zu einem Rückfall während der Erholungsphase führen.

Unterstützende Behandlung in einer Intensivstation, mit Überwachung der Herzfunktion und sorgfältiger Korrektur von Elektrolyt-Verschiebungen.

Spezielle Empfehlungen

Aktivkohle-Hämoperfusion ist empfohlen worden. Hämodialyse ist die wirksame Behandlungsmethode für die Therapie einer Überdosierung von Carbamazepin.

Rückkehr und Aggravierung der Symptomatologie am 2. und 3. Tag nach Überdosierung, verursacht durch verzögerte Resorption, sollte im Voraus einkalkuliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AF01

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Carbamazepin, der Wirksubstanz von Timonil, ist nur teilweise aufgeklärt. Carbamazepin stabilisiert übererregte Nervenmembranen, hemmt repetitive neuronale Entladungen und vermindert die synaptische Ausbreitung von exzitatorischen Impulsen.

Eventuell stellt die Hemmung der repetitiven Auslösung natriumabhängiger Aktionspotentiale in depolarisierten Neuronen durch die aktivitäts- und spannungsabhängige Blockade von Natriumkanälen den wichtigsten Wirkmechanismus dar. Während die Verminderung der Glutamat-Freisetzung und die Stabilisierung neuronaler Membranen hauptsächlich für die antiepileptische Wirkung verantwortlich sein dürften, könnte der hemmende Effekt auf den Dopamin- und Noradrenalin-Umsatz verantwortlich sein für die antimanischen Eigenschaften von Carbamazepin.

Pharmakodynamik

Als Antiepileptikum umfasst Timonil folgendes Wirkungsspektrum: Einfache und komplexe partielle Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisation; generalisierte tonisch-klonische Anfälle sowie Kombinationen dieser Anfallsformen.

In einigen, aber nicht in allen, klinischen Studien mit Carbamazepin als Monotherapie bei Patienten mit Epilepsie - insbesondere Kinder und Heranwachsende - wurde über einen psychotropen Effekt berichtet, welcher einen günstigen Einfluss auf Aufmerksamkeit und kognitives Verhalten, auf Symptome von Angst und Depression sowie ferner eine Verminderung von Irritabilität und Aggressivität zeigt.

Als Neuropharmakon ist Timonil bei einer Anzahl von neurologischen Erkrankungen klinisch wirksam, es vermindert z.B. paroxysmale Schmerzattacken bei idiopathischer und sekundärer Trigeminusneuralgie. Zusätzlich wurde mit Carbamazepin ein Linderungseffekt bei neurologischen Schmerzen in verschiedenen Situationen beobachtet. Beim Alkohol-Entzugssyndrom erhöht Timonil die erniedrigte Krampfschwelle und wirkt günstig auf die Entzugssymptome (z.B. Übererregbarkeit, Tremor, Gangunsicherheit).

Als Psychotropikum erwies sich Carbamazepin als klinisch wirksam bei affektiven Störungen, z.B. zur Behandlung der akuten Manie sowie zur Dauertherapie von manisch-depressiven bipolaren affektiven Störungen, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Neuroleptika, Antidepressiva oder Lithium-Präparaten.

Pharmakokinetik

Absorption

Carbamazepin wird (abhängig von der galenischen Form) nach oraler Verabreichung relativ langsam resorbiert: nach einer Einzeldosis wird die tmax nach 1 h (Sirup), 14 h (Tabletten) bzw. 28 h (Retardtabletten) erreicht.

Die orale Bioverfügbarkeit von Carbamazepin liegt, abhängig von der Darreichungsform, zwischen 58% und 85%. Plasmakonzentrationsspitzen, die nach Einnahme von Standardtabletten gemessen werden, können durch Einsatz der Retardtablette vermieden und ein gleichmässigerer Plasmakonzentrationsverlauf erzielt werden. Die BV wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Plasmaspiegel

In Literaturberichten wird hinsichtlich therapeutischer und toxischer Plasmakonzentrationen darauf hingewiesen, dass die Anfallsfreiheit bei Plasmaspiegeln von 4 bis 12 µg/ml, entsprechend 17-50 µmol/l Carbamazepin, erzielt werden kann. Bei Plasmakonzentrationen von 5 bis 18 µg/ml wird eine Schmerzlinderung bei Trigeminus-Neuralgie erreicht. Die Schwellenkonzentration für das Auftreten von Nebenwirkungen liegt bei ca. 8-9 µg/ml. Die Konzentrationen von Carbamazepin-10,11-epoxid (pharmakologisch wirksamer Metabolit) betragen ca. 30% der Carbamazepin-Konzentrationen.

Steady-state-Plasmakonzentrationen von Carbamazepin werden innerhalb von 1-2 Wochen erreicht, abhängig individuell von der Autoinduktion durch Carbamazepin sowie der Heteroinduktion durch andere enzyminduzierende Pharmaka, ferner abhängig vom Status vor der Therapie, von der Dosierung sowie von der Therapiedauer.

Distribution

Carbamezpin ist zu 70-80% an die Serumproteine gebunden. Die Konzentration der unveränderten Substanz im Liquor und im Speichel entspricht dem nicht Protein-gebundenen Anteil im Plasma (20-30%). Die in der Muttermilch gefundenen Konzentrationen entsprechen 25-60% derjenigen im Plasma. Carbamazepin tritt in die Plazenta über.

Das scheinbare Verteilungsvolumen ist 0.8-1.9 l/kg.

Metabolismus

Carbamazepin wird hauptsächlich über den Epoxid-Diol-Stoffwechselweg in der Leber metabolisiert. Zunächst erfolgt Oxidation zum Carbamazepin-10,11-epoxid, vorwiegend über das Cytochrom P450-Isoenzym 3A4. Die Humane mikrosomale Epoxid Hydrolase wird als für die Bildung des pharmakologisch aktiven Carbmazepin-10,11-epoxids verantwortlich angesehen. Dieses wird fast vollständig zum 10,11-transdiol-Derivat und dessen Glukuroniden umgewandelt. Ca 30% des oral verabreichten Carbamazepins erscheint im Urin als Endprodukt des Epoxid-abbauwegs.

9-Hydroxymethyl-10-carbamoyl-acridan ist ein weniger wichtiger Metabolit. Weitere wichtige Stoffwechselwege führen zu mehreren monohydroxylierten Substanzen sowie durch UGT2B7 zum Carbamazepin-N-Glukuronid.

Carbamazepin induziert seinen eigenen Metabolismus.

Elimination

Plasma-Eliminations-Halbwertszeit nach Einzeldosis: durchschnittlich 36h; nach mehrfacher Applikation (Autoinduktion des hepatischen Mono-Oxygenase-Enzymsystems): durchschnittlich 16-24 h; bei Komedikation mit anderen leberenzyminduzierenden Pharmaka (z.B. Phenytoin, Phenobarbital): durchschnittlich 9-10 h. Ausscheidung: nach einer Einzeldosis von 400 mg 72% im Harn (2% unverändert; 1% Epoxid; ca. 30% Carbamazepin-10,11-transdiol und andere inaktive Metaboliten) sowie 28% in den Faeces.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Hinweis: Keine veränderte Pharmakokinetik bei älteren Patienten; es liegen keine Informationen für Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nieren-Funktion vor.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zeigen keine besonderen Risiken für Menschen basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität mit einfacher und wiederholter Verabreichung.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Standarduntersuchungen in-vitro-Untersuchungen und Studien am Tier ergaben keine Hinweise auf ein relevantes mutagenes Potential von Carbamazepin. Hingegen zeigten einzelne neuere Studien mit Nicht-Standardmethoden eine Zunahme von Chromosomenaberrationen und/oder Schwesterchromatidaustausch in humanen Lymphozyten. Die Relevanz für den Menschen ist unklar.

In einer Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit Carbamazepin wurden erhöhte Inzidenzen von hepatozellulären Tumoren bei weiblichen Tieren sowie benigne Testes-Tumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Beobachtungen für die therapeutische Anwendung beim Menschen von Bedeutung sind.

Entwicklungstoxizität

In Fertilitätsstudien an Ratten mit oral verabreichtem Carbamazepin teilweise im therapeutischen Dosisbereich wurden widersprüchliche Effekte festgestellt, die von fehlenden Befunden, über eine Beeinträchtigung der Spermienqualität, bis zu einer deutlichen Reduktion der männlichen Fertilität reichten mit Anzeichen von Reversibilität.

In verschiedenen Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Mäusen wurden bei Carbamazepin-Dosen teilweise ab dem therapeutischen Bereich reduzierte Fötengewichte und Ossifikationsverzögerungen festgestellt. Bei höheren Carbamazepin-Dosen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag), die bei den Muttertieren zu einer Reduktion der Gewichtszunahme führten, traten vermehrt Aborte, sowie viszerale und skelettale Missbildungen auf.

In einer Studie zur postnatalen Toxizität wiesen gesäugte Jungtiere, deren Mütter mit einer Dosis von 192 mg/kg Körpergewicht/Tag Carbamazepin behandelt wurden, eine verzögerte Gewichtszunahme auf.

Ein Risiko für den Menschen betreffend Entwicklungstoxizität kann nicht ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Tabletten, Retardtabletten: Nicht über 25 °C lagern.

Sirup: Vor Licht geschützt und nicht über 25 °C aufbewahren. Timonil Sirup ist innerhalb von 12 Wochen nach Öffnen zu verbrauchen.

Zulassungsnummer

45723 (Swissmedic),

45724 (Swissmedic),

47127 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal

Stand der Information

Oktober 2013.

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